FORMA DE DOSIFICACIÓN DE COMBINACIÓN QUE CONTIENE UN AGENTE REDUCTOR DEL COLESTEROL, UN INHIBIDOR DE LA RENINA-ANGIOTENSINA, Y ASPIRINA.

Forma de dosificación farmacéutica administrable por vía oral para tratar a un paciente con un riesgo cardiovascular elevado,

que comprende una combinación de: (a) una dosificación diaria terapéuticamente eficaz de un agente reductor del colesterol, como primer agente activo; (b) una dosificación diaria terapéuticamente eficaz de un inhibidor del sistema renina-angiotensina, como segundo agente activo; y (c) una dosificación diaria terapéuticamente eficaz de aspirina, como tercer agente activo; en la que por lo menos uno de los agentes activos está presente en una unidad de dosificación que separa físicamente por lo menos a un agente activo de los otros agentes activos, y en la que las unidades de dosificación diaria eficaces de cada uno de los agentes activos de la combinación presentan diferentes perfiles de liberación.

Forma de dosificación de combinación que contiene un agente reductor del colesterol, un inhibidor de la reninaangiotensina, y aspirina.

Campo técnico La presente invención se refiere generalmente a formulaciones farmacéuticas para el tratamiento de pacientes con un elevado riesgo cardiovascular, y más particularmente se refiere a formas de dosificación que combinan un agente para reducir el colesterol, un inhibidor del sistema renina-angiotensina y aspirina.

Antecedentes de la técnica Muchas personas presentan un elevado riesgo de sufrir graves episodios cardiovasculares con riesgo para la vida, como el infarto de miocardio (ataque cardíaco) , paro cardíaco, insuficiencia cardíaca congestiva, ictus, vasculopatía periférica y/o claudicación. Los factores de riesgo son numerosos y generalizados en toda la población mundial. Incluyen el tabaquismo, diabetes, hipercolesterolemia (colesterol elevado en el suero) , hipertensión, angina de pecho, lupus eritematoso diseminado, ataques cardíacos o ictus anteriores, hemodiálisis, niveles elevados de homocisteína, obesidad, sedentarismo, recepción de un trasplante de órgano y otros. Muchos de estos factores de riesgo son mediados por la aterosclerosis, que es un importante factor de riesgo de episodios cardiovasculares. Resulta necesaria una formulación farmacéutica segura y conveniente que reduzca eficazmente el riesgo de incurrir en un episodio cardiovascular en personas que presentan estos factores de riesgo.

Olukotun et al., en la patente US nº 5.622.985, dan a conocer que los inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG CoA) reductasa (fármacos reductores del colesterol) , particularmente la pravastatina, cuando se utilizan solos o con un inhibidor de la enzima conversora de angiotensina (ECA) , disminuyen el riesgo de un segundo ataque al corazón en un paciente que tiene un nivel de colesterol sustancialmente normal. La combinación con un inhibidor de ECA es opcional, y no se menciona de la combinación de inhibidores de reductasa HMG CoA con otros inhibidores del sistema renina-angiotensina o con aspirina. Además, no se considera la prevención de otros episodios cardiovasculares aparte de los segundos ataques al corazón.

Del mismo modo, McGovern et al., en la patente US nº 5.140.012, dan a conocer la utilización de la pravastatina sola o en combinación con un inhibidor de ECA, para prevenir la aparición de restenosis tras angioplastia. No se consideran otros inhibidores de reductasa HMG CoA aparte de la pravastatina, y no se menciona de la combinación de inhibidores de reductasa HMG CoA con otros inhibidores del sistema renina-angiotensina o con aspirina. No se considera la prevención de otros trastornos cardiovasculares aparte de la restenosis tras angioplastia.

Las patentes USnº 5.461.039 y nº 5.593.971 de Tschollar et al. dan a conocer la utilización de un fármaco reductor del colesterol, solo o en combinación con un inhibidor ECA, para inhibir la hipertensión en una persona normotensa resistente a la insulina. No se menciona de la combinación de fármacos que reducen el colesterol con otros inhibidores del sistema renina-angiotensina aparte de los inhibidores de ECA o con aspirina. Además, los procedimientos dados a conocer se limitan a personas normotensas resistentes a la insulina, y no se menciona de prevenir directamente los episodios cardiovasculares.

