Uso de un compuesto de Fórmula I

A - D - B (I)

o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en el que

D es -NH-C(O)-NH-,

A es un resto sustituido con hasta 40 átomos de carbono de la fórmula: -L-(M-L1)q , en donde L es un resto de fenilo o piridinilo sustituido o sin sustituir, unido directamente a D, L1 comprende un resto de fenilo, piridinilo o pirimidinilo sustituido, M es un grupo de puente que tiene por lo menos un átomo, q es un número entero de 1-3; y

B es un grupo fenilo o piridinilo sustituido o sin sustituir, unido directamente a D,

en que L1 está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el conjunto que consiste en -SO2Rx, -C(O)Rx y -C(NRy) Rz,

Ry es hidrógeno o un resto basado en carbono con hasta 24 átomos de carbono que opcionalmente contiene heteroátomos seleccionados entre N, S y O y que opcionalmente está sustituido con halo, hasta llegar a per halo, Rz es hidrógeno o un resto basado en carbono con hasta 30 átomos de carbono, que opcionalmente contiene heteroátomos seleccionados entre N, S y O y que opcionalmente está sustituido con halógeno, hidroxi y sustituyentes basados en carbono con hasta 24 átomos de carbono, que opcionalmente contienen heteroátomos seleccionados entre N, S y O y que opcionalmente están sustituidos con halógeno;

Rx es NRaRb en donde Ra y Rb son

a) independientemente hidrógeno,

un resto basado en carbono con hasta 30 átomos de carbono, que opcionalmente

contiene heteroátomos seleccionados entre N, S y O y que opcionalmente está sustituido con halógeno, hidroxi y sustituyentes basados en carbono con hasta 24 átomos de carbono, que opcionalmente contienen heteroátomos seleccionados entre N, S y O y que opcionalmente están sustituidos con halógeno, o

-OSi(Rf)3 en donde Rf es hidrógeno o un resto basado en carbono con hasta 24 átomos de carbono, que opcionalmente contiene heteroátomos seleccionados entre N, S y O y que opcionalmente está sustituido con halógeno, hidroxi y sustituyentes basados en carbono con hasta 24 átomos de carbono, que opcionalmente contienen heteroátomos seleccionados entre N, S y O y que opcionalmente están sustituidos con halógeno; o

b) Ra y Rb juntos forman una estructura heterocíclica de 5-7 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O, o una estructura heterocíclica sustituida de 5-7 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O, sustituida con halógeno, hidroxi o sustituyentes basados en carbono con hasta 24 átomos de carbono, que opcionalmente contienen heteroátomos seleccionados entre N, S y O y que opcionalmente están sustituidos con halógeno; o

c) uno de los Ra o Rb es -C(O)-, un grupo alquileno divalente de C1-C5 o un grupo alquileno divalente de C1-C5 sustituido, unido al resto L para formar una estructura cíclica con por lo menos 5 miembros, en que los sustituyentes del grupo alquileno divalente de C1-C5 sustituido están seleccionados entre el conjunto que consiste en halógeno, hidroxi y sustituyentes basados en carbono con hasta 24 átomos de carbono, que opcionalmente contienen heteroátomos seleccionados entre N, S y O y que opcionalmente están sustituidos con halógeno;

Difenil ureas sustituidas con -carboxi arilo como agentes inhibidores de la cinasa p38

Campo del invento:

Este invento se refiere al uso de un conjunto de aril ureas en el tratamiento de enfermedades mediadas por citocinas y de enfermedades mediadas por enzimas proteolíticas, y a composiciones farmacéuticas destinadas al uso en dicha terapia.

Antecedentes del invento:

Dos clases de moléculas de efectores, que son críticas para la progresión de la artritis reumatoide, son citocinas proinflamatorias y proteasas que degradan a los tejidos. Recientemente, se describió una familia de cinasas, que es instrumental para controlar la transcripción y la traducción de los genes estructurales que codifican estas moléculas de efectores.

La familia de las cinasas de proteínas activadas por mitógenos (MAP = acrónimo de mitogen-activated protein) está constituida por una serie de cinasas de serina/treonina dirigidas a la prolina, que están relacionadas estructuralmente, las cuales son activadas o bien por factores de crecimiento (tales como el EGF) y ésteres de forbol (ERK) , o por IL-1, TNFα o un estrés (p38, JNK) . Las cinasas de MAP son responsables de la activación de una amplia variedad de factores de transcripción y proteínas implicadas en el control por transcripción de la producción de citocinas. Un par de nuevas cinasas de proteínas implicadas en la regulación de las síntesis de citocinas se describieron recientemente por un grupo de la entidad SmithKline Beecham (Lee y colaboradores Nature 1994, 372, 739) . Estas enzimas fueron aisladas basándose en su afinidad para unirse a una clase de compuestos, denominados CSAIDSs (acrónimo de cytokine suppresive anti-inflammator y drugs = fármacos antiinflamatorios supresores de citocinas) por SKB. Se ha mostrado que los CSAIDs, piridinil imidazoles bicíclicos tienen una actividad inhibidora de citocinas tanto in vitro como in vivo. Las enzimas aisladas, CSBP-1 y -2 (proteínas 1 y 2 que fijan a CSAIDs) han sido clonadas y expresadas. Se ha informado también de un homólogo murino para la CSBP-2, la p38 (Han y colaboradores Science 1994, 265, 808) .

