Homoharringtonina sola o combinada con otros agentes para su utilización en el tratamiento de la leucemia mielógena crónica resistente o intolerante a los inhibidores de la proteína cinasa diferentes al STI571.

Homoharringtonina para su utilización en el tratamiento de la leucemia mielógena crónica,

un trastorno mieloproferativo relacionado o una leucemia linfocítica aguda Ph positiva en un sujeto animal que presenta resistencia o intolerancia al tratamiento con inhibidores de la proteína cinasa diferentes al STI571.

Homoharringtonina sola o combinada con otros agentes para su utilización en el tratamiento de la leucemia mielógena crónica resistente o intolerante a los inhibidores de la proteína cinasa diferentes al STI571.

La presente invención se refiere a procedimientos para el tratamiento de sujetos que padecen leucemia mielógena crónica que es resistente o intolerante al tratamiento con inhibidores de la proteína cinasa diferentes al STI571, que implican tratar los sujetos con homoharringtonina sola o combinada con los inhibidores de la proteína cinasa diferentes al STI571 y/u otros agentes antileucémicos.

La leucemia mielógena crónica (LMC) es una enfermedad mieloproliferativa que afecta aproximadamente a 4.500 nuevos casos por año en los Estados Unidos o en Europa. La supervivencia promedio de dicha enfermedad es de aproximadamente 3 años sin tratamiento. Desde la introducción de la terapia estándar por interferón alfa (INF) , la supervivencia promedio de dicha leucemia alcanza aproximadamente los 7 años. Sin embargo, cuando los pacientes se vuelven resistentes al interferón, tiene lugar el progreso hacia las fases agudas. Hasta años recientes, existían únicamente unos pocos fármacos capaces de inducir una nueva remisión. [Ref 1-5] La homoharringtonina, un alcaloide aislado a partir del género Cefalotaxus [Ref 1, 2, 6, 7], y más recientemente el STI571, un producto sintético, son fármacos recientes que pueden provocar una nueva remisión en los pacientes resistentes a INF. Además, el STI571 ha sido aprobado recientemente en los Estados Unidos como terapia principal de la LMC.

El STI571 se está convirtiendo en el estándar de terapia para la LMC; estudios clínicos recientes indican que se obtienen buenos resultados en pacientes con fase crónica de LMC: > 90% de respuesta hematológica completa, incluyendo 50% de respuesta citogenética. Sin embargo, se observan resultados limitados en la fase acelerada (< 40%) , y se obtiene una eficacia pobre en la fase blástica (< 10% de respuesta hematológica completa) , incluyendo una remisión muy fugaz. [Ref 8] Además, tras 15 meses con STI571, recientemente hemos descubierto que el riesgo real de progreso hacia la fase acelerada o la fase blástica era mayor del 30% [Ref 9] (resultados no publicados) . Para superar dichas limitaciones terapéuticas, recientemente se han probado combinaciones de STI571 con la terapia estándar existente basada en INF (incluyendo una nueva forma de INF, tal como PEG INF) . El análisis preliminar de dichas combinaciones indica que la adición de INF o PEG INF no cambia realmente la eficacia de cada fármaco administrado individualmente [Ref 9] (resultados no publicados) .

En consecuencia, existe una necesidad de métodos mejorados de tratamiento de la LMC que proporcionen una remisión a largo término. En vista de las limitaciones del STI571, existe una necesidad de terapias que proporcionen resultados mejorados en el tratamiento de la fase acelerada de la LMC y la fase blástica.

El artículo de Bell Beverly A et al, Medical and Pediatric Oncology, US, vol. 37, nº 2, 1 de agosto de 2001, páginas 103-107, XP009131071 describe la utilización de la homoharringtonina para pacientes que padecen leucemia mielógena aguda que son resistentes a otros agentes antileucémicos. Los pacientes participaron en el estudio dado a conocer en este documento entre 1987 y 1993. El primer inhibidor de la proteína cinasa no fue aprobado hasta 2001. El artículo de Feldman et al, Database Biosis (Online) Biosciences Information Service, Philadelphia, PA, US, 1992, XP002574542 & Leukemia (Basingstoke) , vol. 6, nº 11, 1992, páginas 1.185-1.188 describe la utilización de la homoharringtonina para tratar la leucemia mielógena aguda en pacientes resistentes inicialmente a la citarabina. La citarabina no es un inhibidor de la proteína cinasa.

