Derivados de piridazina como inhibidores del factor XIA.

Un compuesto de Fórmula (I):

o un estereoisómero, un tautómero,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

A es fenilo adicionalmente sustituido con 0-3 R1, o piridilo adicionalmente sustituido con 0-3 R1;

L1 es -CH(R5)CH2-, -CH(NR7R8)CH2-, -C( 5 R5)=CH-, -C≡C-, -OCH2-, -CR5R6NH-, -CH2O-, -SCH2-, -S(O)CH2-, - SO2CH2-, -CH2NR10- o -NHNH-;

L2 es -CONH- o -NHCO-;

con la condición de que cuando L1 sea -NHNH-, -OCH2-, o -SCH2-, entonces L2 sea -CONH-;

M se selecciona entre el grupo que consiste en:

y

R1 es, independientemete cada vez que aparece, F, Cl, Br, I, OCF3, CHF2, CF3, -(CH2)rORa, -(CH2)rSRa, CN, NO2, - (CH2)rNR7R8, -(CH2)tC(O)ORa, -(CH2)rOC(O)Ra, -C(=NR8)NR8R9, -(CH2)rC(O)NR8R9, -(CH2)rNR8C(O)Rc, - (CH2)rNR8C(O)ORc, -NR8C(O)NR8Rc,-S(O)pNR8R9, -S(O)Rc, -S(O)2Rc o alquilo C1-6 sustituido con 0-1 R13; R2 es H, -(CH2)rC(O)Ra, -(CH2)rORa, -(CH2)rNR7R8, alquilo C1-6 sustituido con 0-1 R2a, -(CH2)r-carbocilo de 3 a 7 miembros sustituido con 0-2 R2b, o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O, y S(O)p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-2 R2b;

R2a es F, OCF3, CF3, ORa, SRa, CN, -NR7R8, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)Rc, -NR8C(O)ORc, -NR8C(O)NR8Rc, -

S(O)pNR8R9, -NR8SO2Rc o -(CF2)rCF3;

R2b es, independientemete cada vez que aparece, =O, F, Br, Cl, OCF3, CF3, -(CH2)rORa, -(CH2)rSRa, -(CH2)rCN, - (CH2)rNR7R8, -(CH2)rC(O)ORa, -(CH2)rOC(O)Ra, -(CH2)rC(O)NR8R9, -(CH2)rNR8C(O)Rc, -(CH2)rNR8C(O)ORc, - (CH2)rS(O)pNR8R9, -(CH2)rNR8SO2Rc alquilo C1-4 o -(CF2)rCF3;

R3 es, independientemete cada vez que aparece, -(CH2)rcarbociclo C3-10 sustituido con 0-3 R3a y 0-1 R3d, o -(CH2)rheterociclo de 5 a 12 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-3 R3a y 0-1 R3d;

R3a es, independientemete cada vez que aparece, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, -(CH2)rCN, NO2, -(CH2)rORa, -(CH2)rSRa, - (CH2)rNR7R8, -NHC(O)NR8R9, -(CH2)rC(O)ORa, -C(O)alquilo C1-4, -(CH2)rNR8C(O)Ra, -(CH2)rNR8CO2Rc, -

(CH2)rS(O)pNR8R9, -(CH2)rNR8S(O)pRc, -NHSO2CF3, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -(CH2)rOC(O)Rc, -(CH2)rC(O)NR8R9, -

(CH2)rOC(O)NR8R9, haloalquilo C1-4, haloalquiloxi- C1-4, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-1 R3d, -(CH2)rcarbociclo

C6-10 sustituido con 0-3 R3d o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-3 R3d;

R3d es, independientemete cada vez que aparece, H, =O, F, Cl, Br, CN, NO2, -(CH2)rNR1R8, -(CH2)rORa, -C(O)Ra, - C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR8C(O)Rc, -C(O)NR8R9, -S(O)2NR8R9, -NR7R8, -NR8S(O)2NR8R9, -NR8S(O)2Rc, -S(O)pRc, -

(CF2)rCF3, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 Re, -

(CH2)r-carbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Rd, o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de

carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-3 Rd;

R4 es, independientemete cada vez que aparece, H, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, CN, NO2, -(CH2)rORa, -(CH2)rSR8, -

(CH2)rC(O)Ra, -(CH2)rC(O)ORa, -OC(O)Ra, -(CH2)rNR7R8, -NR8(CH2)rC(O)ORa, -(CH2)rC(O)NR8R9, -

(CH2)rNR8C(O)Rc, -(CH2)rNR8C(O)2Rb, -(CH2)rNR8C(O)NR8R9, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -(CH2)rS(O)2Rc, -

(CH2)rOP(O) (ORa)2, alquilo C1-4 sustituido con 0-2 R4a, o alquenilo C2-4 sustituido con 0-2 R4a;

R4a es, independientemete cada vez que aparece, H, F 5 , =O, alquilo C1-6, ORa, SRa, CF3, CN, NO2, -C(O)Ra, -

C(O)ORa, -NR7R8, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)Rc, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)Rc, o -S(O)2Rc;

R5 es, independientemete cada vez que aparece, H, F, CF3, -(CH2)rORa, =O, -(CH2)rNR7R8, -S(O)pNR8R9, -