Unos estudios tempranos sugirieron que los CSAIDs funcionan interfiriendo con sucesos de traducción de ARN-m (ácido ribonucleico mensajero) durante la biosíntesis de citocinas. Se ha mostrado que la inhibición de la p38 inhibe tanto la producción de citocinas (p.ej. TNFα, IL-1, IL-6, IL-8) como la producción de enzimas proteolíticas (p.ej. MMP1, MMP-3) in vitro y/o in vivo.

Unos estudios clínicos han vinculado la producción y/o señalización del TNFα con un cierto número de enfermedades que incluyen la artritis reumatoide (Maini. J. Royal Coll. Physicians Londres 1996, 30, 344) . Además, unos niveles excesivos del TNFα han sido implicados en una amplia variedad de enfermedades inflamatorias y/o inmunomoduladoras, que incluyen la fiebre reumática aguda (Yegin y colaboradores Lancet 1997, 349, 170) , la resorción ósea (Pacifici y colaboradores J. Clin. Endocrinol. Metabol. 1997, 82, 29) , la osteoporosis posterior a la menopausia (Pacifici y colaboradores J. Bone Mineral Res. 1996, 11, 1043) , la sepsis (Blackwell y colaboradores Br. J Anaesth. 1996, 77, 110) , la sepsis gram negativa (Debets y colaboradores Prog. Clin. Biol. Res. 1989, 308, 463) , el choque séptico (Tracey y colaboradores Nature 1987, 330, 662; Girardin y colaboradores New England J. Med. 1988, 319, 397) , el choque endotóxico (Beutler y colaboradores Science 1985, 229, 869; Ashkenasi y colaboradores Proc. Nat’l. Acad. Sci. USA 1991, 88, 10535) , el síndrome del choque tóxico, (Saha y colaboradores J. Immunol. 1996, 157, 3869; Lina y colaboradores FEMS Immunol. Med. Microbiol. 1996, 13, 81) , el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (Anon. Crit. Care Med. 1992, 20, 864) , enfermedades inflamatorias intestinales (Stokkers y colaboradores J. Inflamm. 1995-6, 47, 97) que incluyen la enfermedad de Crohn (van Deventer y colaboradores Aliment. Pharmacol. Therapeu. 1996, 10 (Suplemento 2) , 107; van Dullemen y colaboradores Gastroenterology 1995, 109, 129) y la colitis ulcerosa (Masuda y colaboradores J. Clin. Lab. Immunol. 1995, 46, 111) , las reacciones de Jarisch-Herxheimer (Fekade y colaboradores New England J. Med. 1996, 335, 311) , el asma (Amrani y colaboradores Rev. Malad. Respir. 1996, 13, 539) , el síndrome de angustia respiratoria de adultos (Roten y colaboradores Am. Rev. Respir. Dis. 1991, 143, 590; Suter y colaboradores Am. Rev. Respir. Dis. 1992, 145, 1016) , enfermedades fibróticas pulmonares agudas (Pan y colaboradores Pathol. Int. 1996, 46, 91) , la sarcoidosis pulmonar (Ishioka y colaboradores Sarcoidosis Vasculitis Diffuse Lung Dis. 1996, 13, 139) , enfermedades respiratorias alérgicas (Casale y colaboradores Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1996, 15, 35) , la silicosis (Gossart y colaboradores J. Immunol. 1996, 156, 1540; Vanhee y colaboradores Eur. Respir. J. 1995, 8, 834) , la pneumoconiosis de obreros del carbón (Borm y colaboradores Am. Rev. Respir. Dis. 1988, 138, 1589) , una lesión alveolar (Horinouchi y colaboradores Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1996, 14, 1044) , la insuficiencia hepática (Gantner y colaboradores J. Pharmacol. Exp. Therap. 1997, 280, 53) , una enfermedad hepática durante una inflamación aguda (Kim y colaboradores J. Biol. Chem. 1997, 272, 1402) , la hepatitis alcohólica severa (Bird y colaboradores Ann. Intern. Med. 1990, 112, 917) , una malaria (Grau y colaboradores Immunol. Rev. 1989, 112, 49; Taverne y colaboradores Parasitol. Today 1996, 12, 290) que incluye la malaria causada por Plasmodium falciparum (Perlmann y colaboradores Infect. Immunit. 1997, 65, 116) y la malaria cerebral (Rudin y colaboradores Am. J. Pathol. 1997, 150, 257) , la diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM; Stephens y colaboradores J. Biol. Chem. 1997, 272, 971; Ofei y colaboradores Diabetes 1996, 45, 881) , la insuficiencia cardiaca congestiva (Doyama y colaboradores Int. J. Cardiol. 