DERIVADOS DE PIRIDIAZINONA PARA EL TRATAMIENTO DE TUMORES.

Compuestos seleccionados del grupo de**Fórmulas** así como sus solvatos,

sales, tautómeros y estereoisómeros de uso farmacéutico, incluidas sus mezclas en todas las proporciones

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2006/010668.

Solicitante: MERCK PATENT GMBH.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: FRANKFURTER STRASSE 250 64293 DARMSTADT ALEMANIA.

Inventor/es: DORSCH, DIETER, SCHADT, OLIVER, BLAUKAT,ANDREE.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 7 de Noviembre de 2006.

Clasificación PCT:

  • A61K31/50 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Piridazinas; Piridazinas hidrogenadas.
  • A61K31/501 A61K 31/00 […] › no condensadas y conteniendo otros heterociclos.
  • A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Agentes antineoplásicos.
  • C07D237/14 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 237/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazina-1,2 o diazina-1,2 hidrogenada. › Atomos de oxígeno.
  • C07D403/04 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D403/06 C07D 403/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
  • C07D405/06 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
  • C07D409/04 C07D […] › C07D 409/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D413/10 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos.
  • C07D417/04 C07D […] › C07D 417/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D417/06 C07D 417/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.

PDF original: ES-2373117_T3.pdf

 

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Fragmento de la descripción:

