Imidiazopiridinas y triazolopiridinas como inhibidores de la 11-beta hidroxisteroide deshidrogenasa de tipo I.

Un compuesto de fórmula I

W-L-Z (I)

enantiómeros, diastereómeros,

solvatos o sales del mismo para uso en el tratamiento, la prevención o la ralentización de la progresión de diabetes, hiperglucemia, obesidad, dislipidemia, hipertensión, deterioro cognitivo, artritis reumatoide, osteoartritis, glaucoma y síndrome metabólico, en la que:

W es fenilo opcionalmente sustituido con R1, R1a, R1b, R1c y R1d; R1, R1a, R1b, R1c y R1d son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -NO2, -CO2R2a, -CONR2R2a, -SO2NR2R2a, -SOR2a, -SO2R2a, -NR2SO2R6, -NR2CO2R6, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, alquenilo, haloalcoxi, tioalquilo, tioarilo, arilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, arilamino, heteroarilamino, arilo, heteroarilo o heterociclilo, en el que el arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, R7a, R7b y R7c; L es O, S o OCR2Ra o SCR2R2a; R2 y R2a son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo o haloalquilo; Z se selecciona de los siguientes grupos heteroarilo bicíclicos:

R3, R3a y R3b son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -NO2, -CO2R2a, -CONR2R2a, -SO2NR2R2a, -SOR2a, -SO2R2a, -NR2SO2R6, -NR2CO2R6, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, alquenilo, haloalcoxi, tioalquilo, tioarilo, arilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, arilamino, heteroarilamino, arilo, heteroarilo o heterociclilo, en el que el arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, R7a, R7b y R7c;

R4 es biciclo[2, 2, 2]octilo o biciclo[2, 2, 1]heptilo, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -OH, -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN, -NR5COR6, -NR5SO2R6, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -NR5CO2R6, -SO2R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, en el que el alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, R7a, R7b y R7c o

R4 es cicloalquilo, distinto a biciclo[2, 2, 2]octilo o biciclo[2, 2, 1]heptilo, eñ cual puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -OH, -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN, -NR5COR6, -NR5SO2R6, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -NR5CO2R6, -SO2R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, en el que el alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituido con R7, R7a, R7b y R7c o

R4 es heterociclilo, el cual puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -OH, -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN, -NR5COR6, -NR5SO2R6, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -NR5CO2R6, -SO2R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, en el que el alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, R7a, R7b y R7c;

R4a es hidrógeno, CN, alquilo, haloalquilo, arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido;

R5, en cada ocasión, es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, haloalquilo, COR2a, CO2R2a, SO2NR2R2a o SO2R2a;

R6, en cada ocasión, es independientemente alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, R7a, R7b y R7c; y

R7, R7a, R7b y R7c, en cada ocasión, son independientemente halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, arilarilo, arilalquilo, arilalquiloxi, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquiloxi, amino, -OH, hidroxialquilo, acilo, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, ariloxialquilo, tioalquilo, tioarilalquilo, ariloxiarilo, alquilamido, alcanoilamino, arilcarbonilamino, -NO2, -CN o tiol;

en la que, como se ha usado anteriormente, salvo que se indique otra cosa, el término "alquilo" o "alquil" usado solo