El artículo de O´Brien et al, Blood, vol. 86, nº 9, 1 de noviembre de 1995, páginas 3.322-3.326, XP002574544 describe la utilización de la homoharringtonina para tratar la leucemia mielógena crónica en pacientes resistentes inicialmente al interferón. El interferón no es un inhibidor de la proteína cinasa.

El artículo de Warrell R P JR et al, Database Biosis (Online) Biosciences Information Service, Philadelphia, PA, US, 1985 XP002574543 & Journal of Clinical Oncology, vol. 3, nº 5, 1985, páginas 617-621, describe la utilización de la homoharringtonina para tratar la leucemia linfoblástica no aguda en pacientes resistentes previamente a la quimioterapia convencional. Sin embargo, la quimioterapia no convencional no es especificada. Este artículo ha sido publicado en 1985 y en esa fecha no había sido aprobado ningún inhibidor de la proteína cinasa para la leucemia mielógena aguda.

El artículo de Robin Jean-Pierre et al, Blood, American Society of Hematology, US, nº 11, parte 1, 16 de noviembre de 2000, página 306A, XP009131188 describe la utilización de la homoharringtonina para tratar la leucemia mielógena crónica en pacientes resistentes inicialmente al interferón. El interferón no es un inhibidor de la proteína cinasa.

Recientemente, se ha publicado que la combinación de STI571 y homoharringtonina muestra un efecto citotóxico aditivo o sinérgico in Vitro, [Ref 10-13] que permite su uso clínico como combinación. En otro estudio preliminar, se ha indicado que la homoharringtonina muestra actividad en una línea celular mieloide estándar hecha resistente in vitro al STI571.

Recientemente, se ha descubierto que las células procedentes de pacientes con leucemia mielógena crónica resistente al STI571 muestran una buena sensibilidad a la homoharringtonina [14] (resultados no publicados) . También se ha descubierto que los pacientes resistentes o intolerantes al STI571 muestran respuesta hematológica a la homoharringtonina, y además dicha respuesta es a veces temporal (Robin, J. P. y otros, resultados no publicados) . Dicho descubrimiento se pudo explicar por la rápida aparición de nuevos clones malignos en los que se "encontró" un mecanismo alternativo de apoptosis mediante un procedimiento de selección de mutaciones de las células leucémicas.

Se pueden encontrar argumentos adicionales de apoyo a la existencia de dicho mecanismo en artículos recientes que indican que los dos fármacos inducen una liberación de la inhibición de las caspasas (una señal molecular clave en el desencadenamiento de la apoptosis) de acuerdo con dos rutas alternativas:

- En primer lugar, para la homoharringtonina, independiente de la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS) ; [Ref 15]

- En segundo lugar, para el STI, dependiente de las ROS; [Ref 16]

Además, la Ara-C, un cuarto agente que actualmente se combina con INF, homoharringtonina y, más recientemente, STI571, induce apoptosis de acuerdo con un mecanismo dependiente de ROS [Ref 17]. (Algunos descubrimientos indican que la citotoxicidad de interferón alfa actuaría de acuerdo con un mecanismo dependiente de ROS [Ref 18]) .

Este hecho indica que la homoharringtonina se puede utilizar como un nuevo tratamiento de pacientes resistentes a la LMC, pero también que los métodos estándares de tratamiento que incluyen la eliminación de la terapia existente resistente y su sustitución por la nueva y supuestamente activa deben ser mejorados.