Es objeto fundamental de la presente invención encontrar nuevos compuestos con propiedades valiosas, principalmente aquellos que pueden usarse para la preparación de medicamentos. La presente invención hace referencia a compuestos y a la utilización de compuestos en los que desempeñan una función la inhibición, regulación y/o modulación de la transducción de señal de las quinasas, principalmente de las tirosinquinasas y/o serina/treonina-quinasas; además a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, así como a la utilización de los compuestos para el tratamiento de enfermedades inducidas por las quinasas. La presente invención se refiere principalmente a compuestos y a la utilización de compuestos, en los que desempeñan una función la inhibición, regulación y/o modulación de la transducción de señal de Met-quinasa. Uno de los mecanismos principales por medio de los cuales se produce la regulación celular es por medio de la transducción de las señales extracelulares a través de la membrana, las cuales modulan a su vez las vías bioquímicas en la célula. La fosforilación de proteínas representa un proceso por el cual se propagan señales intracelulares de molécula a molécula lo cual resulta finalmente en una respuesta celular. Estas cascadas de transducción de señales son altamente reguladas y con frecuencia se sobreponen, tal como es evidente a partir de la existencia de muchas proteínas quinasas como también de fosfatasas. La fosforilación de proteínas ocurre de manera preponderante en los residuos de serina, treonina o tirosina, y las proteínas quinasas se clasificaron por esto según su especificidad del sitio de fosforilación; es decir, de las serina/treonina-quinasas y tirosina-quinasas. Puesto que la fosforilación es de tal manera un proceso ampliamente difundido en las células y puesto que los fenotipos celulares se ven afectado en su mayor parte por la actividad de estas vías, en la actualidad se supone que una cantidad de estados patológicos y/o patologías pueden atribuirse o bien a la activación aberrante o a las mutaciones funcionales en los componentes moleculares de cascadas de quinasas. Por consiguiente, la caracterización de estas proteínas y compuestos que son capaces de modular su actividad, obtienen una atención considerable (véase artículo general: Weinstein-Oppenheimer et al. Pharma. &. Therap., 2000, 88, 229-279). La función del receptor de la Met tirosina-quinasa en la oncogénesis humana, así como la posibilidad de la inhibición de la activación de Met dependiente de HGF (hepatocycte growth factor) se describe por S. Berthou et al. en Oncogene, Vol. 23, Nr. 31, páginas 5387-5393 (2004). El inhibidor allí descrito SU11274, un compuesto de pirrolindolina, es adecuado potencialmente para combatir el cáncer. Otro inhibidor de Met-quinasa para la terapia de cáncer se describe por parte de J.G. Christensen et al. en Cancer Res. 2003, 63(21), 7345-55. Acerca de otro inhibidor de tirosina-quinasa para combatir cáncer reportan H. Hov et al. en Clinical Cancer Research Vol. 10, 6686- 6694 (2004). El compuesto PHA-665752, un derivado de indol, está dirigido contra el receptor de HGF c-Met. Además, allí se reporta que HGF y Met contribuyen considerablemente al proceso maligno de diferentes formas de cáncer, como por ejemplo mieloma múltiple. Por lo tanto, la síntesis de pequeños compuestos que inhiben, regulan y/o modulan específicamente la transducción de señales de las tirosina-quinasas y/o serina/treonina-quinasas, principalmente de la Met-quinasa, es deseable y es un objeto de la presente invención. Se encontró que los compuestos de la invención y sus sales poseen propiedades farmacológicas muy valiosas, a la vez que son bien tolerados. En particular, la presente invención se refiere a compuestos individuales según la reivindicación 1 comprendidos por la fórmula I, los cuales inhiben, regulan y/o modulan la transducción de señal de la Met-quinasa, a composiciones que contienen estos compuestos, así como a métodos para su utilización en enfermedades y dolencias inducidas por Met-quinasas, como la angiogénesis, cáncer, formación, crecimiento y propagación de tumores, ateroesclerosis, enfermedades oculares, como la degeneración de la mácula condicionada por la edad, la neovascularización coroidal y la retinopatía diabética, las enfermedades inflamatorias, artritis, trombosis, fibrosis, glomerulonefritis, neurodegeneración, psoriasis, restenosis, curación de heridas, rechazo de trasplantes, patologías metabólicas y patologías del sistema inmune, también patologías autoinmunes, cirrosis, diabetes y patologías de los vasos sanguíneos, en tal caso también inestabilidad y permeabilidad y similares en mamíferos. Tumores sólidos, principalmente tumores que crecen rápido, pueden tratarse con inhibidores de la Met-quinasa. Entre estos tumores sólidos se cuentan la leucemia monocítica, carcinoma de cerebro, urogenital, de sistema linfático, de estómago, de laringe y de pulmón, entre los cuales se incluye adenocarcinoma de pulmón y carcinoma de pulmón de células pequeñas. 