Ortataxel amorfo [1,14-carbonato de 13-(N-Boc-ß-isobutilserinil)-14-ß-hidroxibacatina III] (1) **Fórmula**

obtenido por un procedimiento que comprende disolver Ortataxel en una cetona,

en un disolvente orgánico dipolar aprótico o en una mezcla de los mismos, seguido por adición de agua que contiene 0,001-0,003% p/v de un ácido orgánico.

Formas sólidas de ortataxel

Campo de la invención

La presente invención se refiere a formas sólidas de Ortataxel (1, 14-carbonato de 13- (N-Boc-º-isobutilserinil) -14-ºhidroxibacatina III) (1) , mezclas de las mismas y metodos para su preparación.

Fundamento de la invención

El Ortataxel (1) es un compuesto antitumoral particularmente activo contra tumores de mama, pulmón, ovario, colon, pr6stata, riñón y pancreas, incluso en caso de resistencia a agentes antitumorales conocidos tales como 10 adriamicina, vinblastina y algunos derivados de platino.

El Ortataxel puede prepararse segun los metodos descritos en los documentos U.S. 7.232.916, U.S. 6.737.534 y

U.S. 6.906.101. Estas patentes describen en los ejemplos una etapa de purificación final que consiste en la

cristalización a partir de una mezcla de acetona y hexano, que da Ortataxel en forma de un solvato con un contenido 15 en acetona que oscila de 4, 5 a 6, 5%.

La XRPD del solvato de acetona muestra picos distintivos a aproximadamente 7, 9, 9, 8, 10, 6, 10, 9, 14, 6, 16, 9, 19, 7, 21, 3 grados 2-theta. La curva DSC muestra un pico endotermico con comienzo a aproximadamente 164°C debido a la fusión y la liberación del disolvente de cristalización (confirmado por una perdida de peso de aproximadamente 5, 0% en TG/DTA) y un pico exotermico debil con maximo a aproximadamente 212°C seguido por un pico

endotermico intenso con maximo a aproximadamente 247°C debido a la fusión y descomposición incipiente. El IR muestra frecuencias de absorción caracteristicas a 3521, 3321, 2971, 2953, 1826, 1762, 1706, 1526, 1366, 1238, 1165, 1072, 723 cm-1.

Es bien conocido que las impurezas volatiles en ingredientes farmaceuticos activos deben cumplir con las directrices ICH (International Conference on Harmonisation) (Q3C) ; en este caso especifico, un contenido en acetona de 4, 5 a

6, 5% no se permitiria. Asi, seria deseable encontrar una forma cristalina estable de Ortataxel que no contenga disolventes residuales en cantidades inaceptables a partir de un punto de vista regulatorio. Dicha forma cristalina seria ademas quimica y termodinamicamente estable, es decir, mantendria la misma calidad durante el almacenaje, y seria obtenible a traves de un metodo reproducible.

El documento US20070212394 (D1) describe la preparación de la forma amoría de paclitaxel por disolución del ultimo en diclorometano y dejando evaporar el disolvente durante un tiempo prolongado. El documento describe ademas la preparación de formas cristalinas anhidras y deshidratos del compuesto, usando mezclas de metanol/hexano o metanol/agua, respectivamente.

Un metodo para la preparación de docetaxel amorfo usando una precipitación en acetona/pentano, se describe en el documento WO2007078050 (D6) .

Descripción de la invención

Se ha encontrado actualmente que Ortataxel existe en dos Formas fisicas no solvatadas, denominadas en adelante en este documento como Formas A y B, que pueden obtenerse tambien como mezclas.

La Forma A es un sólido amorfo, ya que muestra un patrón de difracción de rayos X de polvo con picos no discernibles. Puede prepararse facilmente a partir de Ortataxel, por ejemplo solvato de acetona de Ortataxel, obtenido segun los procedimientos sinteticos descritos en las patentes citadas anteriormente, por disolución en un disolvente miscible en agua adecuado, seguido por la rapida adición de agua que contiene trazas (normalmente 0, 001-0, 003% p/v) de un acido organico tal como acido acetico o asc6rbico, preferiblemente citrico. "Disolvente miscible en agua adecuado" significa una cetona o un disolvente dipolar apr6tico o una mezcla de los mismos; siendo los disolventes preferidos acetona, dimetilsulf6xido y mezclas de los mismos. El procedimiento se lleva a cabo normalmente a una temperatura que oscila de 20 a 30°C; y el acido organico preferido es acido citrico. El acido organico evita la formación indeseada del 7-epimero y hace a la Forma A fisica y quimicamente estable durante al menos 36 meses. Segun una realización preferida, la preparación de la Forma A se lleva a cabo disolviendo Ortataxel en acetona (8 mL/gortataxel) y precipitandolo con un agua (40 mL/gortataxel) que contiene 0, 001-0, 003% p/v de acido citrico, a temperatura ambiente.