(CH2)rCO2Ra, -(CH2)rCONR8R9 o alquilo C1-4;

R6 es, independientemete cada vez que aparece, H, F o alquilo C1-4;

10 R7 es, independientemete cada vez que aparece, H, alquilo C1-6, -(CH2)n-carbociclo C3-10, -(CH2)n-(heteroarilo de 5 a miembros), -C(O)Rc, -CHO, -C(O)2Rc, -S(O)2Rc, -CONR8Rc, -OCONHRc, -C(O)O-(alquil C1-4)OC(O)-(alquilo C1-4), o -C(O)O-(alquil C1-4)OC(O)-(arilo C6-10); en el que dicho alquilo, carbociclo, heteroarilo y arilo están sustituidos con 0-2 Rf; en el que dicho heteroarilo comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p;

R8 es, independientemete cada vez que aparece, H, alquilo C1-6, -(CH2)n-fenilo, o -(CH2)n-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p; en el que dicho alquilo, fenilo y heterociclo están opcionalmente sustituidos con 0-2 Rf;

como alternativa, R7 y R8, cuando están unidos al mismo nitrógeno, se combinan para formar un heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos más seleccionados entre N, O y S(O)p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-2 Rf;

R9 es, independientemete cada vez que aparece, H, alquilo C1-6, o -(CH2)n-fenilo; en el que dicho alquilo y fenilo están opcionalmente sustituidos con 0-2 Rf;

como alternativa, R8 y R9, cuando están unidos al mismo nitrógeno, se combinan para formar un heterociclo de 5 a 12 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos más seleccionados entre N, O y S(O)p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-2 Rd;

R10 es, independientemete cada vez que aparece, H o alquilo C1-6 sustituido con 0-3 R10a;

R10a es, independientemete cada vez que aparece, H, =O, alquilo C1-4, ORa, SRa, F, CF3, CN, NO2, -C(O)Ra, -

C(O)ORa, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)Rc, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, o -S(O)pRc;

R11 es haloalquilo C1-4, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 R11a, alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 R11a, alquinilo C2-6 sustituido con 0-3 R11a, -(CH2)s-carbociclo C3-10 sustituido con 0-3 R11b, o -(CH2)s-heterociclo de 4 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-3 R11b;

R11a es, independientemete cada vez que aparece H, =O, ORa, SRa, F, CF3, CN, NO2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NR7R8, -

C(O)NR8R9, -NR8C(O)Rc, -NR8C(O)ORc, -NR8CHO, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)pRc, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, haloalquilo C1-4, haloalquiloxi- C1-4, -(CH2)r-carbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Rd, o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p, y está sustituido con 0-3 Rd;

R11 es, independientemete cada vez que aparece, H, =O, =NR8, ORa, -CH2ORa, F, Cl, Br, CN, NO2, CF3, OCF3, OCHF2, -C(CH3)2ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NR7R8, -C(O)NR8R9, -NR7C(O)Rb, -NR8C(O)2Rc, -NR8C(O)NR8R9, - S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)pRc, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, haloalquilo C1-4, haloalquiloxi- C1-4, -(CH2)r-carbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Rd, o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p, y está sustituido con 0-3 Rd;

R12 es, independientemete cada vez que aparece, H, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Rf, o -(CH2)n-fenilo;

R13 es F, OCF3, CF3, ORa, SRa, CN, -NR7R8, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)Rc, -S(O)pNR8R9, -NR8SO2Rc o -(CF2)rCF3;

Ra es, independientemete cada vez que aparece, H, CF3, alquilo C1-6, -(CH2)r-cicloalquilo C3-7, -(CH2)r-arilo C6-10, o - (CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p; en el que dicho s grupos alquilo, cicloalquilo, arilo o heterociclo están sustituidos con 0-2 Rf; Rb es, independientemete cada vez que aparece, CF3, OH, alcoxi C1-4, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Rd, -(CH2)rcarbociclo C3-10 sustituido con 0-2 Rd, o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p y está sustituido con 0-3 Rd;

Rc es, independientemete cada vez que aparece, CF3, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Rf, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-2 Rf, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, (aril C6-10)-alquilo C1-4, o (heteroaril de 5 a 10 miembros)- alquilo C1-4, en el que dicho arilo está sustituido con 0-3 Rf y dicho heteroarilo comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p y está sustituido con 0-3 Rf;

Rd es, independientemete cada vez que aparece, H, =O, =NR8, ORa, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -NR7R8, -C(O)Ra, -C(O) ORa, -OC(O)Ra, -NR8C(O)Rc, -C(O)NR8R9, -SO2NR8R9, -NR8SO2NR8R9, -NR 5 8SO2-alquilo C1-4, -NR8SO2CF3, - NR8SO2-fenilo, -S(O)2CF3, -S(O)p-alquilo C1-4, -S(O)p-fenilo, -(CF2)rCF3, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 Re, o alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 Re;

