Un proceso de estabilización de la rapamicina o un derivado de la rapamicina que tiene propiedades inmunosupresivas que comprenden a.

disolver la rapamicina pura o derivado de la rapamicina en un solvente inerte; b. adición de un antioxidante a la solución resultante en una cantidad de hasta 1% basado en el peso de la rapamicina o del derivado de la rapamicina, y c. una etapa de precipitación de la mezcla estabilizada que consiste de la rapamicina o del derivado de la rapamicina y el antioxidante.

Estabilización de rapamicinas o de derivados de rapamicinas

La presente invención se relaciona con la estabilización de un ingrediente activo farmacéuticamente sensible a la oxidación, a saber 40-O- (2-hidroxy) etil-rapamicina (un macrólido) .

La manipulación y almacenamiento particularmente en la forma a granel de los ingredientes activos farmacéuticamente que son sensibles a la oxidación es difícil. Una manipulación especial es necesaria y frecuentemente el ingrediente sensible a la oxidación se almacena en empaque cerrado hermético bajo un gas protector. Las cantidades sustanciales de los estabilizadores se adicionan durante el proceso de formulación de tales ingredientes activos farmacéuticamente.

La rapamicina o un derivado de rapamicina tienen propiedades satisfactorias de estabilidad. Sin embargo, actualmente se ha encontrado que su estabilidad al oxígeno se puede mejorar sustancialmente por la adición de una estabilizante, por ejemplo un antioxidante, durante su etapa de aislamiento.

De acuerdo con la invención, se proporciona un proceso de acuerdo con la reivindicación 1.

En las reivindicaciones 2 a 6 se definen realizaciones preferidas.

Este proceso particularmente es útil para la producción de una rapamicina estabilizada o un derivado de rapamicina en granel. La cantidad de antioxidante puede ser convenientemente hasta el 1%, más preferiblemente de 0.01 a 0.5% (basado en el peso del macrólido) . Tal pequeña cantidad se denomina de ahora en adelante una cantidad catalítica.

Como alternativa a lo anterior, la presente invención también-proporciona:

El proceso de la invención proporciona una mezcla, por ejemplo una mezcla a granel, que comprende el derivado de rapamicina y un anti-oxidante en una cantidad catalítica del mismo, preferiblemente en forma sólida.

La mezcla puede estar en la forma de partículas por ejemplo forma cristalizada o amoría. Puede ser en una condición estéril o sustancialmente estéril, por ejemplo en una condición apropiada para uso farmacéutico.

La mezcla obtenida puede ser usada en la fabricación de una composición farmacéutica.

La rapamicina es un conocido macrólido lactama producible, por ejemplo por Streptomyces hygroscopicus. La estructura de la rapamicina se da en Kessler, H. et al.; 1993; Helv. Chim. Acta, 76: 117. La rapamicina tiene propiedades antibióticas e inmunosupresoras. Los derivados de la rapamicina son conocidos, por ejemplo las rapamicinas 16-Osustituidas, por ejemplo según lo revelado en WO 94/02136 y WO 96/41807, rapamicinas 40-O-sustituidas, por ejemplo según lo revelado en WO 94/09010, WO 92/05179, WO 95/14023, 94/02136, WO 94/02385 y WO 96/13273. Los derivados de la rapamicina preferidos son por ejemplo las rapamicinas en donde el hidroxi en la posición 40 de la formula A ilustrada en la página 1 de WO 94/09010 se reemplaza por -OR en donde R es hidroxialquilo, hidroxialcoxialquilo, acilaminoalquilo o aminoalquilo, por ejemplo el 40-O- (2-hidroxi) etil-rapamicina, 40-O- (3-hidroxi) propil-rapamicina, y el 40-O-[2- (2-hidroxi) etoxi] etil-rapamicina.

Las ascomicinas, de las cuales FK-506 y la ascomicina son las más conocidas, forman otra clase de macrólidos lactama, muchos de los cuales tienen potente actividad inmunosupresora y anti-inflamatoria. FK506 es un macrólido lactama producido por Streptomyces tsukubaensis. La estructura de FK506 se da en el Appendix to the Merck Index, 11th ed. (1989) como ítem A5. La ascomicina se describe por ejemplo en la USP 3, 244, 592. La ascomicina, FK506, otro macrólido que ocurre naturalmente, tiene una actividad biológica similar y sus derivados, por ejemplo los análogos y los derivados sintéticos se llaman colectivamente "Ascomicinas". Ejemplos de los análogos o derivados sintéticos son por ejemplo ascomicinas halogenadas, por ejemplo el 33-epi-cloro-33-desoxiascomicina tal como se revela en EP-A427, 680, derivados de tetrahidropirano, por ejemplo como se revelan en EP-A-626, 385.

Los antioxidantes preferidos son por ejemplo el 2, 6-diter-butil-4-metilfenol (a partir de ahora BHT) , la vitamina E o C, siendo particularmente preferido el BHT.

