Forma de dosificación que comprende taxol en forma cristalina.

Una forma de dosificación que comprende un taxol para el uso en la inhibición o la reducción de la disminución enel área luminal del vaso de un vaso sanguíneo de mamífero,

en la que el taxol está en forma sustancialmentecristalina y en la que el tamaño de los cristales del taxol es de 0,1 micras a 1 mm.

Forma de dosificación que comprende taxol en forma cristalina

Antecedentes de la Invención

La angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA) se usa ampliamente como la principal modalidad de tratamiento en muchos pacientes con enfermedad de las arterias coronarias. La PTCA puede aliviar la isquemia miocárdica en pacientes con enfermedad de las arterias coronarias al reducir la obstrucción de la luz y mejorar el flujo coronario. El uso de esta operación quirúrgica ha crecido rápidamente, con 39.000 operaciones realizadas en 1983, casi 150.000 en 1987, 200.000 en 1988, 250.000 en 1989, y más de 500.000 PTCA por año se estiman para 1994 (Popma et ál., Amer. J. Med., 88: 16N-24N (1990) ; Fanelli et ál., Amer. Heart Jour, 119: 357-368 (1990) ; Johnson et ál., Circulation, 78 (Supl. II) : II-82 (1988) ) . La estenosis después de PTCA sigue siendo un problema significativo, de 25% a 35% de los pacientes desarrollaron reestenosis en de 1 a 3 meses. La reestenosis da como resultado una morbidez y mortalidad significativas y frecuentemente necesita intervenciones adicionales tales como angioplastia repetida o cirugía de baipás coronario. Hasta 1993, ninguna intervención quirúrgica o tratamiento posquirúrgico ha resultado eficaz para prevenir la reestenosis.

Los procesos responsables de la estenosis después de PTCA no se entienden completamente pero pueden resultar de una compleja interacción entre varios agentes biológicos y rutas diferentes. Vistas en secciones histológicas, las lesiones reestenóticas pueden tener un sobrecrecimiento de células del músculo liso en las capas íntimas de los vasos (Johnson et ál., Circulation, 78 (Supl. II) : II-82 (1988) ) . Se han sugerido varios mecanismos posibles para la proliferación de células del músculo liso después de PTCA (Popma et ál., Amer. J. Med., 88: 16N-24N (1990) ; Fanelli et ál, Amer, Heart Jour., 119: 357-368 (1990) ; Liu et ál., Circulation, 79: 1374-1387 (1989) ; Clowes et ál., Circ. Res.,

56: 139-145 (1985) ) .

Los compuestos que según se informa suprimen la proliferación de músculo liso in vitro (Liu et ál., Circulation, 79: 1374-1387 (1989) ; Goldman et ál., Atherosclerosis, 65: 215-225 (1987) ; Wolinsky et ál., JACC, 15 (2) : 475-481 (1990) ) pueden tener efectos secundarios farmacológicos no deseables cuando se usan in vivo. La heparina es un ejemplo de uno de tales compuestos, que según se informa inhibe la proliferación de células del músculo liso in vitro pero cuando se usa in vivo tiene el efecto secundario adverso potencial de inhibir la coagulación. Los péptidos de heparina, aunque tienen una actividad anticoagulante reducida, tienen la propiedad farmacológica no deseable de tener una corta semivida farmacológica. Se han realizado intentos de solucionar tales problemas al usan un catéter de globo doble, es decir, para el aporte regional del agente terapéutico en la zona de la angioplastia (p. ej., Nabel et ál., Science, 244: 1342-1344 (1989) ; Patente de EE. UU. Nº 4.824.436) , y al usar materiales biodegradables impregnados con un fármaco, es decir, para compensar problemas de semivida corta (p. ej., Middlebrook et ál., Biochem. Pharm., 38 (18) : 3101-3110 (1989) ; Patente de EE. UU. Nº 4.929.602) .