La presente invención se basa en el descubrimiento de que el tratamiento de la LMC utilizando la combinación de STI571 y homoharringtonina ha dado lugar a resultados mejorados de tratamiento, y de que el tratamiento con homoharringtonina da lugar a un tratamiento efectivo de la LMC resistente o intolerante al STI571. La presente invención también se basa en el descubrimiento de que el tratamiento de la LMC utilizando inicialmente STI571 y a continuación homoharringtonina en ausencia de STI571 puede dar lugar a una respuesta temporal.

La presente invención proporciona un nuevo procedimiento de tratamiento de los pacientes con leucemia mielógena crónica, otras enfermedades mieloproliferativas relacionadas y leucemia linfocítica aguda Ph positiva, que implica la terapia basada en homoharringtonina con el fin de sortear la resistencia primaria o secundaria y/o la intolerancia a los inhibidores de la proteína cinasa diferentes al STI571, y capaz de inducir o mejorar la respuesta hematológica y/o la respuesta citogenética y, finalmente, la supervivencia, con una toxicidad suave no hematológica. La homoharringtonina se combina preferentemente con uno o más otros agentes antileucémicos, incluyendo los propios inhibidores de la proteína cinasa... [Seguir leyendo]

1. Homoharringtonina para su utilización en el tratamiento de la leucemia mielógena crónica, un trastorno mieloproferativo relacionado o una leucemia linfocítica aguda Ph positiva en un sujeto animal que presenta resistencia o intolerancia al tratamiento con inhibidores de la proteína cinasa diferentes al STI571.

2. Homoharringtonina para su utilización según la reivindicación 1, en la que la homoharringtonina está combinada con uno o más otros agentes antileucémicos que comprenden los inhibidores de la proteína cinasa diferentes al STI571.

3. Homoharringtonina para su utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en la que la homoharringtonina es administrada simultáneamente con uno o más otros agentes antileucémicos que comprenden los inhibidores de la proteína cinasa diferentes al STI571.

4. Homoharringtonina para su utilización según la reivindicación 3, en la que el inhibidor de la proteína cinasa diferente al STI571 es continuado desde el tratamiento previo.

5. Homoharringtonina para su utilización según la reivindicación 2, en la que la homoharringtonina es administrada secuencialmente con uno o más otros agentes antileucémicos diferentes al STI571.

6. Homoharringtonina para su utilización según la reivindicación 5, en la que la homoharringtonina es administrada secuencialmente con uno o más otros agentes antileucémicos que comprenden los inhibidores de la proteína cinasa diferentes al STI571 que son continuados.

7. Homoharringtonina para su utilización según la reivindicación 6, en la que la homoharringtonina se administra secuencialmente por adición a la terapia de inhibidores de la proteína cinasa diferentes al STI571 existente, que incluye a pacientes que han perdido la respuesta o no han respondido a los inhibidores de la proteína cinasa diferentes al STI571, según las etapas siguientes (a) a (d) , y opcionalmente (e) :

(a) administrar a los pacientes con leucemia mielógena crónica, opcionalmente resistentes a terapia estándar con interferón alfa, inhibidores de la proteína cinasa diferentes al STI571, hasta que se obtiene una respuesta citogenética completa, o por lo menos una respuesta hematológica completa,

(b) en dichos pacientes parcialmente resistentes a los inhibidores de la proteína cinasa diferentes al STI571, reducir a de 300 a 400 mg diarios pero sin eliminar el tratamiento con los inhibidores de la proteína cinasa diferentes al STI571, en los pacientes que no han presentado o han perdido su respuesta citogenética o hematológica completa,

(c) administrar homoharringtonina subcutáneamente y/o intravenosamente y/o oralmente, a una dosis de 0, 25 a 5 mg/m2,

(d) ajustar la dosis de homoharringtonina y/o la dosis de inhibidores de la proteína cinasa diferentes al STI571 de acuerdo con la citopenia y/o los efectos secundarios;

(e) opcionalmente, administrar subcutáneamente o intravenosamente u oralmente un nucleósido sinérgico con la homoharringtonina, en la que se puede añadir dicho nucleósido oral simultánea o secuencialmente a la homoharringtonina.