Re es, independientemete cada vez que aparece, =O, ORa, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -NR7R8, -C(O)Ra, -C(O)ORa, - NR8C(O)Rc, -C(O)NR8R9, -SO2NR8R9, -NR8SO2NR8R9, -NR8SO2-alquilo C1-4, -NR8SO2CF3, -NR8SO2-fenilo, - S(O)2CF3, -S(O)p-alquilo C1-4, -S(O)p-fenilo, o -(CF2)rCF3;

Rf es, independientemete cada vez que aparece, H, =O, -(CH2)rORg, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -NRgRg, -C(O)Rg, - C(O)ORg, -OC(O)Rg, -NRgC(O)Rg, -C(O)NRgRg, -SO2NRgRg, -NRgSO2NRgRg, -NRgSO2-alquilo C1-4, -NRgSO2CF3, - NRgSO2-fenilo, -S(O)2CF3, -S(O)p-alquilo C1-4, -S(O)p-fenilo, -(CF2)rCF3, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, - (CH2)n-fenilo, o -(CH2)n-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p;

Rg es, independientemete cada vez que aparece, H, alquilo C1-6, o -(CH2)n-fenilo;

n, cada vez que aparece, se selecciona entre 0, 1, 2, 3 y 4;

p, cada vez que aparece, se selecciona entre 0, 1 y 2; y

r, cada vez que aparece, se selecciona entre 0, 1, 2, 3 y 4.

s, cada vez que aparece, se selecciona entre 1, 2, 3 y 4.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2009/036934.

Solicitante: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: ROUTE 206 AND PROVINCE LINE ROAD P.O. BOX 4000 PRINCETON, NJ 08543-4000 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: QUAN, MIMI, L., CORTE,JAMES,R, HU,Zilun.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/501 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › no condensadas y conteniendo otros heterociclos.
  • A61P7/02 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 7/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos de la sangre o del fluido extracelular. › Agentes antitrombóticos; Anticoagulantes; Inhibidores de la agregación plaquetaria.
  • C07D401/14 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D403/12 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D403/14 C07D 403/00 […] › que contiene tres o más heterociclos.
  • C07D413/14 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D417/14 C07D […] › C07D 417/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00. › que contiene tres o más heterociclos.
  • C07D498/04 C07D […] › C07D 498/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema condensado al menos un heterociclo que tienen átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo (4-oxa-1-azabiciclo [3.2.0] heptanos, p. ej. oxapenicilinas C07D 503/00; 5-oxa-1-azabiciclo [4.2.0] octanos, p. ej. oxacefalosporinas C07D 505/00; aquéllos de sus análogos que tienen el átomo de oxígeno del ciclo en otra posición C07D 507/00). › Sistemas orto-condensados.

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Fragmento de la descripción:

Derivados de piridazina como inhibidores del factor XIa Campo de la invención La presente invención, en general, se refiere a nuevos derivados de piridazina y a análogos de los mismos, que inhiben el factor XIa y/o la calicreína plasmática, a composiciones que los contengan, y a piridazinas, para el tratamiento o profilaxis de trastornos tromboembólicos.

Antecedentes de la invención

Las enfermedades tromboembólicas son la principal causa de muerte en los países desarrollados a pesar de la disponibilidad de anticoagulantes tales como la warfarina (COUMADIN®) , la heparina, las heparinas de bajo peso molecular (LMWH) , y los pentasacáridos sintéticos y de agentes antiplaquetarios tales como aspirina y clopidogrel (PLAVIX®) . El anticoagulante oral warfarina inhibe la maduración postraslacional de los factores de coagulación VII, IX, X y la protrombina, y ha probado ser eficaz tanto en la trombosis arterial como en la venosa. Sin embargo, su uso se limita debido a su reducido índice terapéutico, el lento inicio de su efecto terapéutico, sus numerosas interacciones con alimentos y medicamentos, y la necesidad de la monitorización y ajuste de su dosis. De esta manera tiene una importancia creciente el descubrimiento y desarrollo de anticoagulantes orales seguros y eficaces para la prevención y tratamiento de una amplia gama de trastornos tromboembólicos.

Enfoque es inhibir la generación de la trombina estableciendo como objetivo la inhibición del factor XIa (FXIa) de la coagulación. El factor XIa es una serina proteasa del plasma involucrada en la regulación de la coagulación sanguínea, que se inicia in vivo mediante la unión del factor tisular (TF) al factor VII (FVII) para generar el factor VIIa (FVIIa) . El complejo TF:FVIIa resultante activa el factor IX (FIX) y el factor X (FX) que conduce a la producción del factor Xa (FXa) . El factor Xa generado cataliza la transformación de protrombina en pequeñas cantidades de trombina antes de que esta ruta se suspenda por el inhibidor de la ruta del factor tisular (TFPI) . A continuación, el proceso de coagulación se propaga adicionalmente mediante la activación por retroalimentación de los Factores V, VIII y XI con cantidades catalíticas de trombina. (Walsh, P.N., Thromb. Haemostasis 1999, 82:234-242.) El estallido de trombina resultante convierte fibrinógeno en fibrina que se polimeriza para formar el armazón estructural del coágulo sanguíneo y activa las plaquetas, que son el componente celular clave de la coagulación (Hoffman, M., Blood Reviews 2003, 17:51-SS) . Por lo tanto, el factor XIa tiene un importante papel en la propagación de este bucle de amplificación y de esta manera es una diana muy atractiva para la terapia antitrombótica.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona nuevos derivados de piridazina y análogos de los mismos, que son útiles como inhibidores selectivos de enzimas serina proteasa, en especial el factor factor XIa y/o la calicreína plasmática, o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.

