Forma farmacéutica de administración vía intravenosa.

Forma farmacéutica de administración vía intravenosa, caracterizada porque presenta uno o más principiosactivos farmacéuticos al menos parcialmente no disueltos en un medio de suspensión acuoso y donde estaproporción no disuelta del principio activo tiene un tamaño de partícula medio >5 μ

m, correspondiendo laproporción de partículas con un tamaño de entre más de 2 μm y 100 μm al menos al 80% de la masa totalde dichas partículas, y donde esta proporción de principio activo no disuelto tiene un tamaño máximo talque, en caso de dilución con hasta 500 ml de solución tampón fosfato a temperatura corporal, se disuelvedentro de un tiempo de administración predeterminado.

Forma farmacéutica de administración vía intravenosa.

La presente invención se refiere a una forma farmacéutica de administración vía intravenosa y a un kit que incluye los componentes para producir tal forma farmacéutica.

En numerosas ocasiones, sólo se consigue un tratamiento satisfactorio para el paciente con un principio activo farmacéutico cuando dicho principio activo se administra vía parenteral. Esto sucede, por ejemplo, cuando el paciente, debido a un problema físico, no puede tomar el principio activo correspondiente vía oral o lo hace con dificultad, cuando la reabsorción del principio activo en el intestino es insuficiente o cuando el principio activo no es lo suficientemente resistente a los ácidos gástricos o a las enzimas del tracto digestivo. Además, la administración parenteral de principios activos también resulta ventajosa cuando se desea lograr un efecto rápido y directo del mismo.

Una forma especial de administración parenteral es la administración intravenosa, donde el principio activo se introduce en la vena del paciente por inyección o infusión. Mientras que con la inyección intravenosa todo el principio activo está disponible para el organismo inmediatamente después de la administración, la infusión intravenosa ofrece la posibilidad de administrar la cantidad completa del principio activo a lo largo de un período de tiempo mayor.

La administración intravenosa de principios activos farmacéuticos se produce casi exclusivamente mediante una solución acuosa del principio activo correspondiente, ya que la miscibilidad de la solución administrada con la sangre del paciente es una condición previa esencial para una administración segura. Si no existe esta miscibilidad, el paciente corre el peligro de sufrir embolias muy peligrosas o necrosis graves, que hasta pueden conducir a una amputación del miembro correspondiente. Ciertamente, también son conocidas emulsiones tipo aceite en agua para su administración vía intravenosa, las cuales presentan un principio activo lipófilo en la fase dispersa. Sin embargo, la capacidad de absorción de estas emulsiones con respecto al principio activo lipófilo está limitada, por un lado, por la solubilidad del principio activo en la fase oleosa y, por otro lado, por la estabilidad física de la emulsión, por lo que esta forma farmacéutica no ha experimentado una gran difusión.

Así, la administración intravenosa de principios activos normalmente se limita a aquellos principios activos que se caracterizan por tener una solubilidad en agua suficientemente alta. Esta solubilidad asegura la posibilidad de disolver por completo en el medio acuoso a administrar la cantidad de principio activo necesaria para tratar satisfactoriamente al paciente. En cambio, numerosos principios activos de escasa o muy mala solubilidad en agua normalmente sólo se pueden administrar a los pacientes por otras vías, por ejemplo vía oral o rectal, ya que el volumen del medio acuoso que sería necesario para la disolución completa del principio activo hace imposible su administración intravenosa. Sin embargo, la administración oral o rectal tiene la desventaja, de que, entre otras cosas, para lograr un tratamiento satisfactorio del paciente en la mayoría de los casos deben administrarse cantidades superiores del principio activo que en caso de su administración intravenosa correspondiente. No obstante, en los casos en los que se utilizan principios activos de escasa solubilidad en agua, permaneciendo una parte insoluble, en un volumen usual para la administración intravenosa, para la parte no disuelta del principio activo se considera que sólo es admisible y tolerable un tamaño de partícula medio del orden de nanómetros, ya que se vuelve inmediatamente soluble en la administración. Sin embargo, la preparación para el principio activo de este tipo en partículas nanométricas resulta aparatosa y costosa.

El documento NO 91/14455 describe suspensiones acuosas para la inyección epidural e intratecal de principios activos para el tratamiento del dolor.