2 E06806700 02-12-2011   La presente invención está dirigida a métodos para la regulación, modulación o inhibición de la Met-quinasa para prevenir y/o tratar patologías relacionadas con actividad de Met-quinasa no regulada o perturbada. Principalmente, también pueden emplearse los compuestos reivindicados de la fórmula I según la reivindicación 1 en el tratamiento de determinadas formas de cáncer. Además, los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1 pueden usarse para proporcionar efectos aditivos o sinérgicos en ciertas quimioterapias existentes contra el cáncer, y/o pueden usarse para restaurar la efectividad de ciertas quimio- y radioterapias existentes contra el cáncer. Además, los compuestos reivindicados de la fórmula I según la reivindicación 1 pueden usarse para aislar e investigar la actividad o la expresión de Met-quinasa. Además, son adecuados principalmente para el uso en métodos diagnósticos de patologías en relación con la actividad de Met-quinasa no regulada o perturbada. Puede mostrarse que los compuestos de la invención tienen un efecto antiproliferativo in vivo en un modelo de tumor de xenotrasplante. Los compuestos de la invención se administran a un paciente con una patología hiperproliferativa, por ejemplo para inhibir el crecimiento del tumor, para reducir la inflamación asociada con una patología linfoproliferativa, para inhibir el rechazo de trasplante o el daño neurológico debido a la reparación de tejidos, etc. Los presentes compuestos son útiles para propósitos profilácticos o terapéuticos. Tal como se usa aquí, el término "tratamiento" se usa con referencia tanto a la prevención de enfermedades como también al tratamiento de dolencias pre-existentes. La prevención de proliferación se logra mediante la administración de los compuestos de la invención antes del desarrollo de la enfermedad evidente, por ejemplo para prevenir el crecimiento de tumores, prevenir crecimiento metastático, para disminuir la restenosis asociada con cirugía cardiovascular, etc. Como alternativa se usan los compuestos para el tratamiento de enfermedades permanentes mediante estabilización o mejoramiento de los síntomas clínicos del paciente. El huésped o paciente puede pertenecer a cualquier especie de mamíferos, por ejemplo a una especie de primates, particularmente humanos; roedores, incluidos los ratones, ratas y hámsteres; conejos; equinos, vacunos, felinos, etc. Los modelos animales son interesantes para investigaciones experimentales en donde representan un modelo disponible para el tratamiento de una enfermedad de los humanos. La susceptibilidad de una célula determinada frente al tratamiento con los compuestos de la invención puede determinarse in vitro por medio de ensayos. De manera típica, se combina un cultivo de las células con un compuesto de la invención en diferentes concentraciones durante un tiempo que sea suficiente como para permitir que los productos activos induzcan la muerte celular o inhiban la migración, habitualmente entre aproximadamente una hora y una semana. Para verificar in vitro pueden usarse celdas cultivadas a partir de una muestra de biopsia. Luego se cuentan las células viables remanentes después del tratamiento. La dosis varía dependiendo del compuesto específico usado, de la patología específica, del estado del paciente, etc. Típicamente, una dosis terapéutica es suficiente para reducir considerablemente la población indeseada de células en el tejido diana, mientras que se conserva la capacidad vital del paciente. El tratamiento continúa en general hasta que se presente una reducción considerable, por ejemplo una reducción de aproximadamente 50% de la carga celular y puede continuarse hasta que ya no se... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