o como parte de otro grupo indica hidrocarburos de cadena lineal y ramificada, que contienen de 1 a 20 carbonos; el término "cicloalquilo" usado solo o como parte de otro grupo incluye grupos hidrocarburos cíclicos saturados o parcialmente insaturados (que contienen 1 ó 2 dobles enlaces) que contienen de 1 a 3 anillos, incluyendo alquilo monocíclico, alquilo bicíclico (o bicicloalquilo) y alquilo tricíclico, que contiene un total de 3 a 20 carbonos que forman el anillo, el término "alquenilo" usado solo o como parte de otro grupo se refiere a radicales de cadena lineal o ramificada de 2 a 20 carbonos en la cadena normal, la cual incluye de uno a seis dobles enlaces en la cadena normal; el término "alquinilo" usado solo o como parte de otro grupo se refiere a radicales de cadena lineal o ramificada de 2 a 20 carbonos; el término "halógeno" o "halo" usado solo o como parte de otro grupo se refiere a cloro, bromo, flúor y yodo, así como a CF3; el término "arilo" usado solo o como parte de otro grupo se refiere a grupos aromáticos monocíclicos y bicíclicos que contienen de 6 a 10 carbonos en la fracción del anillo y pueden incluir opcionalmente de 1 a 3 anillos adicionales condensados con un anillo carbocíclico o un anillo heterocíclico; el término "alcoxi", "ariloxi" o "aralcoxi" como se usa en la presente memoria solo o como parte de otro grupo incluye cualquiera de los grupos alquilo, aralquilo o arilo anteriores unido a un átomo de oxígeno; el término "tioalquilo", "tioarilo" o "tioaralquilo" usado solo o como parte de otro grupo incluye cualquiera de los grupos alquilo, aralquilo o arilo anteriores unido a un átomo de azufre; el término "alquilamino", "arilamino" o "arilalquilamino" usado solo o como parte de otro grupo incluye cualquiera de los grupos alquilo, arilo o arilalquilo anteriores unido a un átomo de nitrógeno; el término "heterociclilo" pretende indicar un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico de 4 a 12 miembros que es saturado o parcialmente insaturado y que consiste en átomos de carbono y 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en N, NH, O y S y que incluyen cualquier grupo bicíclico en el cual cualquiera de los anillos heterocíclicos anteriormente definidos está fusionado con un anillo benceno y en los cuales los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados; el término "heteroarilo" usado solo o como parte de otro grupo se refiere a un anillo aromático de 5 ó 12 miembros, el cual incluye 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre y dichos anillos condensados con un anillo arilo, cicloalquilo, heteroarilo o cicloheteroalquilo (por ej., benzotiofenilo, indolilo), incluyendo N-óxidos, el término "heterociclilalquilo" o "heterociclilo" usado aquí solo o como parte de otro grupo se refiere a grupos heterociclilos como se ha definido anteriormente unidos a través de un átomo de C o un heteroátomo a una cadena alquilo; y el término "heteroarilalquilo" o "heteroarilalquenilo usado solo o como parte de otro grupo se refiere a un grupo heteroarilo como se ha definido anteriormente unido a través de un átomo de C o un heteroátomo a una cadena alquilo, alquileno o alquenileno como se ha definido anteriormente.

Imidiazopiridinas y triazolopiridinas como inhibidores de la 11-beta hidroxisteroide deshidrogenasa de tipo I

Antecedentes de la invención

La hormona esteroide cortisol es un regulador clave de muchos procesos fisiológicos. Sin embargo, un exceso de cortisol, como ocurre en la enfermedad de Cushing, provoca anomalías metabólicas graves incluyendo: diabetes tipo 2, enfermedad cardiovascular, obesidad y osteoporosis. Muchos pacientes con estas enfermedades, sin embargo, no muestran aumentos significativos en los niveles de cortisol en plasma. Además del cortisol plasmático, los diferentes tejidos pueden regular su tono de glucocorticoides a través de la conversión in situ de cortisona inactiva en la hormona activa cortisol. De hecho, la concentración plasmática normalmente alta de cortisona proporciona un suministro de precursor listo para la conversión en cortisol mediante la enzima intracelular 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo I (11beta-HSD1) .