Por consiguiente, el objeto de la invención consistía en proponer una forma farmacéutica de administración vía intravenosa también para principios activos de escasa solubilidad en agua, que contenga una cantidad de principio activo suficiente para un tratamiento satisfactorio del paciente y donde la parte de principio activo insoluble en agua no sólo pueda presentar partículas nanométricas, evitando así la costosa preparación de los principios activos, entre otras cosas.

Este objeto se resuelve según la invención mediante la creación de una forma farmacéutica de administración vía intravenosa, que presenta como mínimo un principio activo farmacéutico al menos parcialmente no disuelto en un medio de suspensión acuoso, tendiendo esta parte no disuelta del principio activo un tamaño de partícula medio ; 5 !m, correspondiendo la proporción de partículas con un tamaño de entre más de 2 !m y 100 !m al menos al 80% de la masa total de las partículas, y teniendo esta parte de principio activo no disuelto un tamaño máximo tal que, en caso de dilución con hasta 500 ml de una solución tampón fosfato a temperatura corporal, preferentemente a ; 35ºC, se disuelva dentro de un tiempo de administración predeterminado.

Preferentemente, el tamaño medio de partícula del principio activo no disuelto oscila entre > 5 !m y 35 !m, correspondiendo la proporción de partículas con un tamaño de entre 3 y 80 !m, preferiblemente entre 3 y 50 !m, al menos al 80% de la masa total de las partículas.

La forma farmacéutica de administración vía intravenosa según la presente invención es adecuada para la administración de principios activos farmacéuticos tanto a personas como a animales. Preferentemente es adecuada para la administración de principios activos farmacéuticos a personas.

La temperatura corporal, además de presentar las pequeñas fluctuaciones naturales entre individuos de una especie, también varía por ejemplo en función de la especie a tratar en cada caso, por ejemplo persona o animal, o en función del estado correspondiente, por ejemplo en caso de hipotermia o fiebre.

Los especialistas conocen los intervalos de temperatura correspondientes que entran en consideración para la especie en cuestión, en particular para las personas. Preferentemente, la temperatura correspondiente es la temperatura corporal de la persona a tratar, de forma especialmente preferente ; 35ºC.

El tiempo de administración depende esencialmente de las propiedades de solubilidad de la proporción de principio activo no disuelto en el volumen predeterminado de la solución tampón fosfato y del lugar de la administración, por ejemplo el brazo. Los especialistas conocen métodos adecuados para determinar el tiempo de administración necesario en función del lugar de administración, que se describen, por ejemplo, en "Physiologie des Menschen", R.

F. Schmidt, G. Thews, Editorial Springer Berlín, Heidelberg, Nueva York, 20 edición 1980. La descripción bibliográfica correspondiente se incorpora aquí como referencia y se considera parte de la descripción.

Los especialistas pueden determinar el tiempo de administración necesario para la forma farmacéutica según la invención correspondiente mediante sencillos ensayos preliminares con ayuda de medidas según el modelo descrito más abajo. Para evitar todo riesgo para la salud, el tiempo de administración así determinado debe prolongarse al menos en un 10% hasta un máximo de un 100%.

Para determinar el tiempo de administración, primero se determina la solubilidad necesaria de la proporción de principio activo no disuelto con ayuda de una solución tampón fosfato estándar a un pH de 7, 413 (a 25ºC) . El pH de esta solución tampón estándar a una temperatura de 37ºC se puede determinar mediante los métodos usuales conocidos por los especialistas. La solución tampón estándar correspondiente se puede obtener en el mercado, por ejemplo de la firma Riedel-de Haen, Hannover, Alemania.

La forma farmacéutica de administración vía intravenosa según la invención se puede presentar tanto en forma de inyección como en forma de infusión. Preferentemente, la forma farmacéutica de administración vía intravenosa según la invención se presenta en forma de inyección.