Una mezcla de la invención particularmente preferida es una mezcla de rapamicina o el 40-O- (2-hidroxi) etil-rapamicina y 0.2% (basado en el peso del macrólido) del antioxidante, preferiblemente el BHT.

El antioxidante se puede adicionar a la rapamicina o al derivado de la rapamicina en el inicio de las etapas de aislamiento, preferiblemente la etapa final de aislamiento, más preferiblemente justo antes de la etapa final de precipitación. El macrólido es preferiblemente en un estado purificado. Se puede disolver en un solvente inerte y el antioxidante se adiciona a la solución resultante, seguido por una etapa de precipitación del macrólido estabilizado, por El macrólido estabilizado resultante exhibe sorprendentemente una estabilidad a la oxidación mejorada y a su manipulación y almacenamiento, por ejemplo una forma a granel previo a su tratamiento adicional por ejemplo en una composición galénica, llega a ser mucho más fácil. Es particularmente interesante para los macrólidos en forma amoría.

El macrólido estabilizado de acuerdo con la invención se puede utilizar como tal para la producción de la formulación galénica deseada. Tales formulaciones se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos en el oficio, que comprenden la adición de uno o más diluentes o excipientes farmacéuticamente aceptables, incluyendo la adición, si se requiere de un estabilizante adicional.

La mezcla estabilizada tal como se divulga más arriba puede usarse, junto con uno o más diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables, como ingrediente activo en una composición farmacéutica.

La composición se puede adaptar para una administración oral, parenteral, tópica (por ejemplo en la piel) , ocular, nasal

o inhalación (por ejemplo vía pulmonar) . Una composición preferida es aquella, para la administración oral, preferiblemente una composición libre de agua cuando el ingrediente activo es un macrólido lactona.

Las composiciones farmacéuticas pueden comprender además excipientes, por ejemplo un lubricante, un agente desintegrante, un surfactante, un portador, un diluente, un realzador del sabor, etc. Este puede estar en forma líquida, por ejemplo soluciones, suspensiones o emulsiones tal como las microemulsiones, por ejemplo según lo revelado en USP 5, 536, 729, o en forma sólida, por ejemplo cápsulas, tabletas, grageas, polvos (incluyendo micronizados o de otra manera partículas reducidas) , dispersiones sólidas, granulados, etc., por ejemplo según lo revelado en WO 97/03654, o formas semi-sólidas tales como ungüentos, geles, cremas y pastas. Se adaptan preferiblemente para estar en una forma apropiada para una administración oral. Preferiblemente están en forma sólida. Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos, mezclando el macrólido estabilizado de acuerdo con la invención con los ingredientes adicionales bajo agitación; los ingredientes se pueden triturar o moler y si se desea comprimir, por ejemplo en tabletas.

Esta invención es particularmente interesante para composiciones en forma líquida o sólida. Una composición preferida particularmente es una dispersión sólida, por ejemplo que comprende el derivado de rapamicina estabilizado de acuerdo con la invención y un medio portador, por ejemplo un polímero soluble en agua tal como hidroxipropilmetilcelulosa, por ejemplo según lo revelado en WO 97/03654.

Las composiciones son útiles para las indicaciones según lo conocido para el macrólido que contienen, por ejemplo, dosificaciones conocidas. Por ejemplo, cuando el macrólido tiene propiedades inmunosupresoras, el derivado de la rapamicina, la composición puede ser útil por ejemplo en el tratamiento o prevención de rechazo agudo o crónico alo-o xeno-transplante de órgano o tejido, enfermedades autoinmunes o condiciones inflamatorias, asma, desórdenes proliferativos, por ejemplo tumores, o desórdenes vasculares hiperproliferativos, preferiblemente en la prevención o tratamiento del rechazo de transplante.

La cantidad de macrólido y de la composición por administrar depende de un cierto número de factores, por ejemplo el ingrediente activo utilizado, las condiciones que van a ser tratadas, la duración del tratamiento... [Seguir leyendo]

15 Sin BHT >10

a. disolver el derivado de la rapamicina puro en un solvente inerte;

b. agregar un antioxidante a la solución resultante en una cantidad de hasta 1% con base en el peso del derivado de la rapamicina, y

c. una etapa de precipitación de la mezcla estabilizada que consiste del derivado de la rapamicina y el antioxidante, donde el derivado de la rapamicina e.

4. O- (2-hidroxy) etil-rapamicina.

2. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, donde el antioxidante en la etapa b. se adiciona en una cantidad de

10 0.01 a 0.5% con base en el peso del derivado de la rapamicina.

3. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 2, donde el antioxidante se adiciona en una cantidad de 0.2% con base en el peso d.

4. O- (2-hidroxy) etil-rapamicina.

4. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde el antioxidante es el 2, 6-diter-butil-4metilfenol.

15 5. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde la mezcla resultante se aísla en forma de una mezcla sólida.

6. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde el derivado de la rapamicina estabilizado es transformado posteriormente en una composición farmacéutica.