Derivados de camptotecina como agentes quimioradiosensibilizadores.

Un compuesto de fórmula (II) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable,

**Fórmula**

en la que

X es S, -NR-, o un enlace covalente;

Y es ≥NO- o -N(H)O-;

T es independientemente CRR';

cada uno de R y R' se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 carbonos, y alquilo sustituido de 1 a 4 carbonos;

n es un número entero de 0 a 8;

R1 es resto carbocíclico, heterocíclico, o heterocíclico condensado de 2, 3 ó 4 anillos, opcionalmente sustituido;

R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, RQY-L-C(O)O-, ciano, nitro, amino, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior halogenado, hidroxicarbonilo, formilo, (alcoxi inferior)-carbonilo, tri-(alquilo inferior)-sililo, (alquil inferior)-carboniloxi, (alcoxi inferior)-carboniloxi, azúcar, fosfoazúcar, O-quinona, (alquil inferior sustituido)-aminometilo, (alquil inferior)-carbonilamino, (alquil inferior)-carboniloximetilo, (alquil inferior)-carboniloximetilo 25 opcionalmente sustituido, vinilo sustituido, 1-hidroxi-2-nitroetilo, alcoxicarboniletilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloximetilo, benzoilmetilo, bencilcarboniloximetilo, (alquil inferior)-iminometilo o (alcoxi inferior)-metilo;

R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, RQY-L-C(O)O-, ciano, nitro, amino, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior halogenado, hidroxicarbonilo, formilo, (alcoxi inferior)-carbonilo, CH2NR7R8 (donde cada uno de R7 y R8 es independientemente H, alquilo de 1-6 carbonos, fenilo opcionalmente sustituido, hidroxialquilo inferior, aminoalquilo inferior, o mono o dialquilamino-(alquilo inferior), o R7 y R8 considerados junto con el -N- representan un amino cíclico), CH2R9 (donde R9 es alcoxi inferior, CN, aminoalcoxi inferior, mono- o di-(alquil inferior)-amino-(alcoxi inferior), alquiltio inferior, aminoalquiltio inferior, o mono- o di-(alquil inferior)-amino-(alquiltio inferior), NR10R11 (donde cada uno de R10 y R11 es independientemente hidrógeno, alquilo inferior, fenilo, 35 hidroxialquilo inferior, o aminoalquilo inferior, o R10 y R11 considerados junto con el -N- representan un amino cíclico), trialquilsililo, dialquilaminoalquilo, (alquil inferior)-carboniloxi, (alcoxi inferior)-carboniloxi, azúcar, fosfoazúcar, O-quinona, (alquil inferior sustituido)-aminometilo, o (alquil inferior)-carbonilamino, o R3 junto con R4 es furano, dihidrofurano o 1,4-oxazin-2-ona;

R4 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, RQY-L-C(O)O-, ciano, nitro, amino, aminoalquilo inferior, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior halogenado, hidroxicarbonilo, formilo, (alcoxi inferior)-carbonilo, carbamoiloxi, (alquil inferior)-carboniloxi, (alcoxi inferior)-carboniloxi, azúcar, fosfoazúcar, O-quinona, (alquil inferior sustituido)-aminometilo, o (alquil inferior)-carbonilamino, o R4 junto con R3 es furano, dihidrofurano o 1,4-oxazin-2-ona, o R4 junto con R5 es metilendioxi;

R5 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, RQY-L-C(O)O-, ciano, nitro, amino, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior halogenado, hidroxicarbonilo, formilo, (alcoxi inferior)-carbonilo, (alquil inferior)-carboniloxi, (alcoxi inferior)-carboniloxi, azúcar, fosfoazúcar, O-quinona, (alquil inferior sustituido)-aminometilo, o (alquil inferior)-carbonilamino.

Derivados de camptotecina como agentes quimioradiosensibilizadores.