La Forma B es un polimorfo cristalino que funde a 159°C; con respecto al solvato de acetona pseudopolim6rfico, la Forma B se caracteriza por un bajo contenido en disolvente, facilidad de aislamiento por filtración o centrifugado, y estabilidad quimica y fisica durante al menos 36 meses. La Forma B puede prepararse disolviendo Ortataxel, por ejemplo, el solvato de acetona o la forma A anterior, en un disolvente organico pr6tico, tal como metanol, etanol o isopropanol, preferiblemente etanol, que contiene trazas de un acido organico (0, 01-0, 03% p/v) , tal como acido acetico, asc6rbico, aunque preferiblemente citrico, seguido por adición de agua hasta precipitación y agitando la mezcla resultante a una temperatura que oscila de 0 a 60°C, preferiblemente a 40°C, durante un tiempo que oscila de 4 a 8 horas. Segun una realización preferida, la preparación de la Forma B se lleva a cabo disolviendo Ortataxel en etanol (8-12 mL/gortataxel) que contiene 0, 01-0, 03% p/v de acido citrico, seguido por adición de agua (13-20 mL/gortataxel) , de manera que la relación etanol/agua oscila entre 0, 5-0, 7, y agitación durante 6 horas. Si la agitación se lleva a cabo durante menos de 4 horas, se obtiene Ortataxel como una mezcla de Forma A y Forma B.

Las Formas A y B de Ortataxel y las mezclas de las mismas pueden usarse ventajosamente para la preparación de composiciones farmaceuticas para el tratamiento de cancer. En particular, las mezclas de la forma A y B, que tienen diferentes biodisponibilidades, son utiles para la preparación de Formas sólidas de liberación controlada. Por lo tanto, un objeto adicional de la presente invención son composiciones farmaceuticas que contienen Forma A o B cristalina de Ortataxel o mezclas de las mismas en mezcla con vehiculos y/o ingredientes farmaceuticamente aceptables, por ejemplo los descritos en "Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Co., N..., USA.

La invención se ilustra actualmente en mayor detalle en la siguiente sección experimental.

SECCION EXPERIMENTAL

Descripción de las figuras

La difracción de rayos X de polvo (XRPD) , calorimetria de barrido diferencial (DSC) , analisis termogravimetrico/termico diferencial (TG/DTA) , infrarrojo (IR) , y microscopia óptica, se usaron para caracterizar las nuevas Formas sólidas que se comparan con los datos analiticos del solvato de acetona.

Figuras 1-4: espectros XRPD, DSC, TG/DTA e IR de la Forma A;

Figuras 5-8: espectros XRPD, DSC, TG/DTA e IR de la Forma B;

Figuras 9-12: espectros XRPD, DSC, TG/DTA e IR de una mezcla de Forma A y Forma B, que contiene aproximadamente 75% de Forma B;

Figura 13: perfil DSC de diferentes proporciones de Forma A y Forma B.

Forma A

El patrón de difracción de rayos X de polvo de la Forma A (Fig. 1) es tipico para un producto amorfo con ausencia completa de picos de difracción.

La curva DSC de la Forma A (Fig. 2) muestra una senal endotermica debil y ancha con maximo a aproximadamente 80°C, una desviación de la linea base debido a Tg entre 133°C y 143°C, un pico exotermico con maximo a aproximadamente 214°C debido a la recristalización del producto fundido y el posterior pico de fusión con maximo a aproximadamente 246°C seguido por descomposición.

El espectro IR de la Forma A (figura 3) muestra las frecuencias de absorción caracteristicas a 3442, 2960, 1821, 1732, 1714, 1368, 1236, 1162, 1085, 1068, 984, 907, 776, 763, 711 cm-1.

El analisis TG/DT de la Forma A (fig. 4) confirma el analisis DSC mostrando un perfil DT caracterizado por una desviación de la linea base debido a Tg entre 130°C y 143°C, un pico exotermico con maximo a aproximadamente 211°C debido a la recristalización del producto fundido y el posterior pico de fusión con maximoa aproximadamente 249°C seguido por descomposición. El perfil TG muestra una perdida de peso de aproximadamente 1, 0% de 30 a 150°C debido a la liberación de humedad residual y una perdida... [Seguir leyendo]

REIvINDICACIONES

1. Ortataxel amorfo º1, 14-carbonato de 13- (N-Boc--isobutilserinil) -14--hidroxibacatina IIIº (1)

obtenido por un procedimiento que comprende disolver Ortataxel en una cetona, en un disolvente organico dipolar 5 apr6tico o en una mezcla de los mismos, seguido por adición de agua que contiene 0, 001-0, 003% p/v de un acido organico.