La presente invención también proporciona procedimientos y productos intermedios para fabricar los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.

La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y al menos uno de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.

La presente invención también proporciona compuestos para un procedimiento para el tratamiento o profilaxis de trastornos tromboembólicos que comprende la administración a un paciente con necesidad de dicho tratamiento o profilaxis de una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.

La presente invención también proporciona los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, para su uso en terapia.

La presente invención también proporciona el uso de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de un trastorno tromboembólico.

Estas y otras características de la presente invención se expondrán de forma ampliada como se desvela a continuación.

Descripción detallada de la invención

I. COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN

En un primer aspecto, la presente invención proporciona, entre otros, un compuesto de Fórmula (I) :

o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato del mismo, en la que: A es fenilo adicionalmente sustituido con 0-3 R1, o piridilo adicionalmente sustituido con 0-3 R1;

L1 es -CH (R5) CH2-, -CH (NR7R8) CH2-, -C (R5) =CH-, -CºC-, -OCH2-, -CR5R6NH-, -CH2O-, -SCH2-, -S (O) CH2-, -SO2CH2-, -CH2NR10- o -NHNH-; L2 es -CONH- o -NHCO-; con la condición de que cuando L1 sea -NHNH-, -OCH2-, o -SCH2-, entonces L2 sea -CONH-; M se selecciona entre el grupo que consiste en:

y R1 es, independientemete cada vez que aparece, F, Cl, Br, I, OCF3, CHF2, CF3, - (CH2) rORa, - (CH2) rSRa, CN, NO2, (CH2) rNR7R8, - (CH2) rC (O) ORa, - (CH2) rOC (O) Ra, -C (=NR8) NR8R9, - (CH2) rC (O) NR8R9, - (CH2) rNR8C (O) Rc, (CH2) rNR8C (O) ORe, -NR8C (O) NR8Rc, -S (O) pNR8R9, -S (O) Rc, -S (O) 2Rc o alquilo C1-6 sustituido con 0-1 R13;

R2 es H, - (CH2) rC (O) Ra, - (CH2) rORa, - (CH2) rNR7R8, alquilo C1-6 sustituido con 0-1 R2a, - (CH2) r-carbocilo de 3 a 7 miembros sustituido con 0-2 R2b, o - (CH2) r-heterociclo de 5 a 7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S (O) p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-2 R2b;

R2a

es F, OCF3, CF3, ORa, SRa, CN, -NR7R8, -C (O) NR8R9, -NR8C (O) Rc, -NR8C (O) ORc, -NR8C (O) NR8Rc, S (O) pNR8R9, -NR8SO2Rc, o - (CF2) rCF3;

R2b es, independientemete cada vez que aparece, =O, F, Br, Cl, OCF3, CF3, - (CH2) rORa, - (CH2) rSRa, - (CH2) rCN, (CH2) rNR7R8, - (CH2) rC (O) ORa, - (CH2) rOC (O) R8, - (CH2) rC (O) NR8R9, - (CH2) rNR8C (O) Rc, - (CH2) rNR8C (O) ORc, (CH2) rS (O) pNR8R9, - (CH2) rNR8SO2Rc, alquilo C1-4 o - (CF2) rCF3;

R3 es, independientemete cada vez que aparece, - (CH2) rcarbociclo C3-10 sustituido con 0-3 R3a y 0-1 R3d, o - (CH2) rheterociclo de 5 a 12 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S (O) p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-3 R3a y 0-1 R3d;

R3a es, independientemete cada vez que aparece, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, - (CH2) rCN, NO2, - (CH2) rORa, - (CH2) rSRa, (CH2) rNR7R8, -NHC (O) NR8R9, - (CH2) rC (O) ORa, -C (O) alquilo C1-4, - (CH2) rNR8C (O) Ra, - (CH2) rNR8CO2Rc, (CH2) rS (O) pNR8R9, - (CH2) rNR8S (O) pRc, -NHSO2CF3, -S (O) Rc, -S (O) 2Rc, - (CH2) rOC (O) Rc, - (CH2) rC (O) NR8R9, (CH2) rOC (O) NR8R9, haloalquilo C1-4, haloalquiloxi- C1-4, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-1 R3d, - (CH2) rcarbociclo C6-10 sustituido con 0-3 R3d o - (CH2) r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S (O) p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-3 R3d;

R3d es, independientemete cada vez que aparece, H, =O, F, Cl, Br, CN, NO2, - (CH2) rNR7R8, - (CH2) , ORa, -C (O) Ra, C (O) ORa, -OC (O) Ra, -NR8C (O) Rc, -C (O) NR8R9, -S (O) 2NR8R9, -NR7R8, -NR8S (O) 2NR8R9, -NR8S (O) 2Rc, -S (O) pRc, (CF2) rCF3, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 Re, - (CH2) r-carbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Rd, o - (CH2) r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S (O) p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-3 Rd;

