FORMAS CRISTALINAS DE (3R,4R)-4-AMINO-1-[[4-[(3-METOXIFENIL)AMINO]PIRROLO[2,1-F][1,2,4]TRIAZIN-5-IL]METIL]PIPERIDIN-3-OL.

Formas cristalinas de (3R,4R)4amino1[[4[(3metoxifenil)amino]pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin5il]metil]piperidin 3ol Campo de la invención La presente invención se refiere en general a formas cristalinas de (3R,4R)4amino1[[4[(3metoxifenil)amino] pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin5il]metil]piperidin3ol. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende una forma cristalina de (3R,4R)4amino1[[4[(3metoxifenil)amino]pirrolo[2,1 f][1,2,4]triazin5il]metil]piperidin3ol, así como a un procedimiento de uso de una forma cristalina de (3R,4R)4 amino1[[4[(3metoxifenil)amino]pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin5il]metil]piperidin3ol en el tratamiento del cáncer y otras enfermedades proliferativas. Antecedentes de la invención Los receptores tirosina quinasa (RTK) son importantes en la transmisión de señales bioquímicas a través de la membrana plasmática de las células. Estas moléculas transmembrana consisten de forma característica en un dominio de unión a ligando extracelular conectado a través de un segmento en la membrana plasmática a un dominio tirosina quinasa intracelular. La familia de receptor del factor de crecimiento epidérmico humano (HER) consiste en diferentes polipéptidos, cada con una secuencia citoplasmática homóloga a otras proteínas tirosina quinasa. Investigaciones han mostrado que HER1 y HER2 aparecen sobreexpresados en muchos tipos de tumor. Se ha mostrado que HER1 se encuentra sobreexpresado en la mayoría de tumores sólidos, y puede activarse o bien mediante expresión autocrina de el/los ligando(s) o bien mediante expresión de ligandos paracrina mediante elementos del estroma. Se ha mostrado que la expresión de HER1 en tanto como de un 80 a un 90 % de cáncer de colon y de pulmón de células no pequeñas (NSCLC). Se ha mostrado que la amplificación del gen HER2 y la sobreexpresión de la proteína se producen en aproximadamente un 30 % de la totalidad de cáncer de mama. Se ha mostrado mediante estudios clínicos de forma inequívoca que la amplificación del gen HER2 es un indicador de pronóstico para malos resultados en cáncer de mama. Además del cáncer de mama, hay una buena correlación entre la amplificación del gen HER2 y la sobreexpresión en cáncer gástrico, de glándulas salivares y de vejiga. Se ha mostrado una coexpresión de HER1 y HER2 en tumores de mama, de ovario, de vejiga, y gástrico, así como en el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (SCCHN). Debido a que HER1 y HER2 forman heterodímeros que se activan mediante EGF y ligandos relacionados, se cree que la señalización de heterodímeros juega un papel significativo en la biopatología de estos tumores así como en su resistencia a los agentes que seleccionan como diana sólo uno de los receptores. La coexpresión de receptores en células tumorales sugiere que seleccionar como diana tanto HER1 como HER2 será más eficaz en la modulación de la proliferación que inhibir uno u otro receptor solo. Herceptin®, que selecciona como diana células que sobreexpresan HER2, no tiene efecto sobre la heterodímerización de HER2/HER1. El factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) es un factor de crecimiento mitogénico que se requiere para la angiogénesis tumoral y las señales a través del receptor 2 de VEGF (VEGFR2) en las células endoteliales. Se ha mostrado que la inhibición de la señalización de VEGF es un enfoque clínicamente probado para el tratamiento de tumores sólidos, en especial de colon y NSCLC. La epidemiología de la expresión de HER1 y HER2 en tumores (tanto homodímeros como heterodímeros), junto con la expresión de VEGFR2 en la vasculatura que soporta el crecimiento tumoral, sugieren que una molécula que seleccione como diana estas tres rutas de transducción de señales tanto en células tumorales como endoteliales dará como resultado una eficacia mayor que inhibir rutas individuales sólo. (3R,4R)4Amino1[[4[(3metoxifenil)amino]pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin5il]metil]piperidin3ol es un inhibidor potente de HER1, HER2, HER4, y VEGFR2, que ha mostrado amplia actividad antiproliferativa en varias líneas de células tumorales y una excelente eficacia antitumoral en modelos de xenoinjerto de tumor controlado por HER2 y HER1. (3R,4R)4Amino1[[4[(3metoxifenil)amino]pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin5il]metil]piperidin3ol, tiene la estructura de formula I: 2 E07757088 21-11-2011   y en el presente documento se denomina como Compuesto I. El compuesto I inhibe la actividad tirosina quinasa de los receptores de factor de crecimiento tales como HER1, HER2, y HER4 haciéndolo de ese modo útil como agente anticancerígeno. El compuesto I se da a conocer en el documento 20050182058A1, publicado el 18 de agosto de 2005, transferido al presente cesionario. Normalmente, en la preparación de una composición farmacéutica, se busca una forma del principio activo que tenga un equilibrio de las propiedades deseadas tal como la velocidad de disolución, la solubilidad, la biodisponibilidad, y/o la estabilidad de almacenamiento. Por ejemplo, se desea que una forma del principio activo, que tiene la solubilidad y la biodisponibilidad requeridas, también tenga suficiente estabilidad como para que no se convierta durante la fabricación o el almacenamiento de la composición farmacéutica en una forma diferente, que tenga una solubilidad y/o biodisponibilidad diferentes. Se desea una o más formas de Compuesto I que tengan propiedades y estabilidad que permitan la preparación de unas composiciones farmacéuticas adecuadas para el tratamiento de enfermedades tales