Un dispositivo de hipertermia para calentar una o más nanopartículas,

comprendiendo el dispositivolos siguientes elementos:

(a) un generador (1) de un campo electromagnético de radiofrecuencia;

(b) un amplificador (2) de un campo electromagnético de radiofrecuencia;

(c) un transmisor (3) de un campo electromagnético de radiofrecuencia; y

(d) un sistema de medida de temperatura directa (4),

en el que el generador (1) del campo electromagnético de radiofrecuencia es un dispositivo analizador de red que,además de generar la señal, permite la determinación de impedancias, coeficientes de reflexión y transmisión ypérdidas de inserción.

Dispositivos de hipertermia que usan nanopartículas y nanopartículas para su uso en hipertermia

Campo de la invención

La presente invención se refiere a dispositivos de hipertermia, y más en particular a dispositivos de hipertermia para su uso en el campo de la nanotecnología y la modificación de sistemas nanoestructurados en aplicaciones en las que es necesario calentar un área específica de un modo controlado.

Antecedentes de la invención

La terapia térmica consiste en elevar la temperatura de tejidos vivos hasta que se destruyen. Este tipo de tratamiento puede dividirse en dos grupos principales: hipertermia en la que las temperaturas alcanzan 46°C y ablación térmica en la que la temperatura supera 47°C. La terapia térmica, y en particular la hipertermia, se han usado para intensificar los tratamientos de radio y quimioterapia; los tejidos tumorales son más sensibles al calor que los tejidos sanos y además el aumento de temperatura sensibiliza las células cancerosas a los tratamientos de quimioterapia y radiación. En oncología experimental y clínica, los tratamientos de hipertermia ya se han usado para elevar la temperatura de zonas tumorales a 42-46°C.

Otra posible aplicación de la hipertermia en el campo de la biomedicina consiste en controlar la agregación de proteínas que forman depósitos en los tejidos llamados amiloides. Si se acumulan en cantidad suficiente, estos depósitos pueden alterar el funcionamiento normal del tejido. La amiloidosis está involucrada en enfermedades como diabetes mellitus, tuberculosis y artritis reumatoide, y existen también evidencias de relación de la amiloidosis con enfermedades neurodegenerativas como las enfermedades de Alzheimer y de Parkinson.

Se han usado nanopartículas magnéticas en el diagnóstico y la monitorización del crecimiento de tumores. Estas partículas, debido a sus propiedades magnéticas, han servido enormemente para mejorar el contraste en las imágenes de resonancia magnética nuclear. Otro campo en el que se han usado nanopartículas es en la liberación controlada de fármacos, concentrándolos en el área afectada mediante el uso de campos magnéticos.

En la actualidad, existen varios dispositivos de hipertermia de microondas usados para el tratamiento de tejidos tumorales. Estos dispositivos no usan nanopartículas y, en su lugar, irradian directamente los tejidos enfermos con un campo de microondas que tiene efectos destructivos a nivel local. Este procedimiento es conocido por el nombre de hipertermia intersticial.

Los sistemas de hipertermia intersticial son bastante agresivos para el sujeto ya que, para un control máximo de la zona irradiada, deben implantarse antenas en los tejidos por procedimientos quirúrgicos, por ejemplo por medio de un catéter (véase el documento US-6.097.985) , o mediante la inserción de un electrodo de radiofrecuencia activo en el tejido tumoral que libera la energía del campo electromagnético (véase el documento US-5.507.743) .

Como alternativa a estas técnicas agresivas, se han propuesto varios tratamientos de hipertermia que se basan en el uso de fluidos magnéticos como un medio para disipar el calor en los tejidos vivos. Estos fluidos están hechos de nanopartículas o partículas finas magnéticas biocompatibles que son estabilizadas para evitar que formen agregados.

Este tipo de procedimiento tiene la ventaja de que no implica la implantación quirúrgica de antenas o electrodos en los tejidos enfermos, sino que usa fluidos magnéticos como, por ejemplo, nanopartículas formadas a partir de magnetita (R. Hergt, W. Andrä, C.G. d’Ambly, I. Hilger, W.A. Kaiser, U. Richter, H-G. Schmidt, IEEE Trans. Mag. 34 (1998) 3745) , un material que tiene una biocompatibilidad aceptable, lo que hace de él un candidato ideal para la preparación de fluidos magnéticos. En este caso, los mecanismos para la disipación de la energía en forma de calor están relacionados principalmente con pérdidas debidas a histéresis y pérdidas debidas a relajación y rozamiento, sin que existan pérdidas debidas a corrientes de Foucault inducidas. A continuación se expone más en detalle cada uno de estos fenómenos.