INTRODUCCIÓN

2. Campo de la invención [0001] La presente invención se refiere en general al uso de determinados compuestos basados en camptotecina que son útiles para tratar diferentes cánceres, en particular en combinación con radioterapia.

3. Antecedentes de la invención [0002] El cáncer es la segunda causa de muerte en EE.UU. y da cuenta de la muerte de 1 de cada 4 americanos. La sociedad del cáncer americana (American Cancer Society) calcula que murieron 556.000 americanos de cáncer en 2003. La terapia del cáncer actualmente se basa en 3 enfoques diferentes, en concreto la quimioterapia, terapia de radiación (es decir radioterapia) y cirugía. La radioterapia se usa a menudo como adyuvante o tratamiento secundario después de procedimientos quirúrgicos para eliminar el tumor canceroso, o en combinación con quimioterapia.

El enfoque radioterapéutico para erradicar las células malignas que se encuentran en tumores cancerosos se introdujo por primera vez a finales del siglo XIX y actualmente se usa con el propósito de curar o para la paliación en aproximadamente la mitad de todos los pacientes de cáncer. La radioterapia sigue siendo un componente del cuidado convencional para la mayoría de los tumores sólidos avanzados locales. La recidiva local sigue siendo un obstáculo principal para lograr la cura de muchos tumores sólidos avanzados locales tratados con terapia de radiación definitiva. Esta recidiva local se traduce directamente en poca probabilidad de supervivencia a largo plazo.

La capacidad de la terapia de radiación de erradicar las células malignas depende críticamente del contenido intratumoral de oxígeno molecular, un potente radiosensibilizador implicado en la mediación del daño del ADN. El microentorno de los tumores sólidos es hipóxico comparado con el tejido normal, y esta hipoxia está asociada con una menor radiosensibilidad. Datos preclínicos recientes sugieren que la hipoxia intratumoral, en particular junto con un microentorno ácido, puede ser directa o indirectamente mutagénica. Las investigaciones de la importancia del pronóstico del estado de oxigenación de tumores antes del tratamiento en pacientes con cáncer de cabeza y cuello o del cuello del útero, han demostrado que la mayor hipoxia, típicamente designada en estos estudios como niveles de pO2 menores de 2, 5-10 mm de Hg, están asociados con menor control tumoral local y mayores tasas de enfermedad y menor supervivencia en general. Las terapias dirigidas a la hipoxia en el marco de la oncología con radiación incluyen el tratamiento usando oxígeno hiperbárico, infusión de fluosol, inhalación de carbógeno, y sensibilizadores de afinidad electrónica y de células hipóxicas.

La estrategia dirigida a la hipoxia mejor estudiada para el tratamiento del cáncer, es el uso de radiosensibilizadores de afinidad electrónica, que imitan las acciones del oxígeno, pero son metabolizados más lentamente. Durante las 2 décadas pasadas, los compuestos de nitrimidazol, misonidazol, nimorazol y etanidazol han sido evaluados ampliamente por el Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) y la Danish Association of Head and Neck Cancer (DAHANCA) como adyuvantes de la terapia de radiación en carcinomas de cabeza y cuello, cuello uterino y pulmón (Grigsby y col. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1999; 44: 513-517; Lee y col. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1989; 16:465-470; Lee y col. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.; 1995; 32: 567-576; Overgaard y col. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1989; 16:1069-1072; Overgaard y col. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1989; 16:10651068; Overgaard Int. J. Radiat. Biol. 1989; 56:801-811; Overgaard y col. Radiother. Oncol. 1998; 46: 135-146; Wasserman y col. Radiother. Oncol. 1991; 20 (suppl 1) : 129-135. La mayoría de estos estudios describían resultados de control local y supervivencia decepcionantes, pero algunos estudios recientes parecen apoyar el uso de compuestos de nitroimidazol con terapia de radiación. Otros protocolos de tratamiento del cáncer usan actualmente radiosensibilizadores activados por radiación ionizante, p. ej., rayos X. Los ejemplos de radiosensibilizadores activados por rayos X incluyen, pero sin limitar, los siguientes: metronidazol, desmetilmisonidazol, pimonidazol, mitomicina C, RSU 1069, SR 4233, E09, RB 6145, nicotinamida, 5-bromodesoxiuridina (BUdR) , 5-yododesoxiuridina (IUdR) , bromodesoxicitidina, fluorodesoxiuridina (FUdR) , hidroxiurea, cisplatino, y análogos terapéuticamente eficaces y derivados de los mismos.