La 11beta-HSD1 es un miembro de la superfamilia de enzimas de la deshidrogenasa de cadena corta. Al catalizar la conversión de cortisona a cortisol, la 11beta-HSD1 controla el tono intracelular de glucocorticoides de acuerdo con su expresión y niveles de actividad. De esta manera, la 11beta-HSD1 puede determinar el estado metabólico global del órgano. La 11beta-HSD1 se expresa en altos niveles en el hígado y en niveles más bajos en los tejidos con actividad principalmente metabólica como el adiposo, el SNC, el páncreas y la hipófisis. Tomando el ejemplo del hígado, se predice que altos niveles altos de actividad de la 11beta-HSD1 estimularán la gluconeogénesis y la producción de glucosa. A la inversa, la reducción de la actividad de la 11beta-HSD1 regulará a la baja la gluconeogénesis dando como resultado niveles más bajos de glucosa en plasma.

Se han realizado diversos estudios que apoyan esta hipótesis. Por ejemplo, los ratones transgénicos que expresan 2X el nivel normal de 11beta-HSD1 en el tejido adiposo sólo muestran obesidad abdominal, hiperglucemia y resistencia a la insulina. (H. Masuzaki, J. Paterson, H. Shinyama, N.M. Morton, J.J. Mullins, J.R. Seckl, J.S. Flier, A Transgenic Model of Visceral Obesity and the Metabolic Syndrome, Science 294:2166-2170 (2001) . A la inversa, cuando el gen de la 11beta-HSD1 se elimina por recombinación homóloga, los ratones resultantes son resistentes a la obesidad inducida por dieta y a la desregulación acompañante del metabolismo de la glucosa (N.M. Morton, J.M. Paterson, H. Masuzaki, M.C. Holmes, B. Staels, C. Fievet, B.R. Walker, J.S. Flier, J.J. Mullings, J.R. Seckl, Novel Adipose Tissue-Mediated Resistance to Diet-induced Visceral Obesity in 11º-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1-deficient Mice. Diabetes 53: 931-938 (2004) . Además, el tratamiento de ratones en modelos genéticos de obesidad y diabetes (ratones ob/ob, db/db y KKAy) con un inhibidor específico de la 11beta-HSD1 provoca una disminución de la producción hepática de glucosa y un aumento general en la sensibilidad a la insulina (P. Alberts, C. Nilsson, G. Selen, L.O.M. Engblom, N.H.M. Edling, S. Norling, G. Klingstrom, C. Larsson, M. Forsgren, M. Ashkzari, C.E. Nilsson, M. Fiedler, E. Bergqvist, B. Ohman, E. Bjorkstrand, L.B: Abrahmsen, Selective Inhibition of 11º-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type I Improves Hepatic Insuling Sensitivity in Hyperglycemic Mice Strains, Endocrinology 144: 4755-4762 (2003) ) . Además, los inhibidores de la 11beta-HSD1 se ha demostrado que son eficaces en el tratamiento del síndrome metabólico y la aterosclerosis en ratones alimentados con un alto contenido de grasa (Hermanowoki-Vosetka et. al., J. Eng. Med., 2002, 202 (4) , 517-527) . Basándose en parte en estos estudios, se cree que el control local de los niveles de cortisol es importante en enfermedades metabólicas en estos sistemas modelo. Además, los resultados de estos estudios también sugieren que la inhibición de la 11beta-HSD1 será una estrategia viable para tratar enfermedades metabólicas, tales como diabetes tipo 2, la obesidad y el síndrome metabólico

Como respaldo adicional a esta idea hay que mencionar los resultados de una serie de estudios clínicos preliminares. Por ejemplo, en varias publicaciones se describe que el tejido adiposo de individuos obesos tiene niveles elevados de actividad de la 11beta-HSD1. Además, los estudios con carbenoxolona, un producto natural derivado del regaliz que inhibe tanto la 11beta-HSD1 como la 11beta-HSD2 (convierte el cortisol en cortisona en el riñón) han mostrado resultados prometedores. Un estudio transversal, doble ciego, controlado con placebo de siete días con carbenoxolona en individuos con diabetes tipo 2 y con un leve sobrepeso mostró que los pacientes tratados con el inhibidor, pero no el grupo placebo, presentaban una producción de glucosa hepática reducida (RC Andrews,