El volumen de suspensión de la forma farmacéutica de administración vía intravenosa según la invención debe corresponderse al usual para esta forma de administración,... [Seguir leyendo]

1. Forma farmacéutica de administración vía intravenosa, caracterizada porque presenta uno o más principios activos farmacéuticos al menos parcialmente no disueltos en un medio de suspensión acuoso y donde esta proporción no disuelta del principio activo tiene un tamaño de partícula medio > 5 !m, correspondiendo la proporción de partículas con un tamaño de entre más de 2 !m y 100 !m al menos al 80% de la masa total de dichas partículas, y donde esta proporción de principio activo no disuelto tiene un tamaño máximo tal que, en caso de dilución con hasta 500 ml de solución tampón fosfato a temperatura corporal, se disuelve dentro de un tiempo de administración predeterminado.

2. Forma farmacéutica de administración vía intravenosa según la reivindicación 1, caracterizada porque es adecuada para ser inyectada vía intravenosa.

3. Forma farmacéutica de administración vía intravenosa según la reivindicación 1 o 2, caracterizada porque el tamaño medio de partícula del principio activo no disuelto oscila entre > 5 y 35 !m, correspondiendo la proporción de partículas con un tamaño entre 3 y 80 !m, preferiblemente entre 3 y 50 !m, al menos al 80% de la masa total de dichas partículas.

4. Forma farmacéutica de administración vía intravenosa según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque las partículas de principio activo se suspenden en el medio de suspensión, preferentemente justo antes de ser administradas al paciente.

5. Forma farmacéutica de administración vía intravenosa según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque el principio activo farmacéutico consiste al menos en un principio activo seleccionado de entre el grupo consistente en analgésicos, agentes antiadiposis, analépticos, antihipoxémicos, antirreumáticos, antagonistas opioides, antihelmínticos, antialérgicos, antiarrítmicos, antibióticos, antidemencia (nootrópicos) , antidiabéticos, antieméticos, antivértigo, antiepilépticos, antihipertónicos, antihipotónicos, antimicóticos, antiflogísticos, antitusivos, expectorantes, antiesclerosis, 1-bloqueantes, bloqueantes del canal de calcio, broncodilatadores, antiasmáticos, colinérgicos, diuréticos, agentes favorecedores del riego sanguíneo, agentes de desintoxicación, agentes geriátricos, hipnóticos, sedantes, inmunomoduladores, medicamentos bucales, medicamentos faríngeos, agentes coronarios, fármacos hipolipemiantes, anestésicos locales, medicamentos neurales, medicamentos para el estómago, para el intestino, medicamentos contra la migraña, relajantes musculares, narcóticos, preparados neuropáticos, agentes oftálmicos, otológicos, medicamentos para el Parkinson, psicofármacos, agentes rinológicos, medicamentos para la sinusitis, espasmolíticos, inhibidores de la agregación trombocítica, medicamentos para la tuberculosis, agentes urológicos y citostáticos.

6. Forma farmacéutica de administración vía intravenosa según la reivindicación 5, caracterizada porque el principio activo farmacéutico se selecciona de entre el grupo consistente en analgésicos, analépticos, antihipoxémicos, antialérgicos, antiarrítmicos, antieméticos, antivértigo, antihipertónicos, antihipotónicos, antitusivos, expectorantes, 1-bloqueantes, bloqueantes del canal de calcio, agentes oftálmicos, otológicos, espasmolíticos y urológicos, preferentemente de entre el grupo de los analgésicos.

7. Forma farmacéutica de administración vía intravenosa según la reivindicación 5 o 6, caracterizada porque el principio activo farmacéutico es paracetamol.

8. Forma farmacéutica de administración vía intravenosa según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque incluye adyuvantes fisiológicamente compatibles, preferentemente seleccionados de entre el grupo consistente en reguladores del pH, reguladores de la osmolalidad, compuestos tensioactivos, reguladores de la viscosidad, productos peptizantes, tampones, conservantes o una mezcla de al menos dos representantes de las diferentes clases arriba mencionadas, o de al menos dos representantes de una de dichas clases.

9. Kit, caracterizado porque contiene los componentes para la preparación de una forma farmacéutica de administración vía intravenosa según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 separados entre sí al menos en parte.

10. Kit según la reivindicación 9, caracterizado porque incluye dos recipientes, preferentemente ampollas, frascos (viales) y/o bolsas, que preferentemente se pueden acoplar entre sí.

11. Kit según la reivindicación 9, caracterizado porque se presenta en forma de una jeringuilla de dos cámaras, conteniendo una cámara el medio de suspensión y la otra cámara las partículas de principio activo a suspender.

Figura 1