Pérdidas debidas a histéresis: La histéresis es la tendencia de un material a conservar una de sus propiedades, en este caso la magnetización (M) , en ausencia del estímulo que ha producido un cambio en esa propiedad, en este caso un campo magnético externo (H) . En otras palabras, si se aplica un campo magnético externo a un material magnético, su magnetización aumentará si el campo se incrementa hasta un valor máximo (Hmax) . Si a continuación se reduce el campo, la magnetización no disminuirá con la misma rapidez con la que aumentó. Si se representan los valores del campo magnético externo en comparación con la magnetización, puede observarse que la relación entre M y H no sólo no es lineal, sino que tampoco tiene un único valor. Si se reduce el campo hasta un valor mínimo (Hmin = – Hmax) y a continuación se cambia la dirección del campo para hacer que aumente de nuevo hasta Hmax, la curva M con respecto a H pasa a ser una curva cerrada conocida como curva o ciclo de histéresis (representado en la fig. 1) . En todos los sistemas con histéresis, existe una conversión irreversible de energía (o trabajo) en calor en el curso de un ciclo completo. En este caso, ello implica una conversión de energía magnética en calor; este calor es igual al área confinada por la curva de histéresis.

Pérdidas debidas a corrientes de Foucault inducidas: Cuando un conductor eléctrico está en un campo magnético variable con el tiempo (B (t) ) , el flujo magnético (F (t) ) que pasa a través del conductor también será variable con el tiempo. Esta variación en el tiempo induce una corriente en el conductor, cuya dirección se opone a la variación del flujo magnético. La corriente inducida tiene su origen en un campo eléctrico generado que produce un movimiento de cargas libres en el conductor metálico, para generar en última instancia corrientes que, como consecuencia del efecto Joule, disiparán energía en forma de calor.

Pérdidas debidas a relajación y rozamiento: En materiales magnéticos, se forman dominios con diferentes orientaciones del momento magnético (m) . En los límites de grano de estos dominios, puede considerarse que existen dos estados metaestables de m, y a cada estado le corresponde un nivel de energía, correspondiéndose la diferencia con la energía de anisotropía del sistema (Eanis) . En presencia de un campo magnético externo (H) , existe la probabilidad de una transición de un estado al otro, lo que dará origen a una pérdida de energía en forma de calor, conociéndose también este mecanismo como relajación debido al efecto Néel. En el caso de ferrofluidos con un índice de viscosidad, la relajación también puede producirse a causa de movimientos brownianos rotacionales de las partículas magnéticas, un fenómeno muy importante cuando la dirección del momento magnético está fuertemente acoplada con la partícula y los movimientos debidos a la relajación de m producen rozamiento de las nanopartículas con el medio circundante y/u otras nanopartículas.

Las propiedades magnéticas de las nanopartículas dependen sustancialmente de su tamaño y su estructura. Los ferrofluidos magnéticos han sido objeto de investigación en relación con la hipertermia inducida por radiofrecuencia en células in vitro (N.A. Brusentsov, V.V. Gogosov, T.N. Brusentsova, A.V. Sergeev, N.Y. Jurchenko,

A.A. Kuznetsov, O.A. Kutnetsov, L.I. Shumakov, J. Magn. Mater. 225 (2001) 113) y en tumores sólidos en seres humanos (A. Jordan, R. Scholz, K. Maier-Hauff, M. Johannsen, P. Wust, J. Nadobny, H. Schirra, H. Schmidt, S. Deger, S. Loening, W. Lanksch, R. Felix, J. Magn. Magn. Mater. 225 (2001) 118) .

Por desgracia, el control de la temperatura en el área de un tumor ha demostrado ser, hasta el momento, muy complicado de conseguir. Existe el riesgo de que se produzca un sobrecalentamiento, lo que conduce asimismo a que los tejidos sanos resulten dañados. Con el fin de resolver este problema, se han realizado recientemente intentos para desarrollar un tipo diferente de nanopartícula magnética con una temperatura de Curie (es decir, la temperatura por encima de la cual un cuerpo ferromagnético pierde su magnetismo, para comportarse de la misma forma que un material puramente paramagnético) de entre 40 y 46°C para su posible aplicación en tratamientos médicos de hipertermia (Y. Haik, C-J. Chen,... [Seguir leyendo]

1. Un dispositivo de hipertermia para calentar una o más nanopartículas, comprendiendo el dispositivo los siguientes elementos:

(a) un generador (1) de un campo electromagnético de radiofrecuencia;

(b) un amplificador (2) de un campo electromagnético de radiofrecuencia;

(c) un transmisor (3) de un campo electromagnético de radiofrecuencia; y

(d) un sistema de medida de temperatura directa (4) ,

en el que el generador (1) del campo electromagnético de radiofrecuencia es un dispositivo analizador de red que, además de generar la señal, permite la determinación de impedancias, coeficientes de reflexión y transmisión y pérdidas de inserción.

