Formas amorfas estabilizadas de mestilato de imatinib.

Composición farmacéutica que comprende un principio de formulación que estabiliza la forma amorfa de mesilatode imatinib y mesilato de imatinib amorfo,

opcionalmente junto con al menos un vehículo farmacéuticamenteaceptable, en la que el principio de formulación se selecciona de (a) dispersiones sólidas, comprendiendo ladispersión sólida al menos un excipiente adicional, que se selecciona de derivados de celulosa, polivinilpirrolidona ,polietilenglicoles de diversos pesos moleculares, copolímeros de bloque de polietileno-/polipropileno-/poli(óxido deetileno) y polimetacrilatos; y (b) co-molienda en seco con excipientes seleccionados de polivinilpirrolidona, derivadosde celulosa, sílices y silicatos de metales alcalino-térreos.

Formas amorías estabilizadas de mesilato de imatinib

La invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un principio de formulación que estabiliza la forma amoría de mesilato de imatinib y mesilato de imatinib amorfo, en las que el principio de formulación se selecciona de (a) ciertas dispersiones sólidas tal como se describe adicionalmente más adelante y (b) co-molienda en seco con ciertos excipientes tal como también se describe adicionalmente más adelante; al uso de tales composiciones farmacéuticas para el tratamiento terapéutico de animales de sangre caliente, especialmente seres humanos, y al uso de tales principios de formulación que estabilizan la forma amoría de mesilato de imatinib como producto intermedio para la preparación de composiciones farmacéuticas.

Antecedentes de la invención

Es bien conocido que las moléculas pueden ordenarse para formar diferentes polimorfos de cristal. Los polimorfos tienen la misma composición, pero exhiben diferentes propiedades en estado sólido como, por ejemplo, estabilidad o solubilidad.

La preparación de 4- (4-metilpiperazin-1-ilmetil) -N-[4-metil-3- (4- (piridin-3-il) -pirimidin-2-ilamino) -fenil]-benzamida, también conocida como imatinib, y su uso, especialmente con un agente antitumoral, se describen en el ejemplo 21 del documento US 5.521.184. El compuesto se muestra a modo de ejemplo en estas publicaciones solo en forma libre (no como una sal) .

El mesilato de 4- (4-metilpiperazin-1-ilmetil) -N-[4-metil-3- (4- (piridin-3-il) -pirimidin-2-ilamino) -fenil]-benzamida, también conocido como mesilato de imatinib o STI571, así como su forma de cristal alfa y beta, se describen en el documento US 6.894.051. El mesilato de imatinib es el principio activo del fármaco Gleevec® (Glivec®) , que es un medicamento aprobado para el tratamiento de la leucemia mieloide crónica (CML) y los tumores estromales gastrointestinales (GIST) así como para varios trastornos proliferativos poco comunes.

En el documento US 6.894.051 se notifica que la modificación de cristal beta del mesilato de imatinib es termodinámicamente más estable que la forma alfa a temperatura por debajo de 140ºC. Además, ambas formas son termodinámicamente más estables que la forma amoría de mesilato de imatinib. Las diferentes estabilidades tienen el efecto de que la forma amoría meta-estable de mesilato de imatinib conlleva el riesgo de conversión en una modificación más estable, tal como la forma de cristal alfa o beta.

Ahora se ha encontrado sorprendentemente que la forma amoría de mesilato de imatinib puede estabilizarse a través de diversos principios de formulación. Por tanto, en un primer aspecto, la presente invención se refiere al uso de principios de formulación que estabilizan la forma amoría de mesilato de imatinib como producto intermedio para la preparación de una composición farmacéutica que comprende la forma amoría de mesilato de imatinib, así como a composiciones farmacéuticas que comprenden tal principio de formulación y mesilato de imatinib amorfo. Más específicamente, la presente invención describe composiciones farmacéuticas que comprenden principios de formulación que pueden estabilizar la forma amoría de mesilato de imatinib y mesilato de imatinib amorfo, opcionalmente junto con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable, en las que el principio de formulación se selecciona de (a) dispersiones sólidas, comprendiendo la dispersión sólida al menos un excipiente adicional, que se selecciona de derivados de celulosa, polivinilpirrolidona, polietilenglicoles de diversos pesos moleculares, copolímeros de bloque de polietileno-/polipropileno-/poli (óxido de etileno) y polimetacrilatos; y (b) co-molienda en seco con excipientes seleccionados de polivinilpirrolidona, derivados de celulosa, sílices y silicatos de metales alcalino-térreos.

La expresión “estabilizar mesilato de imatinib en la forma amoría” tal como se usa en el presente documento, significa especialmente que el mesilato de imatinib se mantiene en la forma amoría tras 1 mes de almacenamiento a 40ºC a 75% de humedad relativa. El término “mesilato de imatinib en la forma amoría” designa una modificación de mesilato de imatinib, que no muestra ningún reflejo en diagramas de rayos X que pudieran correlacionarse con reflejos observados para una modificación cristalina del mesilato de imatinib, especialmente la forma de cristal alfa o beta de mesilato de imatinib.

En comparación con las formas cristalinas de mesilato de imatinib, una forma amoría estabilizada de mesilato de imatinib ofrece varias ventajas que incluyen ventajas económicas y una mayor velocidad de disolución.

El material cristalino generalmente se obtiene a través de un proceso de cristalización, que constituye una etapa de fabricación adicional. En particular, la cristalización completa en disolución madre a menudo es una etapa del procedimiento que lleva mucho tiempo, comprometiendo así la capacidad de producción. Por tanto, una forma amoría estabilizada de mesilato de imatinib es una alternativa atractiva para formas cristalinas desde puntos de vista económicos.