No. Estructura y/o nombre "A1" "A2" "A3" "A4" "A5" "A6" 68   (continuación) Nº Estructura y/o nombre "A7" "A8" "A9" "A10" "A11" "A12" 69   (continuación) Nº Estructura y/o nombre "A13" "A14" "A15" "A16" "A17"   (continuación) Nº Estructura y/o nombre "A18" "A19" "A20" "A21" "A22" "A23" 71   (continuación) Nº Estructura y/o nombre "A24" "A25" "A25a" "A26" "A27" "A28" 72   (continuación) Nº Estructura y/o nombre "A29" "A30" "A31" "A32" "A33" 73   (continuación) Nº Estructura y/o nombre "A34" "A35" "A36" "A37" "A38" "A39" 74   (continuación) Nº Estructura y/o nombre "A40" "A41" "A42" "A43" "A43a" 1-Etil-3-{3-[3-(3-hidroxi-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-urea "A43b" 1-(3-{3-[3-(2-Dimetilamino-etoxi)-fenil]-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil}fenil)-3-etil-urea, clorohidrato "A44" "A45" "A45a" 2-(2-Amino-1H-benzimidazol-5-ilmetil)-6-(3-fluor-fenil)-2H-piridazin-3ona   (continuación) Nº Estructura y/o nombre "A46" "A47" 2-Benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilmetil-6-(3-fluor-fenil)-2H-piridazin-3-ona "A48" 6-(3,5-Difluoro-fenil)-2-piridin-3-ilmetil-2H-piridazin-3-ona "A49" 6-(3,5-Difluoro-fenil)-2-(3-cian-bencil)-2H-piridazin-3-ona "A50" 6-(3,5-Difluoro-fenil)-2-(3-metoxicarbonil-bencil)-2H-piridazin-3-ona "A51" 6-(3,5-Difluoro-fenil)-2-quinolin-6-ilmetil-2H-piridazin-3-ona "A52" 6-(3,4-Difluoro-fenil)-2-quinolin-6-ilmetil-2H-piridazin-3-ona "A53" 6-(4-Fluor-fenil)-2-quinolin-6-ilmetil-2H-piridazin-3-ona 76   (continuación) Nº Estructura y/o nombre "A54" 6-(3,5-Difluoro-fenil)-2-piridin-4-ilmetil-2H-piridazin-3-ona "A55" 6-(3,5-Difluoro-fenil)-2-(3-acetamido-bencil)-2H-piridazin-3-ona "A56" {3-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 3-dimetilaminopropilo, Clorohidrato "A57" [3-(6-Oxo-3-tiazol-2-il-6H-piridazin-1-ilmetil)-fenil]-carbamato de 3dimetilamino-propilo, clorohidrato "A58" (3-{1-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-il]-etil}-fenil)carbamato de 3-dimetilaminopropilo, clorohidrato "A59" {3-[3-(3,4-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 3-dimetilaminopropilo, clorohidrato "A60" {3-[3-(3,4,5-Trifluor-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 3-dimetilaminopropilo, clorohidrato "A61" {3-[3-(3-Cian-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 3dimetilaminopropilo, clorohidrato "A62" {3-[3-(2,3-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil)-carbamato de 3-dimetilaminopropilo, clorohidrato "A63" {3-[3-(2,4-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 3-dimetilaminopropilo, clorohidrato "A64" {3-[3-(3,5-Diclor-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 3-dimetilaminopropilo, clorohidrato 77   (continuación) Nº Estructura y/o nombre "A65" [3-(6-Oxo-3-piridin-3-il-6H-piridazin-1-ilmetil)-fenil]-carbamato de 3dimetilamino-propilo, Formiato "A66" {3-[3-(4-Cian-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 3dimetilaminopropilo, clorohidrato "A67" {3-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 3-morfolin-4-ilpropilo, clorohidrato "A68" {3-[3-(3,4-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 3-morfolin-4-ilpropilo, clorohidrato "A69" {3-[3-(4-Fluor-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenily-carbamato de 3-morfolin-4-ilpropilo, clorohidrato "A70" [3-(6-Oxo-3-tiazol-2-il-6H-piridazin-1-ilmetil)-fenil]-carbamato de 3morfolin-4-il-propilo, clorohidrato 78   (continuación) Nº Estructura y/o nombre "A71" [3-(6-Oxo-3-tiofen-2-il-6H-piridazin-1-ilmetil)-fenil]-carbamato de 3morfolin-4-ilpropilo, clorohidrato "A72" (3-{1-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-il]-etil}-fenil)carbamato de 3-morfolin-4-ilpropilo, clorohidrato "A73" {3-[3-(3,4-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 3-pirrolidin-1-ilpropilo, clorohidrato "A73a" {3-[3-(3,4-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 2-pirrolidin-1-iletilo, clorohidrato "A74" {3-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 3-pirrolidin-1-ilpropilo, clorohidrato "A75" {3-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 3-metoxi-propilo "A76" {3-[3-(3,4-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 3-metoxi-propilo 79   (continuación) Nº Estructura y/o nombre "A77" {3-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 2-morfolin-4-iletilo, clorohidrato "A78" {3-[6-Oxo-3-(3,4,5-trifluor-fenil)-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 3-morfolin-4-ilpropilo, clorohidrato "A79" {3-[6-Oxo-3-(3,4,5-tritluor-fenil)-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 3-pirrolidin-1-ilpropilo, clorohidrato "A80" {3-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 2-dimetilaminoetilo, clorohidrato "A81" {3-[3-(3,4-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 2-morfolin-4-iletilo, Formiato   (continuación) Nº Estructura y/o nombre "A82" {3-[3-(3,4-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 2-dimetilaminoetilo, clorohidrato "A83" {3-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 2-pirrolidin-1-iletilo, clorohidrato "A84" {3-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 2-metoxi-etilo "A85" {3-[3-(3,4-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 2-metoxi-etilo "A86" {3-[3-(2,4-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 3-morfolin-4-ilpropilo, clorohidrato "A87" {3-[3-(2,3-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 3-morfolin-4-ilpropilo, clorohidrato 81   (continuación) Nº Estructura y/o nombre "A88" {3-[3-(3-Cian-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 3morfolin-4-ilpropilo, clorohidrato "A89" {3-[3-(3,4-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 2-morfolin-4-iletilo, clorohidrato "A90" {3-[3-(3,4-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 3-(4-metil-piperazin-1-il)-propilo, diclorohidrato "A91" {3-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 3-(4-metil-piperazin-1-il)-propilo, diclorohidrato, clorohidrato "A92" {3-[3-(3,4-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 2-(4-metil-piperazin-1-il)-etilo, diclorohidrato "A93" {3-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 2-(4-metil-piperazin-1-il)-etilo, diclorohidrato 82   (continuación) Nº Estructura y/o nombre "A94" {3-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 2-(2-metoxietoxi)-etilo "A95" {3-[6-Oxo-3-(3,4,5-trifluor-fenil)-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 2-morfolin-4-iletilo, clorohidrato "A96" {3-[3-(3,5-Diclor-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 3-morfolin-4-ilpropilo, clorohidrato "A97" {3-[3-(3,4-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 2-(2-metoxietoxi)-etilo "A98" {3-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 1-metil-piperidin-4-ilo, clorohidrato "A99" {3-[3-(3,4-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 1-metil-piperidin-4-ilo, clorohidrato 83   (continuación) Nº Estructura y/o nombre "A100" {3-[3-(4-Cian-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 2morfolin-4-iletilo, clorohidrato "A101" {3-[6-Oxo-3-(3,4,5-trifluor-fenil)-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilo, diclorohidrato, clorohidrato "A102" {3-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 4-dimetilaminobutilo "A103" {3-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 4-(4-metil-piperazin-1-il)-butilo, diclorohidrato "A104" {3-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 1-metil-piperidin-4-ilmetilo, clorohidrato 84   (continuación) Nº Estructura y/o nombre "A105" {3-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etilo, clorohidrato "A106" {3-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 1-metil-piperidin-3-ilmetilo, clorohidrato "A107" {3-[3-(3-Cian-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 3- (4-metil-piperazin-1-il)-propilo, diclorohidrato "A108" {3-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil)-fenil}-carbamato de 3-(2-metoxietoxi)-propilo "A109" {3-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 3-dietilaminopropilo, clorohidrato "A110" {3-(3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil)-fenil}-carbamato de 4-dimetilaminobutilo, clorohidrato   (continuación) Nº Estructura y/o nombre "A111" {3-[3-(3,4-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 3-(2-metoxietoxi)-propilo "A112" {3-[3-(3,4-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 4-dimetilaminobutilo, clorohidrato "A113" {3-[6-Oxo-3-(3,4,5-trifluor-fenil)-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 2-(4-metilpiperazin-1-il)-etilo, diclorohidrato "A114" 2-(3-Amino-bencil)-6-(3,5-difluoro-fenil)-2H-piridazin-3-ona "A115" 2-(3-Amino-bencil)-6-(3,4-difluoro-fenil)-2H-piridazin-3-ona "A116" 2-(3-Amino-bencil)-6-(3,4,5-trifluor-fenil)-2H-piridazin-3-ona "A117" 2-(3-Amino-bencil)-6-(4-fluor-fenil)-2H-piridazin-3-ona "A118" 3-[1-(3-Amino-bencil)-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il]-benzonitrilo "A119" {3-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 2-hidroxi-etilo 86   (continuación) Nº Estructura y/o nombre "A120" {3-[3-(3,4-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 2-hidroxi-etilo "A121" Ácido 3-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-benzoico "A122" 6-(3,5-Difluoro-fenil)-2-[3-(5-metil-oxazol-2-il)-bencil]-2H-piridazin-3ona "A123" 6-(3,5-Difluoro-fenil)-2-[3-(5-oxo-4,5-dihidro-[1,3,4]oxadiazol-2-il)bencil]-2H-piridazin-3-ona "A124" 2-Benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilmetil-6-(3-fluor-fenil)-2H-piridazin-3-ona "A125" 2-(2-Amino-1H-benzimidazol-5-ilmetil)-6-(3-fluor-fenil)-2H-piridazin-3ona "A126" 2-(1H-Benzimidazol-5-ilmetil)-6-(3-fluor-fenil)-2H-piridazin-3-ona "A127" 5-[3-(3-Fluor-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-1,3-dihidrobenzimidazol-2-ona "A128" 6-(3,5-Difluoro-fenil)-2-(3-hidroxi-bencil)-2H-piridazin-3-ona "A129" 1-{3-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-3-(3morfolin-4-il-propil)-urea "A130" 1-{3-[3-(4-Fluor-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-3-(1-metilpirrolidin-3-ilmetil)-urea, clorohidrato 87   (continuación) Nº Estructura y/o nombre "A131" 1-{3-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-3-(3pirrolidin-1-il-propil)-urea, clorohidrato "A132" 1-{3-[3-(3,4-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-3-(3pirrolidin-1-il-propil)-urea, Formiato "A133" (3-Dimetilamino-propil)-carbamato de 3-[3-(3,5-difluoro-fenil)-6-oxo- 6H-piridazin-1-ilmetil]-fenilo, clorohidrato "A134" 1-{3-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-3-(3dimetilaminopropil)-urea, clorohidrato "A135" 1-{3-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-3-(2morfolin-4-il-etil)-urea, clorohidrato 88   (continuación) Nº Estructura y/o nombre "A136" 1-{3-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-3-[3-(4metil-piperazin-1-il)-propil]-urea, clorohidrato "A137" 1-{3-[3-(3,4-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-3-(3dimetilaminopropil)-urea, clorohidrato "A138" 1-{3-[3-(3,4-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-3-(3morfolin-4-ilpropil)-urea, clorohidrato "A139" 