Eisman et al., en el Statutor y Invention Registration de Estados Unidos nº H1286, dan a conocer un procedimiento para el tratamiento de la enfermedad ateroesclerósica periférica y/o la claudicación intermitente mediante la utilización de uno o más fármacos reductores del colesterol solos o junto con un inhibidor de ECA, o mediante la utilización de un inhibidor de ECA solo. No se menciona de la combinación de fármacos que reducen el colesterol con otros inhibidores del sistema renina-angiotensina aparte de los inhibidores de ECA o con aspirina. No se considera el tratamiento o la prevención de otros trastornos cardiovasculares aparte de la enfermedad ateroesclerósica periférica y la claudicación intermitente.

Bergey et al., en la memoria de patente europea EP 457.514, dan a conocer la utilización de un fármaco que reduce el colesterol, junto con un inhibidor de ECA para prevenir, estabilizar o causar la regresión de la aterosclerosis. No se menciona de la combinación fármacos que reducen el colesterol con otros inhibidores del sistema reninaangiotensina aparte de los inhibidores de ECA o con aspirina. No se considera el tratamiento o la prevención de trastornos cardiovasculares aparte de la aterosclerosis.

La patente US nº 6.235.311 de Ullah et al. da a conocer composiciones farmacéuticas que contienen una estatina (inhibidor de reductasa HMG CoA) además de aspirina, que opcionalmente contiene vitaminas B6, B12, o ácido fólico y los procedimientos de su utilización para: reducir el colesterol en el suero; prevenir, inhibir o tratar la aterosclerosis;

o reducir el riesgo de o tratar un episodio o enfermedad cardiovascular, arteriopatía coronaria o enfermedad cerebrovascular. Esta referencia no menciona, o considera de ninguna manera, inhibidores del sistema reninaangiotensina.

Coniglio et al., en la patente US nº 6.248.729, dan a conocer un método para prevenir un infarto cerebral

administrando a un paciente una combinación de un fármaco antiplaquetario que bloquea el receptor de ADP, un agente antihipertensor (tal como un antagonista de angiotensina II, un inhibidor de ECA o un inhibidor ECA/NEP) y opcionalmente la aspirina. También se dan a conocer composiciones farmacéuticas que comprenden combinaciones de estos agentes. Los procedimientos y composiciones dados a conocer, sin embargo, requieren un fármaco antiplaquetario que bloquea el receptor de ADP (que no incluye la aspirina) y Coniglio et al. no mencionan ni consideran otros episodios cardiovasculares aparte de un infarto cerebral.

Schoelkens et al., en la publicación de patente internacional nº WO 01/15674, da a conocer la utilización de un inhibidor del sistema renina-angiotensina, opcionalmente junto con otro fármaco antihipertensor, un fármaco para reducir el colesterol, un diurético o aspirina, en la prevención de episodios cardiovasculares. También se da a conocer un producto de combinación con este objetivo que contiene un inhibidor del sistema renina-angiotensina y un agente reductor del colesterol. Además se da a conocer la utilización de un inhibidor del sistema reninaangiotensina junto con otro antihipertensor, o un agente reductor del colesterol, diurético o una aspirina en la preparación de un medicamento para la prevención de episodios cardiovasculares. Nunca se menciona o considera la posibilidad de combinar tres o más agentes activos, ya sea en un procedimiento para el tratamiento de un paciente o en la preparación de un producto farmacéutico. Aun cuando se mencionan determinados inhibidores del sistema renina-angiotensina, agentes reductores del colesterol y aspirina, y se dan a conocer inhibidores que implican politerapias del sistema renina-angiotensina junto con un agente reductor del colesterol o aspirina, no se hace ninguna consideración de combinar los tres en una forma de dosificación única.