2. El procedimiento para la preparación de Ortataxel amorfo como se define en la reivindicación 1, que comprende disolver Ortataxel en una cetona, en un disolvente organico dipolar apr6tico o en una mezcla de los mismos, seguido por adición de agua que contiene 0, 001-0, 003% p/v de un acido organico.

3. El procedimiento segun la reivindicación 2, en donde el disolvente es acetona, dimetilsulf6xido o mezclas de los mismos.

4. El procedimiento segun la reivindicación 2 o 3, en donde el acido organico es acido citrico o asc6rbico.

5. El procedimiento segun la reivindicación 4, en donde el acido organico es acido citrico.

6. Ortataxel º1, 14-carbonato de 13- (N-Boc--isobutilserinil) -14--hidroxibacatina IIIº (1)

Forma B cristalina por tener el XRPD caracterizado por los siguientes picos 3, 5, 6, 8, 9, 9, 10, 1, 10, 7, 12, 1, 13, 1, 14, 8, 18, 2, 19, 7, 21, 3, 29, 3 grados 2-theta.

7. Procedimiento para la preparación de Forma B cristalina de Ortataxel como se define en la reivindicación 6, que comprende disolver Ortataxel en un disolvente organico pr6tico que contiene trazas de un acido organico, seguido

por adición de agua y agitación a una temperatura que oscila de 0 a 60°C durante un tiempo que oscila de 4 a 8 horas.

8. El procedimiento segun la reivindicación 7, en donde el Ortataxel disuelto en el disolvente organico pr6tico es solvato de acetona de Ortataxel u Ortataxel amorfo como se define en la reivindicación 1.

9. El procedimiento segun la reivindicación 7 u 8, en donde la temperatura es 40°C.

10. El procedimiento segun la reivindicación 9, en donde la agitación se lleva a cabo durante 6 horas.

11. El procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, en donde el disolvente organico pr6tico se selecciona del grupo que consiste en metanol, etanol, isopropanol.

12. El procedimiento segun la reivindicación 11, en donde el disolvente organico pr6tico es etanol.

13. El procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 12, en donde el acido organico es acido 5 citrico.

14. Mezclas de Ortataxel amorfo como se define en la reivindicación 1 y Forma B cristalina de Ortataxel como se define en la reivindicación 6.

15. Una mezcla como se define en la reivindicación 14, en donde la cantidad de Forma B cristalina de Ortataxel es aproximadamente 75% en peso.

16. Procedimiento para la preparación de las mezclas de Ortataxel amorfo y Forma B cristalina de Ortataxel como se define en la reivindicación 14 o 15, que comprende suspender Ortataxel en una mezcla de un disolvente organico pr6tico y agua que contiene un acido organico y agitación durante menos de 4 horas y a una temperatura que oscila de 0 a 60°C.

17. El procedimiento segun la reivindicación 16, en donde el Ortataxel suspendido en la mezcla de disolvente 15 organico pr6tico y agua es solvato de acetona de Ortataxel u Ortataxel amorfo como se define en la reivindicación 1.

18. El procedimiento segun las reivindicaciones 16 o 17, en donde el disolvente organico pr6tico se selecciona del grupo que consiste en metanol, etanol, isopropanol.

19. El procedimiento segun la reivindicación 19, en donde el disolvente organico pr6tico es etanol.

20. El procedimiento segun la reivindicación 19, en donde etanol y agua estan en una relación 0, 5-0, 7. 20 21. El procedimiento segun la reivindicación 20, en donde la temperatura es 40°C.

22. El procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 16-21 en donde el acido organico es acido citrico

o acido asc6rbico.

23. El procedimiento segun la reivindicación 22, en donde el acido organico es acido citrico.

24. Composiciones farmaceuticas que contienen Ortataxel amorfo como se define en la reivindicación 1 o la Forma

B cristalina de Ortataxel como se define en la reivindicación 6 o mezclas de los mismos como se define en la reivindicación 14 o 15 en mezcla con excipientes y/o vehiculos adecuados.

25. Uso de Ortataxel amorfo como se define en la reivindicación 1 o de la Forma B cristalina de Ortataxel como se define en la reivindicación 6 o de mezclas de los mismos como se define en la reivindicación 14 o 15, para la preparación de composiciones farmaceuticas para el tratamiento de cancer.