1996, 54, 217; McMurray y colaboradores Br. Heart J. 1991, 66, 356) , un daño a continuación de una enfermedad cardiaca (Malkiel y colaboradores Mol. Med. Today 1996, 2, 336) , la aterosclerosis (Parums y colaboradores J. Pathol. 1996, 179, A46) , la enfermedad de Alzheimer (Fagarasan y colaboradores Brain Res. 1996, 723, 231; Aisen y colaboradores Gerontology 1997, 43, 143) , la encefalitis aguda (Ichiyama y colaboradores J. Neurol. 1996, 243, 457) , una lesión cerebral (Cannon y colaboradores Crit. Care Med. 1992, 20, 1414; Hansbrough y colaboradores Surg. Clin. N. Am. 1987, 67, 69; Marano y colaboradores Surg. Gynecol. Obstetr. 1990, 170, 32) , una esclerosis múltiple (M.S.; Coyle. Adv. Neuroimmunol. 1996, 6, 143; Matusevicius y colaboradores J. Neuroimmunol. 1996, 66, 115) que incluye la desmielinización y la pérdida de oligodendrocitos en una esclerosis múltiple (Brosnan y colaboradores Brain Pathol. 1996, 6, 243) , un cáncer avanzado (Muc Wierzgon y colaboradores J. Biol. Regulators Homeostatic Agents 1996, 10, 25) , malignidades linfoides (Levy y colaboradores Crit. Rev. Immunol. 1996, 16, 31) , una pancreatitis (Exley y colaboradores Gut 1992, 33, 1126) que incluye complicaciones sistémicas en una pancreatitis aguda (McKay y colaboradores Br. J. Surg. 1996, 83, 919) , una cicatrización perjudicada de heridas en una infección, una inflamación y un cáncer (Buck y colaboradores Am. J Pathol. 1996, 149, 195) , síndromes mielodisplásicos (Raza y colaboradores Int. J. Hematol. 1996, 63, 265) , el lupus eritomatoso sistémico (Maur y y colaboradores Arthritis Rheum. 1989, 32, 146) , la cirrosis biliar (Miller y colaboradores Am. J. Gasteroenterolog. 1992, 87, 465) , la necrosis intestinal (Sun y colaboradores J. Clin. Invest. 1988, 81, 1328) , la psoriasis (Christophers. Austr. J. Dermatol. 1996, 37, S4) , una lesión causada por radiaciones (Redlich y colaboradores J. Immunol. 1996, 157, 1705) , y una toxicidad después de una administración de anticuerpos monoclonales tales como el OKT3 (Brod y colaboradores Neurology 1996, 46, 1633) . Los niveles de TNFα han sido relacionados también con reacciones del anfitrión frente al injerto (Piguet y colaboradores Immunol. Ser. 1992, 56, 409) que incluyen una lesión por reperfusión e isquemia (Colletti y colaboradores J. Clin. Invest. 1989, 85, 1333) y rechazos de aloinjertos que incluyen los de un riñón (Maur y y colaboradores J. Exp. Med. 1987, 166, 1132) , del hígado (Imagawa y colaboradores Transplantation 1990, 50, 219) , del corazón (Bolling y colaboradores Transplantation 1992, 53, 283) , y de la piel (Stevens y colaboradores Transplant. Proc. 1990, 22, 1924) , un rechazo de aloinjerto de pulmón (Grossman y colaboradores Immunol. Allergy Clin. N. Am.... [Seguir leyendo]

1. Uso de un compuesto de Fórmula I

A - D - B (I)

o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que D es -NH-C (O) -NH-, A es un resto sustituido con hasta 40 átomos de carbono de la fórmula: -L- (M-L1) q , en donde L es un resto de fenilo o piridinilo sustituido o sin sustituir, unido directamente a D, L1 comprende un resto de fenilo, piridinilo o pirimidinilo sustituido, M es un grupo de puente que tiene por lo menos un átomo, q es un número entero de 1-3; y B es un grupo fenilo o piridinilo sustituido o sin sustituir, unido directamente a D, en que L1 está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el conjunto que consiste en -SO2Rx, -C (O) Rx y -C (NRy) Rz, Ry es hidrógeno o un resto basado en carbono con hasta 24 átomos de carbono que opcionalmente contiene heteroátomos seleccionados entre N, S y O y que opcionalmente está sustituido con halo, hasta llegar a 15 per halo, Rz es hidrógeno o un resto basado en carbono con hasta 30 átomos de carbono, que opcionalmente contiene heteroátomos seleccionados entre N, S y O y que opcionalmente está sustituido con halógeno, hidroxi y sustituyentes basados en carbono con hasta 24 átomos de carbono, que opcionalmente contienen heteroátomos seleccionados entre N, S y O y que opcionalmente están sustituidos con halógeno;