Al menos cinco consideraciones, por su parte, parecen excluir el uso de fármacos inhibidores para evitar la estenosis resultante del sobrecrecimiento de células del músculo liso. En primer lugar, los agentes inhibidores pueden tener toxicidad sistémica que podría crear un nivel inaceptable de riesgo para pacientes con enfermedad cardiovascular. En segundo lugar, los agentes inhibidores podrían interferir con la curación de heridas vasculares después de la cirugía y podrían bien retardar la curación o bien debilitar la estructura o la estabilidad de la pared de vasos recientemente curados. En tercer lugar, los agentes inhibidores que destruyen las células del músculo liso podrían dañar el endotelio circundante y/u otras células del músculo liso de la media. Las células muertas y moribundas también liberan agentes mitogénicos que podrían estimular la proliferación de células del músculo liso adicionales y exacerbar la estenosis. En cuarto lugar, el aporte de niveles terapéuticamente eficaces de un agente inhibidor puede ser problemático desde varios puntos de vista: a saber, a) puede ser necesario el aporte de un gran número de moléculas a los espacios intercelulares entre células del músculo liso, es decir, para establecer condiciones favorables para permitir que una dosis terapéuticamente eficaz de moléculas cruce la membrana celular; b) dirigir un fármaco inhibidor al compartimento intracelular apropiado, es decir, donde se ejerce su acción, puede ser difícil de controlar; y, c) puede ser difícil optimizar la asociación del fármaco inhibidor con su diana intracelular, p. ej., un ribosoma, mientras se minimiza la redistribución intercelular del fármaco, p. ej. a células vecinas. En quinto lugar, debido a que la proliferación de células del músculo liso tiene lugar durante varias semanas, parecería a priori que los fármacos inhibidores también deberían administrarse durante varias semanas, quizás continuamente, para producir un efecto beneficioso.

Como es evidente a partir de lo precedente, muchos problemas continúan sin estar resueltos en el uso de fármacos inhibidores para tratar eficazmente la proliferación de células del músculo liso. Así, hay una necesidad de un método para inhibir o reducir la estenosis debida a la proliferación de células del músculo liso vascular después de una lesión traumática a los vasos tal como se produce durante la cirugía vascular. También hay una necesidad de aportar compuestos a células del músculo liso vascular que ejerzan efectos inhibidores durante períodos de tiempo prolongados.

WO 92/11890 A1 divulga catéteres de globo que incluyen sobre el exterior del globo un revestimiento de productos químicos que afectan al cuerpo.

WO 94/16706 A1 y WO 96/25176 A1 divulgan métodos para inhibir la estenosis que comprenden administrar un agente terapéutico que inhibe una actividad celular para el huésped. El taxol se menciona como un posible agente terapéutico.

Sumario de la Invención

La presente invención se refiere a taxol cristalino que tiene un tamaño de los cristales de 0, 1 micras a 1 mm para el uso en la inhibición o la reducción de la disminución en el volumen de la luz del vaso en un vaso sanguíneo de mamífero traumatizado de forma operatoria, en particular en donde el taxol se administra in situ por medio de un dispositivo implantable, en donde el taxol está, de forma liberable, embebido en, revestido sobre o embebido en y revestido sobre el dispositivo implantable. La presente invención también se refiere a una forma de dosificación que comprende un taxol para el uso en la inhibición o la reducción de la disminución en el área de la luz del vaso de un vaso sanguíneo de mamífero, en la que el taxol está en forma sustancialmente cristalina y en la que el tamaño de los cristales del taxol es de 0, 1 micras a 1 mm.