Exposición de la invención Por consiguiente, un objetivo principal de la invención consiste en proporcionar una composición farmacéutica que supera las limitaciones de las formulaciones y las formas de dosificación descritas anteriormente.

Un objetivo de la invención consiste en proporcionar una composición farmacéutica administrable por vía oral una vez al día para tratar a un paciente con elevado riesgo cardiovascular, comprendiendo la composición una forma de dosificación única que contiene una combinación de dosificaciones unitarias terapéuticamente eficaces de un agente reductor del colesterol, un inhibidor del sistema renina-angiotensina, aspirina y opcionalmente una o más de entre la vitamina B6, la vitamina B12 y ácido fólico, más un vehículo farmacéuticamente aceptable, en el que cada dosificación unitaria es una dosis diaria y por lo menos uno de los agentes activos está presente en una unidad de dosificación en la forma de dosificación que lo separa físicamente de los demás agentes activos.

Otro objetivo de la invención consiste en proporcionar una forma de dosificación sólida administrable por vía oral en la que por lo menos dos de los agentes activos están presentes en unidades de dosificación que los separa físicamente de los demás agentes activos y entre sí.

Otro... [Seguir leyendo]

1. Forma de dosificación farmacéutica administrable por vía oral para tratar a un paciente con un riesgo cardiovascular elevado, que comprende una combinación de:

(a) una dosificación diaria terapéuticamente eficaz de un agente reductor del colesterol, como primer agente activo;

(b) una dosificación diaria terapéuticamente eficaz de un inhibidor del sistema renina-angiotensina, como segundo agente activo; y

(c) una dosificación diaria terapéuticamente eficaz de aspirina, como tercer agente activo;

en la que por lo menos uno de los agentes activos está presente en una unidad de dosificación que separa físicamente por lo menos a un agente activo de los otros agentes activos, y

en la que las unidades de dosificación diaria eficaces de cada uno de los agentes activos de la combinación presentan diferentes perfiles de liberación.

2. Forma de dosificación según la reivindicación 1, en la que por lo menos dos de los agentes activos están presentes en las unidades de dosificación que separan físicamente dichos por lo menos dos agentes activos de los otros agentes activos y entre sí.

3. Forma de dosificación según la reivindicación 1, en la que el agente reductor de colesterol está presente en una primera unidad de dosificación, el inhibidor del sistema renina-angiotensina está presente en una segunda unidad de dosificación, y la aspirina está presente en una tercera unidad de dosificación.

4. Forma de dosificación según la reivindicación 3, en la que la forma de dosificación es una cápsula, y cada una de las unidades de dosificación comprende una pluralidad de perlas o gránulos contenidos en la misma.

5. Forma de dosificación según la reivindicación 3, en la que la forma de dosificación es una cápsula, y cada una de las unidades de dosificación comprende un comprimido contenido en la misma.

6. Forma de dosificación según la reivindicación 3, en la que la forma de dosificación es un comprimido, y cada una de las unidades de dosificación comprende un segmento aislado físicamente del mismo.

7. Forma de dosificación según la reivindicación 6, en la que el comprimido es un comprimido en capas, y cada una de las unidades de dosificación comprende, una capa del mismo.

8. Forma de dosificación según la reivindicación 3, en la que la forma de dosificación es un comprimido, y cada unidad de dosificación comprende una pluralidad de perlas o gránulos contenidos en una mezcla en el mismo.

9. Forma de dosificación según la reivindicación 3, en la que la forma de dosificación está constituida por un núcleo interno recubierto con por lo menos dos capas concéntricas.

10. Forma de dosificación según la reivindicación 9, que contiene dos capas concéntricas.

11. Forma de dosificación según la reivindicación 10, en la que el núcleo interno está constituido por una de las unidades de dosificación y cada capa concéntrica contiene una de las unidades de dosificación.

12. Forma de dosificación según la reivindicación 9, en la que el núcleo interno está constituido por un material inerte.

13. Forma de dosificación según la reivindicación 12, que contiene tres capas concéntricas.

14. Forma de dosificación según la reivindicación 13, en la que cada capa concéntrica contiene una de las unidades de dosificación.

15. Forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 14, en la que por lo menos una de las unidades de dosificación es una unidad de dosificación de liberación inmediata.

16. Forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 15, en la que por lo menos una de las unidades de dosificación es una unidad de dosificación de liberación retardada.

17. Forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 15, en la que por lo menos una de las unidades de dosificación es una unidad de dosificación de liberación sostenida.

18. Forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, que comprende además por lo menos una de entre la vitamina B₆, la vitamina B₁₂ y el ácido fólico.

19. Forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en la que el agente reductor de colesterol se selecciona de entre el grupo constituido por inhibidores de la HMG CoA reductasa, secuestrantes del ácido biliar, probucol, agentes del ácido fíbrico y combinaciones de los mismos.

20. Forma de dosificación según la reivindicación 19, en la que el agente reductor de colesterol es un inhibidor de la HMG CoA reductasa.

21. Forma de dosificación según la reivindicación 20, en la que el inhibidor de la HMG CoA reductasa se selecciona de entre el grupo constituido por atorvastatina, cerivistatina, fluindostatina, fluvastatina, lovastatina, mevastatina, pravastatina, simvastatina y velostatina.

22. Forma de dosificación según la reivindicación 21, en la que el inhibidor de la HMG CoA reductasa se selecciona de entre el grupo constituido por lovastatina y pravastatina.

23. Forma de dosificación según la reivindicación 19, en la que el inhibidor del sistema renina-angiotensina se selecciona de entre el grupo constituido por inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ACE) y antagonistas de la angiotensina II.

24. Forma de dosificación según la reivindicación 23, en la que el inhibidor del sistema renina-angiotensina es un inhibidor de ACE.

25. Forma de dosificación según la reivindicación 24, en la que el inhibidor de ACE se selecciona de entre el grupo constituido por captoprilo, cilazaprilo, delaprilo, enalaprilo, fentiaprilo, fosinoprilo, indolaprilo, lisinoprilo, perindoprilo, pivoprilo, quinaprilo, ramiprilo, espiraprilo, trandolaprilo y zofenoprilo.

26. Forma de dosificación según la reivindicación 25, en la que el inhibidor de ACE es el enalaprilo.

27. Forma de dosificación según la reivindicación 23, en la que el inhibidor del sistema renina-angiotensina es un antagonista de la angiotensina II.

28. Forma de dosificación según la reivindicación 20, en la que la primera unidad de dosificación contiene aproximadamente 10 a aproximadamente 120 mg de un inhibidor de la HMG CoA reductasa seleccionado de entre el grupo constituido por atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina y simvastatina, la segunda unidad de dosificación contiene aproximadamente 1 a aproximadamente 60 mg de un inhibidor del sistema renina-angiotensina seleccionado de entre el grupo constituido por captoprilo, enalaprilo, fosinoprilo, lisinoprilo, quinaprilo, ramiprilo, trandolaprilo y zofenoprilo, y la tercera unidad de dosificación contiene aproximadamente 20 a aproximadamente 600 mg de aspirina.

29. Forma de dosificación según la reivindicación 28, que comprende además por lo menos uno de entre:

(a) aproximadamente 25 mg a aproximadamente 75 mg de vitamina B₆,

(b) aproximadamente 0,25 mg a aproximadamente 2 mg de vitamina B₁₂, y

(c) aproximadamente 1 mg a aproximadamente 8 mg de ácido fólico.

30. Kit acondicionado para un paciente con un riesgo cardiovascular elevado para su utilización en la autoadministración de formas de dosificación oral indicadas para éste, comprendiendo el kit un recipiente acondicionado que aloja una pluralidad de formas de dosificación oral según la reivindicación 28 ó 29 y las instrucciones para llevar a cabo la administración del fármaco con el mismo.

31. Kit acondicionado según la reivindicación 30, en el que el inhibidor de la HMG CoA reductasa es la lovastatina y el inhibidor del sistema renina-angiotensina es el enalaprilo.