Rx es NRaRb en donde Ra y Rb son a) independientemente hidrógeno, un resto basado en carbono con hasta 30 átomos de carbono, que opcionalmente contiene heteroátomos seleccionados entre N, S y O y que opcionalmente está sustituido con halógeno, hidroxi y sustituyentes basados en carbono con hasta 24 átomos de carbono, que opcionalmente contienen heteroátomos seleccionados entre N, S y O y que opcionalmente están sustituidos con halógeno, o -OSi (Rf) 3 en donde Rf es hidrógeno o un resto basado en carbono con hasta 24 átomos de carbono, que opcionalmente contiene heteroátomos seleccionados entre N, S y O y que opcionalmente está sustituido con halógeno, hidroxi y sustituyentes basados en carbono con hasta 24 átomos de carbono, que opcionalmente contienen heteroátomos seleccionados entre N, S y O y que opcionalmente están sustituidos con halógeno; o b) Ra y Rb juntos forman una estructura heterocíclica de 5-7 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O, o una estructura heterocíclica sustituida de 5-7 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O, sustituida con halógeno, hidroxi o sustituyentes basados en carbono con hasta 24 átomos de carbono, que opcionalmente contienen heteroátomos seleccionados entre N, S y O y que opcionalmente están sustituidos con halógeno; o c) uno de los Ra o Rb es -C (O) -, un grupo alquileno divalente de C1-C5 o un grupo alquileno divalente de C1-C5 sustituido, unido al resto L para formar una estructura cíclica con por lo menos 5 miembros, en que los sustituyentes del grupo alquileno divalente de C1-C5 sustituido están seleccionados entre el conjunto que consiste en halógeno, hidroxi y sustituyentes basados en carbono con hasta 24 átomos de carbono, que opcionalmente contienen heteroátomos seleccionados entre N, S y O y que opcionalmente están sustituidos con halógeno;

cuando B está sustituido, L está sustituido o L1 está sustituido adicionalmente, los sustituyentes se seleccionan entre el conjunto que consiste en halógeno, hasta llegar a per halo y Wn, en donde n es 0-3;

en que cada uno de los W se selecciona independientemente entre el conjunto que consiste en -CN, -CO2R7, -C (O) NR7R7, -C (O) -R7, -NO2, -OR7, -SR7, -NR7R7, -NR7C (O) OR7, -NR7C (O) R7, -Q-Ar, y restos basados en 45 carbono con hasta 24 átomos de carbono, que opcionalmente contienen heteroátomos seleccionados entre N, S y O y que opcionalmente están sustituidos con uno o más sustituyentes, que se seleccionan independientemente entre el conjunto que consiste en -CN, -CO2R7, -C (O) -R7, -C (O) NR7R7, -OR7, -SR7, -NR7R7, -NO2 -NR7C (O) R7, -NR7C (O) OR7 y halógeno, hasta llegar a per halo; estando cada uno de los R7 seleccionado independientemente entre H o un resto basado en carbono con hasta 24 átomos de carbono; que opcionalmente contiene heteroátomos seleccionados entre N, S y O y que opcionalmente está sustituido con halógeno, en que Q es -O-, -S-, -N (R7) -, - (CH2) m-, -C (O) -, -CH (OH) -, - (CH2) mO-, - (CH2) mS-, - (CH2) mN (R7) -, -O (CH2) m-, CHXa-, -CXa2-, -S- (CH2) m- y -N (R7) (CH2) m-, en donde m es = 1-3, y Xa es halógeno;