como el cáncer. Además, se desean una o más formas de Compuesto I que permitan el aislamiento y/o la purificación del Compuesto I, por ejemplo, durante un procedimiento de preparación. Se ha determinado a través de pruebas exhaustivas de las varias formas aisladas que la forma N2 es más termodinámicamente estable que la forma N1 a unas temperaturas desde la temperatura ambiente hasta 50 °C. La forma N1 se funde a aproximadamente 137 °C y vuelv e a cristalizarse como la forma N2, que a continuación se funde a aproximadamente 150 °C. Adicionalmente, mezc las suspendidas de N1 y N2 se convierten en la forma N 2 lo que indica que ésta es monotrópicamente más estable. Sumario de la invención La presente invención proporciona una forma cristalina de Compuesto I: que comprende la forma N2, tal como se define en la reivindicación 1 adjunta. Un segundo aspecto de la presente divulgación se refiere a una forma cristalina de Compuesto I que comprende la forma N1. Un tercer aspecto de la presente divulgación se refiere a una forma cristalina de la sal del ácido clorhídrico de Compuesto I que comprende la forma N1. Un aspecto adicional de la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende la forma N2, de Compuesto I, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Otro aspecto de la presente invención proporciona una composición para su uso en un procedimiento para el tratamiento del cáncer, que comprende la administración a una especie mamífera que necesita de la misma, de una cantidad con efecto terapéutico de Compuesto I, en la que el Compuesto I se prevé en una forma cristalina que comprende la forma N2 en la composición para su administración. No ha de considerarse que los nombres que se usan en el presente documento para caracterizar una forma específica, por ejemplo N1 etc., limitantes con respecto a cualquier otra sustancia que posea unas características físicas y químicas similares o idénticas, sino más bien ha de considerarse que estas denominaciones son meros identificadores que deberían interpretarse de acuerdo con la información de caracterización que también se presenta en el presente documento. Breve descripción de los dibujos La invención se ilustra por referencia a los dibujos adjuntos que se describen a continuación. La figura 1 muestra unos patrones de difracción de rayos X de polvo (CuK = 1,5418 Å) observados (a temperatura ambiente) y simulados (a T = 25°) de la forma cristalina N2 de (3R,4R)4amino1[[4[(3 metoxifenil)amino]pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin5il]metil]piperidin3ol. La figura 2 muestra unos patrones de difracción de rayos X de polvo (CuK = 1,5418 Å) observados (a temperatura ambiente) y simulados (a T = 25°) de la forma cristalina N1 de (3R,4R)4amino1[[4[(3 metoxifenil)amino]pirrolo[2,1f][1,2;4]triazin5il]metil]piperidin3ol. 3 E07757088 21-11-2011   La figura 3 muestra unos patrones de difracción de rayos X de polvo (CuK = 1,5418 Å) observados (a temperatura ambiente) y simulados (a T = 25°) de la sal del ácido clorhídrico de la forma cristalina N1 de (3R,4R) 4amino1[[4[(3metoxifenil)amino] pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin5il]metil]piperidin3ol. La figura 4 muestra un termograma de calorimetría diferencial de barrido de la forma cristalina N2 de (3R,4R)4 amino1[[4[(3metoxifenil)amino]pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin5il]metil]piperidin3ol.... [Seguir leyendo]

caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende cuatro o más valores de 2 (CuK = 1,5418 Å) que se seleccionan de: 10,5 ± 0,1, 13,0 ± 0,1, 13,6 ± 0,1, 15,8 ± 0,1, 16,2 ± 0,1. 16,9 ± 0,1, 20,6 ± 0,1, 21,2 ± 0,1, 21,5 ± 0,1, 24,4 ± 0,1, 28,6 ± 0,1, en la que la medición de dicha forma cristalina se realiza a una temperatura de aproximadamente 25 °C. 2. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicha forma cristalina está caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende cinco o más valores de 2 (CuK = 1,5418 Å) que se seleccionan de: 10,5 ± 0,1, 13,0 ± 0,1, 13,6 ± 0,1, 15,8 ± 0,1, 16,2 ± 0,1, 16,9 ± 0,1, 20,6 ± 0,1, 21 ,2 ± 0,1, 21,5 ± 0,1, 24,4 ± 0,1, 28,6 ± 0,1, en la que la medición de dicha forma cristalina se realiza a una temperatura de aproximadamente 25 °C. 3. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en la que dicha forma cristalina está caracterizada por unos parámetros de celda unitaria sustancialmente iguales a lo siguiente: Dimensiones de celda: a = 6,72 Å b = 10,93 Å c = 26,12 Å = 90,0° ß = 108,5° = 90,0° Grupo espacial: P212121 Moléculas de Compuesto I/ unidad asimétrica: I en la que la medición de dicha forma cristalina se realiza a una temperatura de aproximadamente 25 °C. 4. Una forma cristalina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que dicha forma cristalina está caracterizada por mostrar un termograma de análisis termogravimétrico que tiene una pérdida de peso despreciable tras su calentamiento hasta una temperatura de aproximadamente 150 °C. 5. Una composición farmacéutica que comprende la forma cristalina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. 6. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5, en la que dicha forma cristalina se encuentra en una forma sustancialmente pura. 7. Compuesto I de formula (I): en una forma cristalina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 como un agente activo para el tratamiento de una enfermedad proliferativa tal como el cáncer de páncreas o cáncer de pulmón de células no pequeñas en una especie mamífera. 17 E07757088 21-11-2011   18 E07757088 21-11-2011   19 E07757088 21-11-2011   E07757088 21-11-2011   21 E07757088 21-11-2011   22 E07757088 21-11-2011   23 E07757088 21-11-2011   24 E07757088 21-11-2011   E07757088 21-11-2011   26 E07757088 21-11-2011