Dicha forma de dosificación puede usarse en un método para inhibir o reducir la disminución en el volumen de la luz del vaso en un vaso sanguíneo de mamífero traumatizado de forma operatoria. El método comprende administrar al vaso sanguíneo de un mamífero una cantidad eficaz de taxol, en donde el taxol está en forma sustancialmente cristalina sustancialmente pura y en donde los cristales son de un tamaño que da como resultado la liberación mantenida de taxol. Preferiblemente, los cristales son de un tamaño de aproximadamente 0, 1 micras a aproximadamente 10 mm, preferiblemente de aproximadamente 1 micra a aproximadamente 25 micras, de tamaño. Métodos para determinar el tamaño de cristales útiles para la liberación mantenida son muy conocidos en la técnica. Preferiblemente, el taxol se administra in situ, por medio de un dispositivo implantable, en donde el inhibidor citoesquelético está, de forma liberable, embebido en, revestido sobre o embebido en y revestido sobre el dispositivo implantable. Preferiblemente, el inhibidor citoesquelético cristalino está embebido o dispersado de forma liberable en una envuelta de la adventicia, p. ej., una membrana de silicona. Un dispositivo implantable terapéutico preferido de la invención comprende de aproximadamente 1 a aproximadamente 70, preferiblemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 50, y más preferiblemente de aproximadamente 3 a aproximadamente 10, por ciento en peso de taxol por porcentaje en peso de la envuelta adventicia. Alternativamente,... [Seguir leyendo]

1. Una forma de dosificación que comprende un taxol para el uso en la inhibición o la reducción de la disminución en el área luminal del vaso de un vaso sanguíneo de mamífero, en la que el taxol está en forma sustancialmente cristalina y en la que el tamaño de los cristales del taxol es de 0, 1 micras a 1 mm.

2. La forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el tamaño de los cristales es de 1 micra a 25 micras.

3. La forma de dosificación de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en la que el taxol se administra a través de un dispositivo implantable.

4. La forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 3, en la que el taxol está, de forma liberable, embebido en, revestido sobre o embebido en y revestido sobre el dispositivo implantable.

5. La forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 3, en la que el taxol está embebido de forma liberable en micropartículas, nanopartículas o una de sus mezclas.

6. La forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 5, en la que las micropartículas o nanopartículas están, de forma liberable, embebidas en, revestidas sobre o embebidas en y revestidas sobre el dispositivo implantable.

7. La forma de dosificación de acuerdo con una de las reivindicaciones 3 a 6, en la que el dispositivo es una envuelta de la adventicia, un injerto artificial, un catéter, una endoprótesis o una derivación.

8. La forma de dosificación de acuerdo con una de las reivindicaciones 3 a 6, en la que el dispositivo implantable es un catéter que está implantado durante una cantidad de tiempo limitada.

9. La forma de dosificación de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en la que el taxol está, de forma liberable, embebido en, revestido sobre o embebido en y revestido sobre una matriz no líquida.

10. La forma de dosificación de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, en la que la administración es antes, durante o después de un traumatismo vascular operatorio, o cualquiera de sus combinaciones.

11. La forma de dosificación de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, en la que la forma de dosificación se aporta localmente mediante un catéter que se introduce en el vaso afectado durante la intervención.

12. La forma de dosificación de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, en la que el vaso está traumatizado por angioplastia, colocación de una endoprótesis, colocación de una derivación, o un injerto natural, o cualquiera de sus combinaciones.

13. La forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 11, en la que el choque traumático resulta del sobreestiramiento de un vaso por un catéter de globo durante una angioplastia.

14. La forma de dosificación de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, en la que la administración es local.

15. La forma de dosificación de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, en la que el vaso está traumatizado de forma operatoria.

16. Taxol cristalino que tiene un tamaño de los cristales de 0, 1 micras a 1 mm para el uso en la inhibición o la reducción de la disminución en el volumen de la luz del vaso en un vaso sanguíneo de mamífero traumatizado de forma operatoria.

17. Taxol cristalino que tiene un tamaño de los cristales de 0, 1 micras a 1 mm para el uso en la inhibición o la reducción de la disminución en el volumen de la luz del vaso en un vaso sanguíneo de mamífero traumatizado de forma operatoria, en el que el taxol se administra in situ por medio de un dispositivo implantable, en donde el taxol está, de forma liberable, embebido en, revestido sobre o embebido en y revestido sobre el dispositivo implantable.