8. Homoharringtonina para su utilización según la reivindicación 7, en la que dicho nucleósido oral de la etapa (e) es la citarabina, en la que se puede añadir la citarabina simultánea o secuencialmente a la homoharringtonina.

9. Preparación combinada de homoharringtonina e inhibidores de la proteína cinasa diferentes al STI571 para la utilización simultánea, separada o secuencial, destinada a inhibir la proliferación de una célula mieloide hiperproliferativa resistente a los inhibidores de la proteína cinasa diferentes al STI571, en la que:

se ponen inicialmente en contacto las células con los inhibidores de la proteína cinasa diferentes al STI571, antes de ponerse en contacto con la homoharringtonina, y en la que los inhibidores de la proteína cinasa diferentes al STI571 y la homoharringtonina se proporcionan en una cantidad efectiva para inhibir la proliferación de dicha célula mieloide.

10. Preparación combinada de homoharringtonina e inhibidores de la proteína cinasa diferentes al STI571 para la utilización simultánea, separada o secuencial, destinada al tratamiento de la leucemia mielógena crónica, un trastorno mieloproliferativo relacionado o una leucemia linfocítica aguda Ph positiva en un sujeto animal que presenta resistencia y/o intolerancia a los inhibidores de la proteína cinasa diferentes al STI571 tras un primer curso de tratamiento con los inhibidores de la proteína cinasa diferentes al STI571, en la que la preparación se administra al paciente en un segundo curso de tratamiento en una cantidad efectiva para inhibir la proliferación de las células mieloides.

11. Homoharringtonina para su utilización según las reivindicaciones 1 a 6, que puede superar la resistencia y/o la intolerancia a los inhibidores de la proteína cinasa diferentes al STI571.

12. Homoharringtonina para su utilización según las reivindicaciones 1 a 6, que induce una respuesta hematológica, y/o una respuesta citogenética y/o la supervivencia, con una toxicidad no hematológica débil.

13. Homoharringtonina para su utilización según la reivindicación 2, en la que la eficacia de la misma aumenta a través de los efectos sinérgicos de los inhibidores de la proteína cinasa diferentes al STI571 y la homoharringtonina.

14. Homoharringtonina para su utilización según las reivindicaciones 2 a 6, en la que los otros agentes antileucémicos son el interferón alfa y/o uno o más nucleósidos y/o un inhibidor de la farnesil transferasa (FTI) .

15. Homoharringtonina para su utilización según la reivindicación 6, en la que los otros agentes antileucémicos son el interferón alfa o el PEG interferón.

16. Homoharringtonina para su utilización según la reivindicación 6, en la que los otros agentes antileucémicos son un nucleósido.

17. Homoharringtonina para su utilización según la reivindicación 14, en la que los otros agentes antileucémicos son un inhibidor de la farnesil transferasa (FTI) .

18. Homoharringtonina para su utilización según la reivindicación 16, en la que los nucleósidos son la citarabina (Ara-C) y/o la decitabina y/o la troxacitabina.

19. Homoharringtonina para su utilización según la reivindicación 18, en la que un nucleósido es la citarabina (Ara-C) .

20. Homoharringtonina para su utilización según la reivindicación 14, en la que los otros agentes son una combinación de interferón alfa y citarabina.

21. Homoharringtonina para su utilización según una de las reivindicaciones anteriores, en la que el animal es un ser humano.

22. Homoharringtonina para su utilización según una de las reivindicaciones anteriores, en la que los inhibidores de la proteína tirosina cinasa diferentes al STI571 son inhibidores de la cinasa Bcr-Abl diferentes al STI571.

23. Homoharringtonina para su utilización según una de las reivindicaciones anteriores, en la que los inhibidores de la proteína cinasa diferentes al STI571 son del tipo 2-fenilaminopirimidina.