En general, las formas amorías de una sustancia muestran una velocidad de disolución superior que las formas cristalinas de la misma sustancia. Además, una alta velocidad de disolución puede dar como resultado disoluciones sobresaturadas. La velocidad de disolución superior, así como la solución sobresaturada potencialmente obtenida, también pueden dar como resultado una mejor biodisponibilidad de la forma amoría de una sustancia en comparación con su forma cristalina. Por tanto, podría absorberse la misma cantidad de fármaco por un paciente obteniendo una dosis inferior de un fármaco dado. Esto reduce el riesgo de efectos secundarios locales en los pacientes producidos por materiales no absorbidos y también tiene un efecto sobre el ahorro de costes.

Descripción detallada de la invención

Los principios de formulación descritos en el presente documento pueden usarse como materiales de partida para la fabricación de composiciones farmacéuticas, tales como comprimidos, suspensiones, polvos, sobres, cápsulas o supositorios, que comprenden mesilato de imatinib amorfo. Dependiendo de la composición específica usada, estas composiciones pueden aplicarse, por ejemplo, por vía oral, rectal, vaginal o a través de inhalación.

1. Dispersiones sólidas

Las dispersiones sólidas de la presente invención comprenden mesilato de imatinib amorfo y al menos un excipiente adicional seleccionado de derivados de celulosa, polivinilpirrolidona, polietilenglicoles de diversos pesos moleculares, copolímeros de bloque de polietileno-/polipropileno-/poli (óxido de etileno) y polimetacrilatos. Los ejemplos representativos de derivados de celulosa incluyen hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) , hidroxipropilcelulosa (HPC) , metilcelulosa (HC) , acetato-ftalato de celulosa (CAP) , ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC-P) , acetatosuccinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC-AS) , carboximetiletilcelulosa (CMEC) . Otros excipientes adecuados en formulaciones de dispersión sólida incluyen, pero no se limitan a, poli (alcohol vinílico) (PVA) y copolímeros de los mismos con PVP o con otros polímeros, poliacrilatos, urea, quitosano y glutamato de quitosano, sorbitol u otros polioles tales como manitol.

Opcionalmente, las dispersiones sólidas comprenden además al menos un tensioactivo tal como dodecilsulfato de sodio (SDS) , ésteres de ácidos grasos de polioxietilensorbitano tales como Twee®80, sales biliares tales como desoxicolato de sodio, mono-ésteres de polioxietileno de un ácido graso saturado tal como Solutol® HS 15, ésteres de ácido succínico de tocoferilo y polietilenglicol solubles en agua tales como vitamina E TPGS.

Las dispersiones sólidas pueden contener mesilato de imatinib amorfo en una cantidad en peso de la composición de aproximadamente el 0, 01% a aproximadamente el 80%; por ejemplo, en una cantidad en peso de aproximadamente el 0, 01% a aproximadamente el 80%, del 0, 1% a aproximadamente el 70%, tal como del 1% al 60%, por ejemplo, el 2%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50% o 60%. El excipiente polimérico puede estar presente en una cantidad desde aproximadamente el 0, 1% hasta el 99, 99% en peso de la composición. Cuando está presente un tensioactivo, generalmente puede estar presente en una cantidad de desde aproximadamente el 0, 01% hasta aproximadamente el 30%, por ejemplo, desde... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica que comprende un principio de formulación que estabiliza la forma amoría de mesilato de imatinib y mesilato de imatinib amorfo, opcionalmente junto con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable, en la que el principio de formulación se selecciona de (a) dispersiones sólidas, comprendiendo la

dispersión sólida al menos un excipiente adicional, que se selecciona de derivados de celulosa, polivinilpirrolidona, polietilenglicoles de diversos pesos moleculares, copolímeros de bloque de polietileno-/polipropileno-/poli (óxido de etileno) y polimetacrilatos; y (b) co-molienda en seco con excipientes seleccionados de polivinilpirrolidona, derivados de celulosa, sílices y silicatos de metales alcalino-térreos.

2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el principio de formulación es una dispersión

sólida, comprendiendo la dispersión sólida al menos un excipiente adicional, que se selecciona de derivados de celulosa, polivinilpirrolidona, polietilenglicoles de diversos pesos moleculares, copolímeros de bloque de polietileno/polipropileno-/poli (óxido de etileno) y polimetacrilatos.

3. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el principio de formulación es una co-molienda en seco con excipientes seleccionados de polivinilpirrolidona, derivados de celulosa, tales como hidroxipropilcelulosa

(HPC) , hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) , acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC-AS) , ftalato de hidroxipropilcelulosa (HPMC-P) o metilcelulosa (MC) , y sílices y silicatos de metales alcalino-térreos.

4. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada de GIST metastásico inoperable, leucemia mieloide crónica avanzada, leucemia mieloide crónica recientemente diagnosticada, leucemia mieloide crónica pediátrica positiva para el cromosoma Filadelfia, leucemia

linfocítica aguda (ALL) positiva para el cromosoma Filadelfia, glioblastoma multiforme, dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) , síndrome hipereosinofílico (HES) y leucemia mielomonocítica crónica (CMML) .

5. Uso de un principio de formulación que estabiliza la forma amoría de mesilato de imatinib como producto intermedio para la preparación de una composición farmacéutica que comprende la forma amoría de mesilato de imatinib, en el que el principio de formulación se selecciona de (a) dispersiones sólidas, comprendiendo la dispersión

sólida al menos un excipiente adicional, que se selecciona de derivados de celulosa, polivinilpirrolidona, polietilenglicoles de diversos pesos moleculares, copolímeros de bloque de polietileno-/polipropileno-/poli (óxido de etileno) y polimetacrilatos; y (b) co-molienda en seco con excipientes seleccionados de polivinilpirrolidona, derivados de celulosa, sílices y silicatos de metales alcalino-térreos.