1-{3-[3-(3,4-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil)-3-(2morfolin-4-il-etil)-urea, clorohidrato "A140" 1-{3-[3-(3,4-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-3-[3-(4metil-piperazin-1-il)-propil]-urea, diclorohidrato 89   (continuación) Nº Estructura y/o nombre "A141" {3-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-urea "A142" {3-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 3-metilaminopropilo "A143" {3-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 2-piperazin-1-iletilo, diclorohidrato "A144" {3-[3-(3,4-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 3-piperazin-1-ilpropilo, diclorohidrato "A145" {3-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 3-piperazin-1-ilpropilo, diclorohidrato "A146" {3-[3-(3,4-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 2-piperazin-1-iletilo, diclorohidrato "A147" {3-[3-(3,4-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 3-metilaminopropilo, clorohidrato   (continuación) Nº Estructura y/o nombre "A148" {3-[3-(3,4-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 2-isopropilaminoetilo, clorohidrato "A149" {3-[3-(3,4-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 3-isopropilaminopropilo, clorohidrato "A150" {3-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 3-isopropilaminopropilo, clorohidrato "A151" {3-[3-(3,4-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 2-metilaminoetilo, clorohidrato "A152" {3-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 2-metilaminoetilo, clorohidrato 91   (continuación) Nº Estructura y/o nombre "A153" {3-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 2-isopropilaminoetilo, clorohidrato "A154" {3-[3-(4-Cian-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 3metilaminopropilo, clorohidrato "A155" {3-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 4-metilaminobutilo, clorohidrato "A156" {3-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de-piperidin-4-ilmetilo, clorohidrato "A157" {3-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de-piperidin-3-ilmetilo, clorohidrato "A158" 6-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-1-(3-dimetilaminopropil)-1,3-dihidrobenzimidazol-2-ona 92   (continuación) Nº Estructura y/o nombre "A159" 6-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-1-(2-dimetilaminoetil)-1,3-dihidrobenzimidazol-2-ona, clorohidrato "A160" 6-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-1-(4-dimetilaminobutil)-1,3-dihidrobenzimidazol-2-on, clorohidrato "A161" 6-(3,5-Difluoro-fenil)-2-(1H-indazol-5-ilmetil)-2H-piridazin-3-ona "A162" 4-[1-(1H-Indazol-5-ilmetil)-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il]-benzonitrilo "A163" 6-(3,5-Difluoro-fenil)-2-(1-oxi-quinolin-6-ilmetil)-2H-piridazin-3-ona "A164" 6-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-1H-quinolin-2-ona "A165" 2-(3-Amino-1H-indazol-5-ilmetil)-6-(3,5-difluoro-fenil)-2H-piridazin-3ona "A166" {3-[3-(3-Carbamoil-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-fenil}-carbamato de 3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilo 93   (continuación) Nº Estructura y/o nombre "A167" "A168" "A169" 5-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-1,3-dihidrobenzimidazol-2-ona así como sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros de uso farmacéutico, incluidas sus mezclas en todas las proporciones. 2. Medicamento que contiene al menos un compuesto según la reivindicación 1 y/o sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de uso farmacéutico, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, así como opcionalmente vehículos y/o adyuvantes. 3. Uso de compuestos según la reivindicación 1 así como de sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de uso farmacéutico, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades en donde la enfermedad a tratar es un tumor sólido o un tumor del sistema sanguíneo o inmune. 4. Uso según la reivindicación 3, en donde el tumor sólido proviene del grupo de los tumores del epitelio calloso, de la vejiga, del estómago, de los riñones, de la cabeza y el cuello, del esófago, del cuello de la matriz, de la tiroides, del intestino, del hígado, del cerebro, de la próstata, del tracto urogenital, del sistema linfático, del estómago, de la laringe y/o del pulmón. 5. Uso según la reivindicación 3, en donde el tumor sólido proviene del grupo de leucemia monocítica, adenocarcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón de células pequeñas, cáncer de páncreas, glioblastomas y carcinoma de mama. 6. Uso según la reivindicación 3, en donde el tumor sólido proviene del grupo de la adenocarcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón de células pequeñas, cáncer de páncreas, glioblastoma, carcinoma de colon y carcinoma de mama. 7. Uso según la reivindicación 3, en donde el tumor proviene del grupo de la leucemia mieloide aguda, de la leucemia mieloide crónica, leucemia linfática aguda y/o leucemia linfática crónica. 94 8. Medicamento que contiene al menos un compuesto según la reivindicación 1, y/o sus sales, solvatos y estereosiómeros de uso farmacéutico, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, y al menos otro principio activo medicamentoso. 9. Kit que se compone de paquetes separados de (a) una cantidad eficaz de un compuesto según la reivindicación 1, y/o de sus solvatos, sales y estereoisómeros de uso farmacéutico, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, y   (b) una cantidad eficaz de otro principio activo medicamentoso.   96

 

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