Algunos compuestos terapéuticos, que se sabe que son citotóxicos por sí mismos, y por lo tanto susceptibles de ser usados en terapia del cáncer, también están dotados de actividad de radiosensibilización, puesto que son capaces de inducir daño al ADN por radiación en respuesta a la radiación ionizante. Hasta ahora, la posibilidad de combinar tanto agentes citotóxicos, p. ej. un radiosensibilizador dado, y radioterapia a la espera de conseguir un efecto antitumoral superaditivo en comparación con el citotóxico solo, es de la mayor importancia en la terapia del cáncer. Entre los diferentes compuestos dotados de actividad antitumoral y que se sabe que también tienen actividad radiosensibilizadora, véanse, por ejemplo, cisplatino, gemcitabina, navelbina, tomudex, nicotinamida, paclitaxel, docetaxel, simvastatina y topotecán.

Los autores de la invención ahora han descubierto que se potencia la actividad terapéutica de algunos derivados de camptotecina (CPT) añadiendo diferentes grupos con afinidad electrónica para proporcionar un solo compuesto para usar como un quimioradiosensibilizador. Los compuestos de la invención son considerablemente menos tóxicos que la camptotecina y el topotecán. Esta invención define una nueva serie de derivados de camptotecina radiosensibilizadores que son útiles para tratar diferentes tipos de cáncer. Los autores de la invención también han descubierto que algunos derivados de CPT conocidos son útiles en el procedimiento de sensibilizar frente a la radiación las células tumorales de un sujeto, en el que el procedimiento comprende administrar un derivado de CPT a un sujeto y después exponer las células tumorales en el sujeto a radiación. Zhang y col., Org. Biomol. Chem., 2005, Vol. 3, pp. 1905-1910 describen derivados de camptotecina solubles en agua y derivados profármacos de camptotecina, que supuestamente tienen una aplicación prometedora en la quimioterapia tumoral

dirigida a la hipoxia.

Henne y col., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2006, Vol. 16, pp. 5350-5355, describen un receptor de folato dirigido al profármaco de camptotecina, el compuesto 9, que supuestamente inhibe la proliferación celular en células KB humanas.

Wang y col., Biorg. Med. Chem., 2004, Vol. 12, pp. 3657-3662, describen una serie de derivados de camptotecina basados en nitrógeno para usar en líneas celulares de cáncer humano.

Yang y col., Biorg. Med. Chem. Lett., 2002, Vol. 12, pp. 1241-1244, describen una serie de ésteres de ácido oxialcanoico de la camptotecina, que supuestamente muestran una mayor actividad quimioterapéutica para matar células de cáncer humanas que el fármaco original, la camptotecina.

Chen y col., Critical Reviews in Oncology/Hematology, 2004, Vol. 50, pp. 111-119, describen la supuesta potenciación de la radioterapia con fármacos dirigidos a la ADN topoisomerasa 1, tales como los derivados de 20 camptotecina.