R4 es, independientemete cada vez que aparece, H, F, Cl, Br, 1, OCF3, CF3, CN, NO2, - (CH2) rORa, - (CH2) rSRa, (CH2) rC (O) Ra, - (CH2) rC (O) ORa, -OC (O) Ra, - (CH2) rNR7R8, -NR8 (CH2) rC (O) ORa, - (CH2) rC (O) NR8R9, (CH2) rNR8C (O) Rc, - (CH2) rNR8C (O) 2Rb, - (CH2) rNR8C (O) NR8R9, -S (O) pNR8R9, -NR8S (O) pRc, - (CH2) rS (0) 2Rc, (CH2) rOP (O) (ORa) 2, alquilo C1-4 sustituido con 0-2 R4a,... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de Fórmula (I) :

o un estereoisómero, un tautómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: A es fenilo adicionalmente sustituido con 0-3 R1, o piridilo adicionalmente sustituido con 0-3 R1;

L1 es -CH (R5) CH2-, -CH (NR7R8) CH2-, -C (R5) =CH-, -C C-, -OCH2-, -CR5R6NH-, -CH2O-, -SCH2-, -S (O) CH2-, -SO2CH2-, -CH2NR10- o -NHNH-; L2 es -CONH- o -NHCO-; con la condición de que cuando L1 sea -NHNH-, -OCH2-, o -SCH2-, entonces L2 sea -CONH-; M se selecciona entre el grupo que consiste en:

R1 es, independientemete cada vez que aparece, F, Cl, Br, I, OCF3, CHF2, CF3, - (CH2) rORa, - (CH2) rSRa, CN, NO2, (CH2) rNR7R8, - (CH2) tC (O) ORa, - (CH2) rOC (O) Ra, -C (=NR8) NR8R9, - (CH2) rC (O) NR8R9, - (CH2) rNR8C (O) Rc, (CH2) rNR8C (O) ORc, -NR8C (O) NR8Rc, -S (O) pNR8R9, -S (O) Rc, -S (O) 2Rc o alquilo C1-6 sustituido con 0-1 R13;

R2 es H, - (CH2) rC (O) Ra, - (CH2) rORa, - (CH2) rNR7R8, alquilo C1-6 sustituido con 0-1 R2a, - (CH2) r-carbocilo de 3 a 7

miembros sustituido con 0-2 R2b, o - (CH2) r-heterociclo de 5 a 7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O, y S (O) p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-2 R2b;

R2a

es F, OCF3, CF3, ORa, SRa, CN, -NR7R8, -C (O) NR8R9, -NR8C (O) Rc, -NR8C (O) ORc, -NR8C (O) NR8Rc, S (O) pNR8R9, -NR8SO2Rc o - (CF2) rCF3;

R2b es, independientemete cada vez que aparece, =O, F, Br, Cl, OCF3, CF3, - (CH2) rORa, - (CH2) rSRa, - (CH2) rCN, (CH2) rNR7R8, - (CH2) rC (O) ORa, - (CH2) rOC (O) Ra, - (CH2) rC (O) NR8R9, - (CH2) rNR8C (O) Rc, - (CH2) rNR8C (O) ORc, (CH2) rS (O) pNR8R9, - (CH2) rNR8SO2Rc alquilo C1-4 o - (CF2) rCF3;

R3 es, independientemete cada vez que aparece, - (CH2) rcarbociclo C3-10 sustituido con 0-3 R3a y 0-1 R3d, o - (CH2) rheterociclo de 5 a 12 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S (O) p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-3 R3a y 0-1 R3d;

R3a es, independientemete cada vez que aparece, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, - (CH2) rCN, NO2, - (CH2) rORa, - (CH2) rSRa, (CH2) rNR7R8, -NHC (O) NR8R9, - (CH2) rC (O) ORa, -C (O) alquilo C1-4, - (CH2) rNR8C (O) Ra, - (CH2) rNR8CO2Rc, (CH2) rS (O) pNR8R9, - (CH2) rNR8S (O) pRc, -NHSO2CF3, -S (O) Rc, -S (O) 2Rc, - (CH2) rOC (O) Rc, - (CH2) rC (O) NR8R9, (CH2) rOC (O) NR8R9, haloalquilo C1-4, haloalquiloxi- C1-4, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-1 R3d, - (CH2) rcarbociclo C6-10 sustituido con 0-3 R3d o - (CH2) r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S (O) p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-3 R3d;

R3d es, independientemete cada vez que aparece, H, =O, F, Cl, Br, CN, NO2, - (CH2) rNR1R8, - (CH2) rORa, -C (O) Ra, C (O) ORa, -OC (O) Ra, -NR8C (O) Rc, -C (O) NR8R9, -S (O) 2NR8R9, -NR7R8, -NR8S (O) 2NR8R9, -NR8S (O) 2Rc, -S (O) pRc, (CF2) rCF3, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 Re, (CH2) r-carbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Rd, o - (CH2) r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S (O) p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-3 Rd;