2. El dispositivo según la reivindicación 1, en el que el dispositivo comprende además una jaula de Faraday (5) que confina los elementos (a) a (d) para protección frente a radiaciones.

3. El dispositivo según la reivindicación 1 o 2, en el que el generador de campo electromagnético (1) es capaz de generar una señal de radiofrecuencia, que está en el intervalo definido entre señales de frecuencia muy baja (VLF) y señales de frecuencia superalta (SHF) , además de producir un campo electromagnético con una intensidad controlada.

4. El dispositivo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el transmisor (3) del campo electromagnético es capaz de enfocar y concentrar el campo electromagnético en una región definida.

5. El dispositivo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el sistema (4) para medir directamente la temperatura usa radiación infrarroja, siendo preferentemente un pirómetro de infrarrojo, o un sistema basado en el efecto Seebeck.

6. El dispositivo según la reivindicación 5, en el que el sistema (4) para medir directamente la temperatura usa un sistema basado en el efecto Seebeck.

7. Un sistema de hipertermia que comprende un dispositivo según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y una pluralidad de nanopartículas (6) , en el que dichas nanopartículas (6) son susceptibles de ser calentadas por la acción de un campo electromagnético de radiofrecuencia generado por el dispositivo.

8. El sistema según la reivindicación 7, en el que las nanopartículas (6) son metálicas y/o magnéticas.

9. El sistema según la reivindicación 7 u 8, en el que las nanopartículas (6) son nanopartículas funcionalizadas de metales nobles.

10. El sistema según la reivindicación 9, en el que las nanopartículas (6) son funcionalizadas por medio de enlaces metal-azufre con moléculas orgánicas o biomoléculas.

11. El sistema según la reivindicación 9, en el que las nanopartículas de metales nobles (6) son funcionalizadas por medio de enlaces metal-ligando.

12. El sistema según una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 11, en el que las nanopartículas de metales nobles (6) están protegidas por moléculas de tensioactivo con estabilización por medio de interacciones dipolares.

13. El sistema según una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 12, en el que las nanopartículas magnéticas (6) son funcionalizadas directamente o funcionalizadas por medio de un recubrimiento de metal noble.

14. El sistema según una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12, en el que las nanopartículas (6) son nanopartículas de oro o paladio.

15. Nanopartículas para su uso en un procedimiento de tratamiento, en las que el procedimiento emplea un dispositivo que comprende (a) un generador de un campo electromagnético de radiofrecuencia, que comprende un dispositivo analizador de red que, además de generar la señal, permite la determinación de impedancias, coeficientes de reflexión y transmisión y pérdidas de inserción; (b) un amplificador de un campo electromagnético de radiofrecuencia; (c) un transmisor de un campo electromagnético de radiofrecuencia; y (d) un sistema de medida de temperatura directa,

comprendiendo el procedimiento las etapas de:

introducción de las nanopartículas en un lugar en un sujeto para un tratamiento en el que las nanopartículas se unen a fármacos, y

aplicación de un campo electromagnético de radiofrecuencia a las nanopartículas usando el dispositivo para provocar la liberación controlada de un fármaco.

16. Nanopartículas para su uso en un procedimiento de tratamiento, en las que el procedimiento emplea un dispositivo que comprende (a) un generador de un campo electromagnético de radiofrecuencia, que comprende un dispositivo analizador de red que, además de generar la señal, permite la determinación de impedancias, coeficientes de reflexión y transmisión y pérdidas de inserción; (b) un amplificador de un campo electromagnético de radiofrecuencia; (c) un transmisor de un campo electromagnético de radiofrecuencia; y (d) un sistema de medida de temperatura directa,

comprendiendo el procedimiento las etapas de:

introducción de las nanopartículas en un lugar en un sujeto para un tratamiento, y

aplicación de un campo electromagnético de radiofrecuencia a las nanopartículas usando el dispositivo para tratar un cáncer o una dolencia derivada de una amiloidosis en el lugar.

17. Las nanopartículas para su uso en un procedimiento de tratamiento según la reivindicación 16, en las que el sujeto tiene un tumor y el calentamiento es para matar las células del tumor.

18. Las nanopartículas para su uso en un procedimiento de tratamiento según la reivindicación 16, en las que el tratamiento de una dolencia derivada de una amiloidosis es la destrucción de agregados de proteínas en la amiloidosis.