El documento US 6.933.302 B2 describe ésteres de análogos de camptotecina supuestamente útiles en el tratamiento del cáncer.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

Un primer aspecto de la invención es un compuesto de fórmula (II) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable,

en la que X es S, -NR-, o un enlace covalente; Y es =NO- o -N (H) O-;

T es independientemente CRR’;

cada uno de R y R’ se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 carbonos, y alquilo sustituido de 1 a 4 carbonos;

n es un número entero de 0 a 8;

R1 es resto carbocíclico, heterocíclico, o heterocíclico condensado de 2, 3 ó 4 anillos, opcionalmente sustituido;

R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, RQY-L-C (O) O-, ciano, nitro, amino, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior halogenado, hidroxicarbonilo, formilo, (alcoxi inferior) -carbonilo, tri- (alquilo inferior) -sililo, (alquil inferior) -carboniloxi, (alcoxi inferior) -carboniloxi, azúcar, fosfoazúcar, O-quinona, (alquil inferior sustituido) aminometilo, (alquil inferior) -carbonilamino, (alquil inferior) -carboniloximetilo, (alquil inferior) -carboniloximetilo opcionalmente sustituido,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (II) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable,

en la que X es S, -NR-, o un enlace covalente;

Y es =NO- o -N (H) O-;

T es independientemente CRR’;

cada uno de R y R’ se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 carbonos, y alquilo sustituido de 1 a 4 carbonos;

n es un número entero de 0 a 8;

R1 es resto carbocíclico, heterocíclico, o heterocíclico condensado de 2, 3 ó 4 anillos, opcionalmente sustituido;

R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, RQY-L-C (O) O-, ciano, nitro, amino, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior halogenado, hidroxicarbonilo, formilo, (alcoxi inferior) -carbonilo, tri- (alquilo inferior) -sililo, (alquil inferior) -carboniloxi, (alcoxi inferior) -carboniloxi, azúcar, fosfoazúcar, O-quinona, (alquil inferior sustituido)

aminometilo, (alquil inferior) -carbonilamino, (alquil inferior) -carboniloximetilo, (alquil inferior) -carboniloximetilo opcionalmente sustituido, vinilo sustituido, 1-hidroxi-2-nitroetilo, alcoxicarboniletilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloximetilo, benzoilmetilo, bencilcarboniloximetilo, (alquil inferior) -iminometilo o (alcoxi inferior) -metilo;

R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, RQY-L-C (O) O-, ciano, nitro, amino, alquilo inferior

halogenado, alcoxi inferior halogenado, hidroxicarbonilo, formilo, (alcoxi inferior) -carbonilo, CH2NR7R8 (donde cada uno de R7 y R8 es independientemente H, alquilo de 1-6 carbonos, fenilo opcionalmente sustituido, hidroxialquilo inferior, aminoalquilo inferior, o mono o dialquilamino- (alquilo inferior) , o R7 y R8 considerados junto con el -Nrepresentan un amino cíclico) , CH2R9 (donde R9 es alcoxi inferior, CN, aminoalcoxi inferior, mono- o di- (alquil inferior) -amino- (alcoxi inferior) , alquiltio inferior, aminoalquiltio inferior, o mono- o di- (alquil inferior) -amino- (alquiltio inferior) , NR10R11 (donde cada uno de R10 y R11 es independientemente hidrógeno, alquilo inferior, fenilo, hidroxialquilo inferior, o aminoalquilo inferior, o R10 y R11 considerados junto con el -N- representan un amino cíclico) , trialquilsililo, dialquilaminoalquilo, (alquil inferior) -carboniloxi, (alcoxi inferior) -carboniloxi, azúcar, fosfoazúcar, Oquinona, (alquil inferior sustituido) -aminometilo, o (alquil inferior) -carbonilamino, o R3 junto con R4 es furano, dihidrofurano o 1, 4-oxazin-2-ona;

R4 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, RQY-L-C (O) O-, ciano, nitro, amino, aminoalquilo inferior, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior halogenado, hidroxicarbonilo, formilo, (alcoxi inferior) -carbonilo, carbamoiloxi, (alquil inferior) -carboniloxi, (alcoxi inferior) -carboniloxi, azúcar, fosfoazúcar, O-quinona, (alquil inferior sustituido) -aminometilo, o (alquil inferior) -carbonilamino, o R4 junto con R3 es furano, dihidrofurano o 1, 4-oxazin-2

ona, o R4 junto con R5 es metilendioxi;