O. Rooyackers, BR Walker, J. Clin. Endocrinol. Metab. 88: 285-291 (2003) ) . Esta observación es consistente con la inhibición de la 11beta-HSD1 en el hígado. Los resultados de estos estudios preclínicos y clínicos iniciales apoyan fuertemente el concepto de que el tratamiento con un inhibidor potente y selectivo de la 11beta-HSD1 será una terapia eficaz en pacientes que sufren diabetes tipo 2, obesidad y síndrome metabólico. El documento WO03/104207describe derivados 1, 2, 4-triazol que son inhibidores selectivos de la enzima 11beta-HSD1.

Sumario de la invención

De acuerdo con la presente invención, se proporcionan compuestos arilo y heteroarilo que tienen la estructura general de fórmula I:

W-L-Z (I)

en la que W, L y Z son lo definido más adelante.

Los compuestos de la presente invención inhiben la actividad de la enzima 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo I. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención se pueden usar en el tratamiento de múltiples enfermedades o trastornos asociados a la 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo I, como la diabetes y trastornos relacionados, complicaciones microvasculares asociadas a la diabetes, las complicaciones macrovasculares asociadas a la diabetes, las enfermedades cardiovasculares, el síndrome metabólico y sus trastornos asociados, enfermedades inflamatorias y otras dolencias. Ejemplos de enfermedades o trastornos asociados con la actividad de la enzima 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo I que pueden prevenirse, inhibirse o tratarse de acuerdo con la presente invención incluyen, pero no se limitan a, diabetes, hiperglucemia, tolerancia alterada a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, retinopatía, neuropatía, nefropatía, cicatrización tardía, ateroesclerosis y sus secuelas (síndrome coronario agudo, infarto de miocardio, angina de pecho, enfermedad vascular periférica, claudicación intermitente) , función cardíaca anómala, isquemia miocárdica, ictus, síndrome metabólico, hipertensión, obesidad, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, HDL bajo, LDL alto, isquemia no cardiaca, infección, cáncer, reestenosis vascular, pancreatitis, enfermedad neurodegenerativa, trastornos lipídicos, deterioro cognitivo y demencia, enfermedad ósea, lipodistrofia asociada a la proteasa del VIH, glaucoma y enfermedades inflamatorias, tales como, artritis reumatoide y osteoartritis.

Los inhibidores de la 11beta-HSD1 también se describen en la solicitud de patente de EE.UU. titulada "Triazolopyridine 11-Beta Hydroxysteroid Dehydrogenase Type I Inhibitors” que tiene el mismo cesionario de la presente invención y presentada de forma concomitante a la misma.

La presente invención proporciona compuestos de fórmula I, composiciones farmacéuticas que emplean tales compuestos, y tales compuestos para su uso en terapia. En particular, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, solo

o en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Además, de acuerdo con la presente invención, se proporcionan compuestos para su uso en la prevención, inhibición o tratamiento de la progresión o aparición de enfermedades o trastornos asociados con la actividad de la enzima 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo I, tal como se ha definido anteriormente y se define en lo sucesivo.

Los compuestos de la invención pueden usarse solos, en combinación con otros compuestos de la presente invención, o en combinación con uno o más otro agente (s) .

Además,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I

W-L-Z (I)

enantiómeros, diastereómeros, solvatos o sales del mismo para uso en el tratamiento, la prevención o la ralentización de la progresión de diabetes, hiperglucemia, obesidad, dislipidemia, hipertensión, deterioro cognitivo, artritis reumatoide, osteoartritis, glaucoma y síndrome metabólico, en la que:

W es fenilo opcionalmente sustituido con R1, R1a, R1b, R1c y R1d; R1, R1a, R1b, R1c y R1d son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -NO2, -CO2R2a, -CONR2R2a, -SO2NR2R2a, -SOR2a, -SO2R2a, -NR2SO2R6, -NR2CO2R6, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, alquenilo, haloalcoxi, tioalquilo, tioarilo, arilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, arilamino, heteroarilamino, arilo, heteroarilo o heterociclilo, en el que el arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, R7a, R7b y R7c; L es O, S o OCR2Ra o SCR2R2a; R2 y R2a son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo o haloalquilo; Z se selecciona de los siguientes grupos heteroarilo bicíclicos:

R3, R3a y R3b son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -NO2, -CO2R2a, -CONR2R2a, -SO2NR2R2a, -SOR2a, -SO2R2a, -NR2SO2R6, -NR2CO2R6, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, alquenilo, haloalcoxi, tioalquilo, tioarilo, arilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, arilamino, heteroarilamino, arilo, heteroarilo o heterociclilo, en el que el arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, R7a, R7b y R7c;

R4 es biciclo[2, 2, 2]octilo o biciclo[2, 2, 1]heptilo, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -OH, -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN, -NR5COR6, -NR5SO2R6, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -NR5CO2R6, -SO2R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, en el que el alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, R7a, R7b y R7c o

R4 es cicloalquilo, distinto a biciclo[2, 2, 2]octilo o biciclo[2, 2, 1]heptilo, eñ cual puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -OH, -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN, -NR5COR6, -NR5SO2R6, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -NR5CO2R6, -SO2R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, en el que el alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituido con R7, R7a, R7b y R7c o

R4 es heterociclilo, el cual puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -OH, -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN, -NR5COR6, -NR5SO2R6, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -NR5CO2R6, -SO2R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, en el que el alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, R7a, R7b y R7c;

R4a es hidrógeno, CN, alquilo, haloalquilo, arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido;

R5, en cada ocasión, es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, haloalquilo, COR2a, CO2R2a, SO2NR2R2a o SO2R2a;

R6, en cada ocasión, es independientemente alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, R7a, R7b y R7c; y

R7, R7a, R7b y R7c, en cada ocasión, son independientemente halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, arilarilo, arilalquilo, arilalquiloxi, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquiloxi, amino, -OH, hidroxialquilo, acilo, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, ariloxialquilo, tioalquilo, tioarilalquilo, ariloxiarilo, alquilamido, alcanoilamino, arilcarbonilamino, -NO2, -CN o tiol;

en la que, como se ha usado anteriormente, salvo que se indique otra cosa, el término "alquilo" o "alquil" usado solo