Ar es una estructura aromática de 5 ó 6 miembros que contiene 0-2 miembros seleccionados entre el conjunto que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, que opcionalmente está sustituida con halógeno, hasta llegar a per halo, y opcionalmente está sustituida con Zn1, en donde n1 es de 0 a 3 y cada uno de los Z se selecciona independientemente entre el conjunto que consiste en -CN, -CO2R7, -C (O) R7, -C (O) NR7R7, -NO2, -OR7, -SR7, -NR7R7, -NR7C (O) OR7, -NR7C (O) R7, y un resto basado en carbono con hasta 24 átomos de carbono, que opcionalmente contiene heteroátomos seleccionados entre N, S y O y que opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el conjunto que consiste en -CN, -CO2R7, -COR7, -C (O) NR7R7, -OR7, -SR7, -NO2, -NR7R7, -NR7C (O) R7, y -NR7C (O) OR7, con R7 como más arriba se ha definido, y en que M es uno o más grupos de puente seleccionados entre el conjunto que consiste en -O-, -S-, -N (R7) -, - (CH2) m, -C (O) -, -CH (OH) -, - (CH2) mO-, - (CH2) mS-, (CH2) mN (R7) -, -O (CH2) m- CHXa-, -CXa2-, -S- (CH2) m- y -N (R7) (CH2) m-, en donde m es = 1-3, Xa es halógeno y R7 es como más arriba se ha definido, para la producción de un medicamento para el tratamiento de un crecimiento de células cancerosas mediado por la cinasa p38.

para la producción de un medicamento destinado al tratamiento de una enfermedad inflamatoria y/o inmunomoduladora aguda y crónica o una enfermedad infecciosa.

2. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre el conjunto que consiste en la 3-terc. butil fenil urea: N- (3-terc. butilfenil) -N’- (4- (3- (N-metilcarbamoíl) fenoxi) fenil urea las 5-terc. butil-2-metoxifenil ureas: N- (5-terc. butil-2-metoxifenil) -N’- (4- (4-metoxi-3- (N-metilcarbamoíl) fenoxi) fenil) urea y 25 N- (5-terc. butil-2-metoxifenil) -N’- (4- (3- (N-metilcarbamoíl) fenoxi) fenil) urea;

las 2-metoxi-5-trifluorometil) fenil ureas: N- (2-metoxi-5- (trifluorometil) fenil) -N’- (3- (2-carbamoíl-4-piridiloxi) fenil) urea, N- (2-metoxi-5- (trifluorometil) fenil) -N’- (3- (2- (N-metilcarbamoíl) -4-piridiloxi) fenil) urea, N- (2-metoxi-5- (trifluorometil) fenil) -N’- (4- (2-carbamoíl-4-piridiloxi) fenil) urea, N- (2-metoxi-5- (trifluorometil) fenil) -N’- (4- (2- (N-metilcarbamoíl) -4-piridiloxi) fenil) urea, N- (2-metoxi-5- (trifluorometil) fenil) -N’- (4- (2- (N-metilcarbamoíl) -4-piridiltio) fenil) urea, N- (2-metoxi-5- (trifluorometil) fenil) -N’- (2-cloro-4- (2- (N-metilcarbamoíl) (4-piridiloxi) ) fenil) urea y N- (2-metoxi-5- (trifluorometil) fenil) -N’- (3-cloro-4- (2- (N-metilcarbamoíl) (4-piridiloxi) ) fenil) urea;

las 4-cloro-3- (trifluorometil) fenil ureas:

N- (4-cloro-3- (trifluorometil) fenil) -N’- (3- (2-carbamoíl-4-piridiloxi) fenil) urea, N- (4-cloro-3- (trifluorometil) fenil) -N’- (3- (2- (N-metilcarbamoíl) -4-piridiloxi) fenil) urea, N- (4-cloro-3- (trifluorometil) fenil) -N’- (4- (2-carbamoíl-4-piridiloxi) fenil) urea y N- (4-cloro-3- (trifluorometil) fenil) -N’- (4- (2- (N-metilcarbamoíl) -4-piridiloxi-) fenil) urea;

las 4-bromo-3- (trifluorometil) fenil ureas: N- (4-bromo-3- (trifluorometil) fenil) -N’- (3- (2- (N-metilcarbamoíl) -4-piridiloxi) fenil) urea, N- (4-bromo-3- (trifluorometil) fenil) -N’- (4- (2- (N-metilcarbamoíl) -4-piridiloxi) fenil) urea, N- (4-bromo-3- (trifluorometil) fenil) -N’- (3- (2- (N-metilcarbamoíl) -4-piridiltio) fenil) urea, N- (4-bromo-3- (trifluorometil) fenil) -N’- (2-cloro-4- (2- (N-metilcarbamoíl) (4-piridiloxi) ) fenil) urea y N- (4-bromo-3- (trifluorometil) fenil) -N’- (3-cloro-4- (2- (N-metilcarbamoíl) (4-piridiloxi) ) fenil) urea; y 45 las 2-metoxi-4-cloro-5- (trifluorometil) fenil ureas: N- (2-metoxi-4-cloro-5- (trifluorometil) fenil) -N’- (3- (2- (N-metilcarbamoíl) -4-piridiloxi) fenil) urea, N- (2-metoxi-4-cloro-5- (trifluorometil) fenil) -N’- (4- (2- (N-metilcarbamoíl) -4-piridiloxi) fenil) urea, N- (2-metoxi-4-cloro-5- (trifluorometil) fenil) -N’- (2-cloro-4- (2- (N-metilcarbamoíl) (4-piridiloxi) ) fenil) urea y N- (2-metoxi-4-cloro-5- (trifluorometil) fenil) -N’- (3-cloro-4- (2- (N-metilcarbamoíl) (4-piridiloxi) ) fenil) urea, para la producción de un medicamento destinado al tratamiento de una enfermedad inflamatoria y/o inmunomoduladora aguda y crónica o una enfermedad infecciosa.