R5 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, RQY-L-C (O) O-, ciano, nitro, amino, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior halogenado, hidroxicarbonilo, formilo, (alcoxi inferior) -carbonilo, (alquil inferior) carboniloxi, (alcoxi inferior) -carboniloxi, azúcar, fosfoazúcar, O-quinona, (alquil inferior sustituido) -aminometilo, o 50 (alquil inferior) -carbonilamino; R6 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, RQY-L-C (O) O-, ciano, nitro, amino, trialquilsililo, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior halogenado, hidroxicarbonilo, formilo, (alcoxi inferior) -carbonilo, (alquil inferior) -carboniloxi, (alcoxi inferior) -carboniloxi, azúcar, fosfoazúcar, O-quinona, (alquil inferior sustituido) aminometilo, o (alquil inferior) -carbonilamino;

L es un enlace o grupo alquileno lineal (1-8) , opcionalmente sustituido con alquilo inferior o alquilo inferior sustituido, en el que una o dos unidades de metileno (-CH2-) del grupo alquileno lineal están opcionalmente sustituidas por O, S

o NH; y

RQ es resto carbocíclico, heterocíclico, o heterocíclico condensado de 2, 3 ó 4 anillos, opcionalmente sustituido;

en el que alquilo inferior es un alquilo de 1-6 carbonos; alquilo sustituido es un alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alcoxi inferior, hidroxi, ciano, nitro, fenilo, amino, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior halogenado, hidroxicarbonilo, (alcoxi inferior) carbonilo, (alquil inferior) -carboniloxi, y (alquil inferior) -carbonilamino;

alcoxi inferior es un alcoxi de 1-6 átomos de carbono;

vinilo sustituido es un grupo -CH=CH2 sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo, halógeno, alcoxi inferior, hidroxi, ciano, nitro, fenilo, amino, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior halogenado, hidroxicarbonilo, (alcoxi inferior) -carbonilo, (alquil inferior) -carboniloxi, y (alquil inferior) carbonilamino;

fenilo opcionalmente sustituido es un fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior halogenado, carbonilo, hidroxicarbonilo, (alquil inferior) -carboniloxi, benciloxi, piperidino opcionalmente sustituido, (alcoxi inferior) -carbonilo, y (alquil inferior) -carbonilamino;

resto carbocíclico opcionalmente sustituido es un resto carbocíclico opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior halogenado, hidroxicarbonilo, (alcoxi inferior) -carbonilo, (alquil inferior) -carboniloxi, (alquil inferior) -carbonilamino, azúcar y fosfoazúcar;

resto heterocíclico opcionalmente sustituido es un resto heterocíclico opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, ciano, nitro, fenilo, amino, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior halogenado, hidroxicarbonilo, (alcoxi inferior) -carbonilo, (alquil inferior) -carboniloxi, (alquil inferior) -carbonilamino, azúcar y fosfoazúcar, y

resto heterocíclico condensado de 2, 3 ó 4 anillos opcionalmente sustituido, es un resto heterocíclico condensado de 2, 3 ó 4 anillos opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, ciano, nitro, fenilo, amino, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior halogenado, hidroxicarbonilo, (alcoxi inferior) -carbonilo, (alquil inferior) -carboniloxi, (alquil inferior) carbonilamino, azúcar y fosfoazúcar.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que uno de R2, R4 o R5 es (2hidroxietilamino) metilo.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o reivindicación 2, en el que R1 es aromático.

4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R1 es un resto carbocíclico opcionalmente sustituido.