o como parte de otro grupo indica hidrocarburos de cadena lineal y ramificada, que contienen de 1 a 20 carbonos; el término "cicloalquilo" usado solo o como parte de otro grupo incluye grupos hidrocarburos cíclicos saturados o parcialmente insaturados (que contienen 1 ó 2 dobles enlaces) que contienen de 1 a 3 anillos, incluyendo alquilo monocíclico, alquilo bicíclico (o bicicloalquilo) y alquilo tricíclico, que contiene un total de 3 a 20 carbonos que forman el anillo, el término "alquenilo" usado solo o como parte de otro grupo se refiere a radicales de cadena lineal o ramificada de 2 a 20 carbonos en la cadena normal, la cual incluye de uno a seis dobles enlaces en la cadena normal; el término "alquinilo" usado solo o como parte de otro grupo se refiere a radicales de cadena lineal o ramificada de 2 a 20 carbonos; el término "halógeno" o "halo" usado solo o como parte de otro grupo se refiere a cloro, bromo, flúor y yodo, así como a CF3; el término "arilo" usado solo o como parte de otro grupo se refiere a grupos aromáticos monocíclicos y bicíclicos que contienen de 6 a 10 carbonos en la fracción del anillo y pueden incluir opcionalmente de 1 a 3 anillos adicionales condensados con un anillo carbocíclico o un anillo heterocíclico; el término "alcoxi", "ariloxi" o "aralcoxi" como se usa en la presente memoria solo o como parte de otro grupo incluye cualquiera de los grupos alquilo, aralquilo o arilo anteriores unido a un átomo de oxígeno; el término "tioalquilo", "tioarilo" o "tioaralquilo" usado solo o como parte de otro grupo incluye cualquiera de los grupos alquilo, aralquilo o arilo anteriores unido a un átomo de azufre; el término "alquilamino", "arilamino" o "arilalquilamino" usado solo o como parte de otro grupo incluye cualquiera de los grupos alquilo, arilo o arilalquilo anteriores unido a un átomo de nitrógeno; el término "heterociclilo" pretende indicar un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico de 4 a 12 miembros que es saturado o parcialmente insaturado y que consiste en átomos de carbono y 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en N, NH, O y S y que incluyen cualquier grupo bicíclico en el cual cualquiera de los anillos heterocíclicos anteriormente definidos está fusionado con un anillo benceno y en los cuales los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados; el término "heteroarilo" usado solo o como parte de otro grupo se refiere a un anillo aromático de 5 ó 12 miembros, el cual incluye 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre y dichos anillos condensados con un anillo arilo, cicloalquilo, heteroarilo o cicloheteroalquilo (por ej., benzotiofenilo, indolilo) , incluyendo N-óxidos, el término "heterociclilalquilo" o "heterociclilo" usado aquí solo o como parte de otro grupo se refiere a grupos heterociclilos como se ha definido anteriormente unidos a través de un átomo de C o un heteroátomo a una cadena alquilo; y el término "heteroarilalquilo" o "heteroarilalquenilo usado solo o como parte de otro grupo se refiere a un grupo heteroarilo como se ha definido anteriormente unido a través de un átomo de C o un heteroátomo a una cadena alquilo, alquileno o alquenileno como se ha definido anteriormente.

2. Un compuesto de fórmula (I)

W-L-Z (I)

enantiómeros, diastereómeros, solvatos o sales del mismo, en la que W, L y Z son como se ha definido en la reivindicación 1, excluyendo los compuestos que tienen la fórmula:

en la que R1, R1a, R1b, R1c y R1d son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo o haloalquilo;

36 L es O o S y R4 es cicloalquilo C3-10, distinto a biciclo[2, 2, 2]octilo o biciclo[2, 2, 1]heptilo, el cual puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, OH, CN, -NHCOR6, -NHSO2R6, alquilo C1-6, perhaloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, perhaloalcoxi C1-6, heterociclico C1-10, heteroarilo C1-10 o fenilo o

R4 es heterociclilo C1-10, el cual puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, OH, CN, -NHCOR6, -NHSO2R6, alquilo C1-6, perhaloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, perhaloalcoxi C1-6, heterociclilo C1-10, heteroaril C1-10 fenilo.

3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que Z se selecciona de los siguientes grupos heteroarilo bicíclicos:

4. El compuesto de la reivindicación 2, en el que: Z se selecciona de los siguientes grupos heteroarilo bicíclicos:

R4 es biciclo[2, 2, 2]octilo o biciclo[2, 2, 1]heptilo, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -OH, -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN, -NR5COR6, -NR5SO2R6, -COR6, -CO2R6, -CO2H, - OCONR2R2a, -CONR2R2a, -NR5CO2R6, -SO2R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, en el que el alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo 20 pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, R7a, R7b y R7c; o

R4 es cicloalquilo, distinto a biciclo[2, 2, 2]octilo o biciclo[2, 2, 1]heptilo, el cual puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -OH, -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN, -NR5COR6, -NR5SO2R6, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -NR5CO2R6, -SO2R6, alquilo,

alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, en el que el alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, R7a, R7b y R7c.

5. El compuesto de la reivindicación 2, en el que:

R1, R1a, R1b, R1c y R1d son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -NO2, -CO2R2a, -CONR2R2a,

- SO2NR2R2a, -SOR2a, -SO2R2a, -NR2SO2R6, -NR2CO2R6, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, alquenilo, haloalcoxi, tioalquilo, tioarilo, arilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, arilamino, heteroarilamino, arilo, heteroarilo o heterociclilo, en el que el arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, R7a, R7b y R7c;

Z se selecciona de los siguientes grupos heteroarilo bicíclicos:

R4a es hidrógeno, alquilo o haloalquilo y R5, en cada ocasión, es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, haloalquilo, COR2a o 10 CO2R2a.