3. El uso de la reivindicación 1 ó 2, en el que la sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (I) se selecciona entre el conjunto que consiste en a) sales básicas de ácidos orgánicos y ácidos inorgánicos seleccionados entre el conjunto que consiste en ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido trifluorosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-tolueno sulfónico (sal tosilato) , ácido 1-naftaleno sulfónico, ácido 2-naftaleno sulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido fenilacético y ácido mandélico; y b) sales ácidas de bases orgánicas e inorgánicas que contienen cationes seleccionados entre el conjunto 10 que consiste en cationes de metales alcalinos, cationes de metales alcalino térreos, el catión de amonio, cationes de amonio sustituidos con radicales alifáticos, y cationes de amonio sustituidos con radicales aromáticos.

4. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en el que la enfermedad se selecciona entre un cáncer avanzado, malignidades linfoides o metástasis de tumores.

5. Una composición farmacéutica destinada a su uso en el tratamiento de un crecimiento de células 15 cancerosas mediado por la cinasa p38, que comprende un compuesto de la Fórmula I:

A - D - B (I)

o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo fisiológicamente aceptable, en que D es -NH-C (O) -NH-, A es un resto sustituido con hasta 40 átomos de carbono de la fórmula: -L- (M-L1) q , en donde L es un resto 20 de fenilo o piridilo sustituido o sin sustituir, unido directamente a D, L1 comprende un resto de fenilo, piridilo o pirimidinilo sustituido, M es un grupo de puente que tiene por lo menos un átomo, q es un número entero de 1-3; y B es un grupo fenilo o piridinilo sustituido o sin sustituir, unido directamente a D, en que L1 está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el conjunto que consiste en -SO2Rx, -C (O) Rx y -C (NRy) Rz, Ry es hidrógeno o un resto basado en carbono con hasta 24 átomos de carbono que opcionalmente contiene heteroátomos seleccionados entre N, S y O y que opcionalmente está sustituido con halo, hasta llegar a per halo; y Rz es hidrógeno o un resto basado en carbono con hasta 30 átomos de carbono, que opcionalmente contiene heteroátomos seleccionados entre N, S y O y que opcionalmente está sustituido con halógeno, hidroxi y 30 sustituyentes basados en carbono con hasta 24 átomos de carbono, que opcionalmente contienen heteroátomos seleccionados entre N, S y O y que opcionalmente están sustituidos con halógeno;

Rx es NRaRb en donde Ra y Rb son a) independientemente hidrógeno, un resto basado en carbono con hasta 30 átomos de carbono, que opcionalmente contiene heteroátomos seleccionados entre N, S y O y que opcionalmente está sustituido con halógeno, hidroxi y sustituyentes basados en carbono con hasta 24 átomos de carbono, que opcionalmente contienen heteroátomos seleccionados entre N, S y O y que opcionalmente están sustituidos con halógeno, o -OSi (Rf) 3 en donde Rf es hidrógeno o un resto basado en carbono con hasta 24 átomos de carbono, que opcionalmente contiene heteroátomos seleccionados entre N, S y O y que opcionalmente está

sustituido con halógeno, hidroxi y sustituyentes basados en carbono con hasta 24 átomos de carbono, que opcionalmente contienen heteroátomos seleccionados entre N, S y O y que opcionalmente están sustituidos con halógeno; o b) Ra y Rb juntos forman una estructura heterocíclica de 5-7 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O, o una estructura heterocíclica sustituida de 5-7 miembros con 1-3 heteroátomos 45 seleccionados entre N, S y O, sustituida con halógeno, hidroxi o sustituyentes basados en carbono con hasta 24 átomos de carbono, que opcionalmente contienen heteroátomos seleccionados entre N, S y O y que opcionalmente están sustituidos con halógeno; o c) uno de los Ra o Rb es -C (O) -, un grupo alquileno divalente de C1-C5 o un grupo alquileno divalente de C1-C5 sustituido unido al resto L para formar una estructura cíclica con por lo menos 5 miembros, en que los sustituyentes del grupo alquileno divalente de C1-C5 sustituido están seleccionados entre el conjunto que consiste en halógeno, hidroxi y sustituyentes basados en carbono con hasta 24 átomos de carbono, que opcionalmente contienen heteroátomos seleccionados entre N, S y O y que opcionalmente están sustituidos con halógeno;