5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que X es un enlace covalente.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:

7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 4 y 5, en el que R' o RQ es

y

en el que R20 es halógeno, alquilo o alquilo sustituido.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o reivindicación 2, en el que R1Y- (T) n-X-C (O) O- es

9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 3, 4, 5 y 7, en el que

R2 es hidrógeno;

R3 es CH2NR7R8 (donde cada uno de R7 y R8 es independientemente H, alquilo de 1-6 carbonos, fenilo opcionalmente sustituido, hidroxialquilo inferior, aminoalquilo inferior, o mono- o dialquilamino (alquilo inferior) , o R7 y R8 considerados junto con el -N- representan un amino cíclico) , NR10R11 (donde cada uno de R10 y R11 es independientemente hidrógeno, alquilo inferior, fenilo, hidroxialquilo inferior, o aminoalquilo inferior, o R10 y R11 considerados junto con el -N- representan un amino cíclico) , o dialquilaminoalquilo;

R4 es alcoxi inferior, hidroxi, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior halogenado, hidroxicarbonilo, formilo, (alcoxi inferior) -carbonilo, carbamoiloxi, (alquil inferior) -carboniloxi, (alcoxi inferior) -carboniloxi, azúcar, fosfoazúcar, o R4 15 junto con R5 es metilendioxi;

R5 es hidrógeno o junto con R4 es metilendioxi; y

R6 es hidrógeno. 20

10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 3, 4, 5 y 7, en el que: R2 es hidrógeno, alquilo inferior o alquilo inferior halogenado;

R3 es hidrógeno o alquilo inferior;

R4 es alcoxi inferior, hidroxi, alcoxi inferior halogenado, hidroxicarbonilo, carbamoiloxi, (alquil inferior) -carboniloxi, (alcoxi inferior) -carboniloxi, azúcar, fosfoazúcar, o R4 junto con R5 es metilendioxi; R5 es hidrógeno o junto con R4 es metilendioxi; y R6 es hidrógeno.

11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 3, 4, 5 y 7, en el que R2 es alquilo inferior; R3 es hidrógeno; R4 es hidroxi, alcoxi inferior, alcoxi inferior halogenado, hidroxicarbonilo, formilo, (alcoxi inferior) -carbonilo, (alquil

inferior) -carboniloxi, (alcoxi inferior) -carboniloxi, azúcar o fosfoazúcar; R5 es hidrógeno; y R6 es hidrógeno.

12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 3, 4, 5 y 7, en el que R2 es tri- (alquil inferior) -sililo; R3 es hidrógeno; R4 es hidroxi, alcoxi inferior, alcoxi inferior halogenado, hidroxicarbonilo, formilo, (alcoxi inferior) -carbonilo,

carbamoiloxi, (alquil inferior) -carboniloxi, (alcoxi inferior) -carboniloxi, azúcar o fosfoazúcar; R5 es hidrógeno; y R6 es hidrógeno.

13. Una composición que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable.

14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para usar en un procedimiento de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.

15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para usar en un procedimiento de tratamiento de un trastorno de cáncer en un sujeto que tiene un tumor.

16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, en el que el tratamiento comprende además exponer el tumor en el sujeto a una dosis unitaria de radiación.

17. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno de cáncer en un sujeto que tiene un tumor.

18. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 17, en el que el tratamiento comprende además exponer el tumor en el sujeto a una dosis unitaria de radiación.

19. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para usar en un procedimiento de tratamiento de un neoplasma, en el que el tratamiento comprende:

a) administrar el compuesto a un sujeto; y b) exponer dicho sujeto a una dosis unitaria de radiación.

20. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un neoplasma, en el que el tratamiento comprende:

a) administrar el compuesto a un sujeto; y

b) exponer dicho sujeto a una dosis unitaria de radiación.

21. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para usar en un procedimiento de sensibilización de células tumorales de un sujeto a la radiación, en el que el procedimiento comprende:

a) administrar el compuesto a un sujeto; y 10 b) exponer dicho sujeto a una dosis unitaria de radiación.

22. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la fabricación de un medicamento para usar en un procedimiento de sensibilización de células tumorales de un sujeto a la 15 radiación, en el que el procedimiento comprende:

a) administrar el compuesto a un sujeto; y

b) exponer dicho sujeto a una dosis unitaria de radiación. 20