6. El compuesto de la reivindicación 2, en el que:

R1, R1a, R1b, R1c y R1d son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -NO2, -CO2R2a, -CONR2R2a, -SO2NR2R2a, -SOR2a, -SO2R2a, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, haloalcoxi, tioalquilo, tioarilo, arilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, arilamino, heteroarilamino, arilo, heteroarilo o heterociclilo, en el que

el arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, R7a, R7b y R7c;

Z se selecciona de los siguientes grupos heteroarilo bicíclicos:

R3, R3a y R3b son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -NO2, -CO2R2a, -CONR2R2a, -SO2NR2R2a, -SOR2a, -SO2R2a, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, haloalcoxi, tioalquilo, tioarilo, arilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, arilamino, heteroarilamino, arilo, heteroarilo o

heterociclilo, en el que el arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, R7a, R7b y R7c; y

R4 es biciclo[2, 2, 2]octilo o biciclo[2, 2, 1]heptilo, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -OH, -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -SO2R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, en el

que el alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, R7a, R7b y R7c;o

R4 es cicloalquilo, distinto a biciclo[2, 2, 2]octilo o biciclo[2, 2, 1]heptilo, el cual puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -OH, -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN,

COR6, -CO2R6, -CO2H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -SO2R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, en el que el alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, R7a, R7b y R7c; o

R4 es heterociclilo, el cual puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -OH, -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -SO2R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, en el que el alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, R7a, R7b y R7c.

7. El compuesto de la reivindicación 2, en el que:

R1, R1a, R1b, R1c y R1d son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -NO2, -CO2R2a, -CONR2R2a, -SO2NR2R2a, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, haloalcoxi, tioalquilo, tioarilo, arilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, arilamino, heteroarilamino, arilo, heteroarilo o heterociclilo, en el que el arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, R7a, R7b y R7c;

L es O, S o OCR2R2a;

Z se selecciona de los siguientes grupos heteroarilo bicíclicos:

R3, R3a y R3b son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -NO2, -CO2R2a, -CONR2R2a, -SO2NR2R2a, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, haloalcoxi, tioalquilo, tioarilo, arilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, arilamino, heteroarilamino, arilo, heteroarilo o heterociclilo, en el que el arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, R7a, R7b y R7c; y R4 es biciclo[2, 2, 2]octilo o biciclo[2, 2, 1]heptilo, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -OH, - OR6, -SR6, -OCOR6, -CN, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -SO2R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, en el que el alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, R7a. R7b y R7c;o R4 es cicloalquilo, distinto a biciclo[2, 2, 2]octilo o biciclo[2, 2, 1]heptilo, el cual puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -OH, -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -SO2R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, en el que el alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, R7a, R7b y R7c; o R4 es heterociclilo, el cual puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -OH, -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -SO2R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterocicliclo o heteroarilo, en el que el alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, R7a, R7b y R7c.

8. El compuesto de la reivindicación 2, en el que:

R1, R1a, R1b, R1c y R1d son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -NO2, -CO2R2a, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, haloalcoxi, tioalquilo, tioarilo, arilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, arilamino, heteroarilo amino, arilo, heteroarilo o heterociclilo, en el que el arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, R7a, R7b y R7c;

L es O, S o OCR2R2a;

Z se selecciona de los siguientes grupos heteroarilo bicíclicos:

R3, R3a y R3b son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -NO2, -CO2R2a, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, haloalcoxi, tioalquilo, tioarilo, arilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, arilamino, heteroarilamino, arilo, heteroarilo o heterociclilo, en el que el arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, R7a, R7b y R7c; y R4 es biciclo[2, 2, 2]octilo o biciclo[2, 2, 1]heptilo, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -OH, -OR6, -SR6, -CN, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -CONR2R2a, -SO2R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, en el que el alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, R7a, R7b y R7c;o R4 es cicloalquilo, distinto a biciclo[2, 2, 2]octilo o biciclo[2, 2, 1]heptilo, el cual puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -OH, -OR6, -SR6, -CN, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -CONR2R2a, -SO2R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, en el que el alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, R7a, R7b y R7c;o R4 es heterociclilo, el cual puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -OH, -OR6, -SR6, -CN, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -CONR2R2a, -SO2R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, en el que el alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, R7a, R7b y R7c.

9. El compuesto de la reivindicación 2, en el que:

R1, R1a, R1b, R1c y R1d son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -NO2, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, alcoxi, ariloxi, haloalcoxi, tioalquilo, tioarilo, arilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, arilamino, heteroarilamino, arilo, heteroarilo o heterociclilo, en el que el arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, R7a, R7b y R7c; L es O, S o OCR2R2a; Z se selecciona de los siguientes grupos heteroarilo bicíclicos:

R3, R3a y R3b son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -NO2, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, haloalcoxi, tioalquilo, tioarilo, arilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, arilamino, heteroarilamino, arilo, heteroarilo o heterociclilo, en el que el arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, R7a, R7b y R7c; R4 es biciclo[2, 2, 2]octilo o biciclo[2, 2, 1]heptilo, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -OH, -OR6, -SR6, -CN, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -CONR2R2a, -SO2R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, en el que el alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, R7a, R7b y R7c; o R4 es cicloalquilo, distinto a biciclo[2, 2, 2]octilo o biciclo[2, 2, 1]heptilo, el cual puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -OH, -OR6, -SR6, -CN, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -CONR2R2a, -SO2R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, en el que el alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, R7a, R7b y R7c.

10. El compuesto de la reivindicación 2, en el que:

R1, R1a, R1b, R1c y R1d son hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -NO2, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi,

ariloxi, haloalcoxi, tioalquilo, tioarilo, arilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, en el que el arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, R7a, R7b y R7c; L es O, S o OCH2; Z es el siguiente grupo heteroarilo bicíclico:

R3, R3a y R3b son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -NO2, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, haloalcoxi, tioalquilo, tioarilo, arilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, en el que el arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, R7a, R7b y R7c; R4 es biciclo[2, 2, 2]octilo o biciclo[2, 2, 1]heptilo, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -OH, -OR6, -SR6, -CN, -COR6, -CO2R6, -CO2H, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, en el que el alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, R7a, R7b y R7c; o R4 es cicloalquilo, distinto a biciclo[2, 2, 2]octilo o biciclo[2, 2, 1]heptilo, el cual puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -OH, -OR6, -SR6, -CN, -COR6, -CO2R6, -CO2H, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, en el que el alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, R7a, R7b y R7c;y R6, en cada ocasión, es independientemente alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo, o en la que

R1, R1a, R1b, R1c y R1d son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -NO2, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, haloalcoxi, tioalquilo, tioarilo, arilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; Z es el siguiente grupo heteroarilo bicíclico:

R3, R3a y R3b son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -NO2, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, haloalcoxi, tioalquilo, tioarilo, arilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; R4 es biciclo[2, 2, 2]octilo o biciclo[2, 2, 1]heptilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -OH, -OR6, -SR6, -CN, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, en el que el alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, R7a, R7b y R7c; Rb, en cada ocasión, es independientemente alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo y R7, R7a, R7b y R7c, en cada ocasión, son independientemente halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, cicloalquilo, amino, -OH, hidroxialquilo, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilo, tioalquilo tioariloalquilo; -NO2 o -CN.

11. Un compuesto seleccionado de:

12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 2-11.

13. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 12 para su uso en terapia.