R4 es, independientemete cada vez que aparece, H, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, CN, NO2, - (CH2) rORa, - (CH2) rSR8, (CH2) rC (O) Ra, - (CH2) rC (O) ORa, -OC (O) Ra, - (CH2) rNR7R8, -NR8 (CH2) rC (O) ORa, - (CH2) rC (O) NR8R9, (CH2) rNR8C (O) Rc, - (CH2) rNR8C (O) 2Rb, - (CH2) rNR8C (O) NR8R9, -S (O) pNR8R9, -NR8S (O) pRc, - (CH2) rS (O) 2Rc, (CH2) rOP (O) (ORa) 2, alquilo C1-4 sustituido con 0-2 R4a, o alquenilo C2-4 sustituido con 0-2 R4a;

R4a

es, independientemete cada vez que aparece, H, F, =O, alquilo C1-6, ORa, SRa, CF3, CN, NO2, -C (O) Ra, C (O) ORa, -NR7R8, -C (O) NR8R9, -NR8C (O) Rc, -S (O) pNR8R9, -NR8S (O) pRc, -S (O) Rc, o -S (O) 2Rc;

R5 es, independientemete cada vez que aparece, H, F, CF3, - (CH2) rORa, =O, - (CH2) rNR7R8, -S (O) pNR8R9, (CH2) rCO2Ra, - (CH2) rCONR8R9 o alquilo C1-4;

R6 es, independientemete cada vez que aparece, H, F o alquilo C1-4;

R7 es, independientemete cada vez que aparece, H, alquilo C1-6, - (CH2) n-carbociclo C3-10, - (CH2) n- (heteroarilo de 5 a 10 miembros) , -C (O) Rc, -CHO, -C (O) 2Rc, -S (O) 2Rc, -CONR8Rc, -OCONHRc, -C (O) O- (alquil C1-4) OC (O) - (alquilo C1-4) , o -C (O) O- (alquil C1-4) OC (O) - (arilo C6-10) ; en el que dicho alquilo, carbociclo, heteroarilo y arilo están sustituidos con 0-2 Rf; en el que dicho heteroarilo comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S (O) p;

R8 es, independientemete cada vez que aparece, H, alquilo C1-6, - (CH2) n-fenilo, o - (CH2) n-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S (O) p; en el que dicho alquilo, fenilo y heterociclo están opcionalmente sustituidos con 0-2 Rf;

como alternativa, R7 y R8, cuando están unidos al mismo nitrógeno, se combinan para formar un heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos más seleccionados entre N, O y S (O) p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-2 Rf;

R9 es, independientemete cada vez que aparece, H, alquilo C1-6, o - (CH2) n-fenilo; en el que dicho alquilo y fenilo están opcionalmente sustituidos con 0-2 Rf;

como alternativa, R8 y R9, cuando están unidos al mismo nitrógeno, se combinan para formar un heterociclo de 5 a 12 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos más seleccionados entre N, O y S (O) p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-2 Rd;

R10 es, independientemete cada vez que aparece, H o alquilo C1-6 sustituido con 0-3 R10a;

R10a

es, independientemete cada vez que aparece, H, =O, alquilo C1-4, ORa, SRa, F, CF3, CN, NO2, -C (O) Ra, C (O) ORa, -C (O) NR8R9, -NR8C (O) Rc, -S (O) pNR8R9, -NR8S (O) pRc, o -S (O) pRc;

R11

es haloalquilo C1-4, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 R11a, alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 R11a, alquinilo C2-6 sustituido con 0-3 R11a, - (CH2) s-carbociclo C3-10 sustituido con 0-3 R11b, o - (CH2) s-heterociclo de 4 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S (O) p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-3 R11b;

R11a es, independientemete cada vez que aparece H, =O, ORa, SRa, F, CF3, CN, NO2, -C (O) Ra, -C (O) ORa, -NR7R8, C (O) NR8R9, -NR8C (O) Rc, -NR8C (O) ORc, -NR8CHO, -S (O) pNR8R9, -NR8S (O) pRc, -S (O) pRc, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, haloalquilo C1-4, haloalquiloxi- C1-4, - (CH2) r-carbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Rd, o - (CH2) r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S (O) p, y está sustituido con 0-3 Rd;

R11 es, independientemete cada vez que aparece, H, =O, =NR8, ORa, -CH2ORa, F, Cl, Br, CN, NO2, CF3, OCF3, OCHF2, -C (CH3) 2ORa, -C (O) Ra, -C (O) ORa, -NR7R8, -C (O) NR8R9, -NR7C (O) Rb, -NR8C (O) 2Rc, -NR8C (O) NR8R9, S (O) pNR8R9, -NR8S (O) pRc, -S (O) pRc, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, haloalquilo C1-4, haloalquiloxi- C1-4, - (CH2) r-carbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Rd, o - (CH2) r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S (O) p, y está sustituido con 0-3 Rd;

R12 es, independientemete cada vez que aparece, H, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Rf, o - (CH2) n-fenilo;

R13 es F, OCF3, CF3, ORa, SRa, CN, -NR7R8, -C (O) NR8R9, -NR8C (O) Rc, -S (O) pNR8R9, -NR8SO2Rc o - (CF2) rCF3;

Ra es, independientemete cada vez que aparece, H, CF3, alquilo C1-6, - (CH2) r-cicloalquilo C3-7, - (CH2) r-arilo C6-10, o (CH2) r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S (O) p; en el que dicho s grupos alquilo, cicloalquilo, arilo o heterociclo están sustituidos con 0-2 Rf;