cuando B está sustituido, L está sustituido o L1 está sustituido adicionalmente, los sustituyentes se seleccionan entre el conjunto que consiste en halógeno, hasta llegar a per halo y Wn, en donde n es 0-3;

en que cada uno de los W se selecciona independientemente entre el conjunto que consiste en -CN, -CO2R7, -C (O) NR7R7, -C (O) -R7, -NO2, -OR7, -SR7, -NR7R7, -NR7C (O) OR7, -NR7C (O) R7, -Q-Ar, y restos basados en carbono con hasta 24 átomos de carbono, que opcionalmente contienen heteroátomos seleccionados entre N, S y O y que opcionalmente están sustituidos con uno o más sustituyentes, que se seleccionan independientemente entre el conjunto que consiste en -CN, -CO2R7, -C (O) -R7, -C (O) NR7R7, -OR7, -SR7, -NR7R7, -NO2 -NR7C (O) R7, -NR7C (O) OR7 y halógeno, hasta llegar a per halo; estando cada uno de los R7 seleccionado independientemente entre H o un resto basado en carbono con hasta 24 átomos de carbono; que opcionalmente contiene heteroátomos seleccionados entre N, S y O y que opcionalmente está sustituido con halógeno, en que Q es -O-, -S-, -N (R7) -, - (CH2) m-, -C (O) -, -CH (OH) -, - (CH2) mO-, - (CH2) mS-, - (CH2) mN (R7) -, -O (CH2) m-, CHXa-, -CXa2-, -S- (CH2) m- y -N (R7) (CH2) m-, en donde m es = 1-3, y Xa es halógeno;

Ar es una estructura aromática de 5 ó 6 miembros que contiene 0-2 miembros seleccionados entre el conjunto que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, que opcionalmente está sustituida con halógeno, hasta llegar a per halo, y opcionalmente está sustituida con Zn1, en donde n1 es de 0 a 3 y cada uno de los Z se selecciona independientemente entre el conjunto que consiste en -CN, -CO2R7, -C (O) R7, -C (O) NR7R7, -NO2, -OR7, -SR7, -NR7R7, -NR7C (O) OR7, -NR7C (O) R7, y un resto basado en carbono con hasta 24 átomos de carbono, que opcionalmente contiene heteroátomos seleccionados entre N, S y O y que opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el conjunto que consiste en -CN, -CO2R7, -COR7, -C (O) NR7R7, -OR7, -SR7, -NO2, -NR7R7, -NR7C (O) R7, y -NR7C (O) OR7, con R7 como más arriba se ha definido, y en que M es uno o más grupos de puente seleccionados entre el conjunto que consiste en -O-, -S-, -N (R7) -, - (CH2) m, -C (O) -, -CH (OH) -, - (CH2) mO-, - (CH2) mS-, (CH2) mN (R7) -, -O (CH2) m- CHXa-, -CXa2-, -S- (CH2) m- y -N (R7) (CH2) m-, en donde m es = 1-3, Xa es halógeno y R7 es como más arriba se ha definido.

6. La composición de la reivindicación 5, en la que las estructuras cíclicas de B y L unidas directamente a D no están sustituidas en la posición orto con -OH.

7. La composición de la reivindicación 5, en la que las estructuras cíclicas de B y L unidas directamente a D no están sustituidas en la posición orto con un resto que tenga un hidrógeno ionizable y un valor de pKa de 10 o menos.

8. La composición de la reivindicación 5, en la que L1 está sustituido con C (O) Rx o SO2Rx, en que Rx es NRaRb.

9. La composición de la reivindicación 5, en la que la composición farmacéutica comprende una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula I seleccionado entre el conjunto que consiste en

a) sales básicas de ácidos orgánicos y ácidos inorgánicos seleccionados entre el conjunto que consiste en ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido trifluorosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-tolueno sulfónico (sal tosilato) , ácido 1-naftaleno sulfónico, ácido 2-naftaleno sulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, .acido oxálico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido fenilacético y ácido mandélico; y b) sales ácidas de bases orgánicas e inorgánicas que contienen cationes seleccionados entre el conjunto que consiste cationes de metales alcalinos, cationes de metales alcalino térreos, el catión de amonio, cationes de amonio sustituidos con radicales alifáticos, y cationes de amonio sustituidos con radicales aromáticos.

10. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5, que comprende un compuesto seleccionado entre el conjunto que consiste en la 3-terc. butil fenil urea: N- (3-terc. butilfenil) -N’- (4- (3- (N-metilcarbamoíl) fenoxi) fenil urea las 5-terc. butil-2-metoxifenil ureas: N- (5-terc. butil-2-metoxifenil) -N’- (4- (4-metoxi-3- (N-metilcarbamoíl) fenoxi) fenil) urea y N- (5-terc. butil-2-metoxifenil) -N’- (4- (3- (N-metilcarbamoíl) fenoxi) fenil) urea;

las 2-metoxi-5-trifluorometil) fenil ureas: N- (2-metoxi-5- (trifluorometil) fenil) -N’- (3- (2-carbamoíl-4-piridiloxi) fenil) urea, N- (2-metoxi-5- (trifluorometil) fenil) -N’- (3- (2- (N-metilcarbamoíl) -4-piridiloxi) fenil) urea, N- (2-metoxi-5- (trifluorometil) fenil) -N’- (4- (2-carbamoíl-4-piridiloxi) fenil) urea, N- (2-metoxi-5- (trifluorometil) fenil) -N’- (4- (2- (N-metilcarbamoíl) -4-piridiloxi) fenil) urea, N- (2-metoxi-5- (trifluorometil) fenil) -N’- (4- (2- (N-metilcarbamoíl) -4-piridiltio) fenil) urea, N- (2-metoxi-5- (trifluorometil) fenil) -N’- (2-cloro-4- (2- (N-metilcarbamoíl) (4-piridiloxi) ) fenil) urea y N- (2-metoxi-5- (trifluorometil) fenil) -N’- (3-cloro-4- (2- (N-metilcarbamoíl) (4-piridiloxi) ) fenil) urea;

las 4-cloro-3- (trifluorometil) fenil ureas: N- (4-cloro-3- (trifluorometil) fenil) -N’- (3- (2-carbamoíl-4-piridiloxi) fenil) urea, N- (4-cloro-3- (trifluorometil) fenil) -N’- (3- (2- (N-metilcarbamoíl) -4-piridiloxi) fenil) urea, N- (4-cloro-3- (trifluorometil) fenil) -N’- (4- (2-carbamoíl-4-piridiloxi) fenil) urea y N- (4-cloro-3- (trifluorometil) fenil) -N’- (4- (2- (N-metilcarbamoíl) -4-piridiloxi) fenil) urea;

las 4-bromo-3- (trifluorometil) fenil ureas: N- (4-bromo-3- (trifluorometil) fenil) -N’- (3- (2- (N-metilcarbamoíl) -4-piridiloxi) fenil) urea, N- (4-bromo-3- (trifluorometil) fenil) -N’- (4- (2- (N-metilcarbamoíl) -4-piridiloxi) fenil) urea, N- (4-bromo-3- (trifluorometil) fenil) -N’- (3- (2- (N-metilcarbamoíl) -4-piridiltio) fenil) urea, N- (4-bromo-3- (trifluorometil) fenil) -N’- (2-cloro-4- (2- (N-metilcarbamoíl) (4-piridiloxi) ) fenil) urea y N- (4-bromo-3- (trifluorometil) fenil) -N’- (3-cloro-4- (2- (N-metilcarbamoíl) (4-piridiloxi) ) fenil) urea; y las 2-metoxi-4-cloro-5- (trifluorometil) fenil ureas: N- (2-metoxi-4-cloro-5- (trifluorometil) fenil) -N’- (3- (2- (N-metilcarbamoíl) -4-piridiloxi) fenil) urea, N- (2-metoxi-4-cloro-5- (trifluorometil) fenil) -N’- (4- (2- (N-metilcarbamoíl) -4-piridiloxi) fenil) urea, N- (2-metoxi-4-cloro-5- (trifluorometil) fenil) -N’- (2-cloro-4- (2- (N-metilcarbamoíl) (4-piridiloxi) ) fenil) urea y N- (2-metoxi-4-cloro-5- (trifluorometil) fenil) -N’- (3-cloro-4- (2- (N-metilcarbamoíl) (4-piridiloxi) -) fenil) urea, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas

11. La composición de la reivindicación 5, en la que dicho resto cíclico sustituido L1 es fenilo o piridilo y el sustituyente seleccionado entre el conjunto que consiste en -C (O) Rx está situado en la posición meta o para en el resto cíclico fenilo o piridilo que es L1 .

12. La composición de la reivindicación 5, en la que L1 está sustituido con C (O) Rx, en que Rx es NRaRb.

13. La composición de la reivindicación 5, en la que solamente uno de los Ra o Rb de NRaRb es hidrógeno.

14. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 5 hasta 12, en el que la enfermedad se selecciona entre un cáncer avanzado, malignidades linfoides o metástasis de tumores.