Rb es, independientemete cada vez que aparece, CF3, OH, alcoxi C1-4, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Rd, - (CH2) rcarbociclo C3-10 sustituido con 0-2 Rd, o - (CH2) r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S (O) p y está sustituido con 0-3 Rd;

Rc es, independientemete cada vez que aparece, CF3, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Rf, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-2 Rf, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, (aril C6-10) -alquilo C1-4, o (heteroaril de 5 a 10 miembros) alquilo C1-4, en el que dicho arilo está sustituido con 0-3 Rf y dicho heteroarilo comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S (O) p y está sustituido con 0-3 Rf;

Rd es, independientemete cada vez que aparece, H, =O, =NR8, ORa, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -NR7R8, -C (O) Ra, -C (O) ORa, -OC (O) Ra, -NR8C (O) Rc, -C (O) NR8R9, -SO2NR8R9, -NR8SO2NR8R9, -NR8SO2-alquilo C1-4, -NR8SO2CF3, NR8SO2-fenilo, -S (O) 2CF3, -S (O) p-alquilo C1-4, -S (O) p-fenilo, - (CF2) rCF3, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 Re, o alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 Re;

Re es, independientemete cada vez que aparece, =O, ORa, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -NR7R8, -C (O) Ra, -C (O) ORa, -NR8C (O) Rc, -C (O) NR8R9, -SO2NR8R9, -NR8SO2NR8R9, -NR8SO2-alquilo C1-4, -NR8SO2CF3, -NR8SO2-fenilo, S (O) 2CF3, -S (O) p-alquilo C1-4, -S (O) p-fenilo, o - (CF2) rCF3;

Rf es, independientemete cada vez que aparece, H, =O, - (CH2) rORg, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -NRgRg, -C (O) Rg, C (O) ORg, -OC (O) Rg, -NRgC (O) Rg, -C (O) NRgRg, -SO2NRgRg, -NRgSO2NRgRg, -NRgSO2-alquilo C1-4, -NRgSO2CF3, NRgSO2-fenilo, -S (O) 2CF3, -S (O) p-alquilo C1-4, -S (O) p-fenilo, - (CF2) rCF3, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, (CH2) n-fenilo, o - (CH2) n-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S (O) p;

Rg es, independientemete cada vez que aparece, H, alquilo C1-6, o - (CH2) n-fenilo;

n, cada vez que aparece, se selecciona entre 0, 1, 2, 3 y 4;

p, cada vez que aparece, se selecciona entre 0, 1 y 2; y r, cada vez que aparece, se selecciona entre 0, 1, 2, 3 y 4.

s, cada vez que aparece, se selecciona entre 1, 2, 3 y 4.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:

R2 es H, - (CH2) rC (O) Ra, - (CH2) rORa, - (CH2) rNR7R8, alquilo C1-6 sustituido con 0-1 R2a, - (CH2) r-cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-2 R2b, - (CH2) r-fenilo sustituido con 0-2 R2b, o - (CH2) r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S (O) p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-2 R2b;

R3 es, independientemete cada vez que aparece, - (CH2) r-fenilo sustituido con 0-2 R3a y 0-1 R3a, - (CH2) r-naftilo sustituido con 0-2 R3a y 0-1 R3d, - (CH2) r-1, 2, 3, 4-tetrahidronaftilo sustituido con 0-2 R3a y 0-1 R3d, o - (CH2) r-heterociclo de 5 a 12 miembros sustituido con 0-2 R3a y 0-1 R3d, en el que dicho heterociclo se selecciona entre el grupo que consiste en: tiofeno, furano, tiazol, tetrazol, piridina, piridona, pirimidina, pirrol, pirazol, indol, 2-oxindol, isoindolina, indazol, 7-azaindol, benzofurano, benzotiofeno, bencimidazol, bencisoxazol, benzoxazol, quinazolina, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, ftalazina, dihidroftalazina, dihidroisoquinolina, dihidroquinolina, dihidroquinolinona, dihidroindol, dihidrobencimidazol, dihidrobenzoxazina, dihidroquinazolina, dihidroquinoxalina, benzotiazina, benzoxazina, tetrahidrobenzazepina, dihidroazabenzociclohepteno y tetrahidroquinolina;

R4 es, independientemete cada vez que aparece, H, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CN, NO2, - (CH2) rORa, - (CH2) rSRa, (CH2) rC (O) Ra, - (CH2) rC (O) ORa, - (CH2) rNR7R8, - (CH2) rC (O) NR8R9, - (CH2) rS (O) 2Rc, alquilo C1-4 sustituido con 0-2 R4a, o alquenilo C2-4 sustituido con 0-2 R4a; y R11

es -CH2ORa, -CH2CH2ORa, -CH2S (O) pRc, -CH2CH2S (O) pRc -CH2NR7R8, -CH2CH2NR7R8, -CH2C (O) Ra, CH2CH2C (O) Ra, -CH2C (O) ORa, -CH2CH2C (O) ORa, -CH2C (O) NR8R9, -CH2CH2C (O) NR8R9, -CH2NR8C (O) Rc, CH2CH2NR8C (O) Rc, -CH2NR8C (O) ORc, -CH2CH2NR8C (O) ORc, -CH2NHS (O) 2 (3- (pirazol-1-il) -Ph) , -CH2NHS (O) 2 (1, 3dimetil-pirazol-4-ilo) , haloalquilo C1-4, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 R11a, alquilo C2-6 sustituido con 0-2 R11a, - (CH2) scicloalquilo C3-6 sustituido con 0-2 R11b, - (CH2) s-fenilo sustituido con 0-3 R11b, o - (CH2) s-heterociclo de 4 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S (O) p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-3 R11b.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que:

L1 es -CH2CH2-, -CH=CH-, -C (Me) =CH-, -C C-, -CH2NH-, -CH2O-, -NHNH-, -SCH2-, -SO2CH2- o -OCH2-;

L2 es -CONH- o -NHCO-;

con la condición de que cuando L1 sea -NHNH-, -OCH2- o -SCH2-, entonces L2 sea -CONH-;

R3 es, independientemete cada vez que aparece, - (CH2) r-fenilo sustituido con 0-3 R3a, - (CH2) r-piridilo sustituido con 0-3 R3a, - (CH2) r-tiazolilo sustituido con 0-2 R3a, o R4 es, independientemete cada vez que aparece, H, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CN, NO2, - (CH2) rORa, -CH (OH) CH2OH, (CH2) rSRa, C (O) Ra, C (O) ORa, - (CH2) rNR7R8, - (CH2) rS (O) 2Rc, C (O) NR8R9, alquilo C1-4 sustituido con 0-2 R4a, o alquenilo C2-4 sustituido con 0-2 R4a; y R11

es -CH2ORa, -CH2CH2ORa, -CH2S (O) pRc, -CH2CH2S (O) pRc, -CH2NR7R8, -CH2CH2NR7R8, -CH2C (O) Ra, CH2CH2C (O) Ra, -CH2C (O) ORa, -CH2CH2C (O) ORa, -CH2C (O) NR8R9, -CH2CH2C (O) NR8R9, -CH2NR8C (O) Rc, CH2CH2NR8C (O) Rc, -CH2NR8C (O) ORc, -CH2CH2NR8C (O) ORc, -CH2NHS (O) 2 (3- (pirazol-1-il) -Ph) , -CH2NHS (O) 2 (1, 3dimetil-pirazol-4-ilo) , alquilo C1-6, alquenilo C2-6, - (CH2) s-fenilo sustituido con 0-2 R11b, o - (CH2) s-heterociclo de 4 a 6 miembros sustituido con 0-2 R11b, en el que dicho heterociclo se selecciona entre el grupo que consiste en: azetidina, oxazolidin-2-ona, pirrolidina, pirazol, tiazol, tiadiazol, oxazol, oxadiazol, imidazol, piperidina, piperazina y piridina;

como alternativa, R11 es 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto es de Fórmula (II) :

o un estereoisómero, un tautómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: M se selecciona entre el grupo que consiste en:

L1 es -CH2CH2-, -CH=CH-, -C C-, -OCH2-, -CH2NH-, -CH2O-, o -SCH2-;

R1a, R1b, R1c y R1d son, independientemete cada vez que aparece, H, F, Cl, Br, CF3, - (CH2) rORa, CN, - (CH2) rNR7R8 o 20 alquilo C1-4;

R2 es - (CH2) rC (O) Ra, - (CH2) rORa, - (CH2) rNR7R8 o heterociclo de 5 miembros que comprende átomos de carbono y 14 heteroátomos seleccionados entre N, O y S (O) p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-2 R2b;

R2b es, independientemete cada vez que aparece, F, Br, Cl, OCF3, CF3, ORa, SRa, CN, NR7R8, C (O) ORa o alquilo C14;

R3 es, independientemete cada vez que aparece, - (CH2) r-fenilo sustituido con 0-3 R3a, - (CH2) r-piridilo sustituido con 0-3 R38, - (CH2) r-tiazolilo sustituido con 0-2 R3a, o R3a

es, independientemete cada vez que aparece, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, CN, NO2, ORa, SRa, NR7R8, NHC (O) NR8R9, - (CH2) rC (O) ORa, -C (O) alquilo C1-4, - (CH2) rNR8C (O) Ra - (CH2) rNR8CO2Rc, -C (O) NR8R9, haloalquilo C14, haloalquiloxi- C1-4, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, - (CH2) r-fenilo, R4 es, independientemete cada vez que aparece, H, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, CN, NO2, - (CH2) rORa, -CH (OH) CH2OH, (CH2) rSRa, C (O) Ra, C (O) ORa, - (CH2) rS (O) 2Rc, - (CH2) rNR7R8, C (O) NR8R9, alquilo C1-4 o alquenilo C2-4;

R7 es, independientemete cada vez que aparece, H, alquilo C1-4 sustituido con 0-1 OH o bencilo;

R8 es, independientemete cada vez que aparece, H, alquilo C1-4 sustituido con 0-1 OH o bencilo;

como alternativa, R7 y R8, cuando están unidos al mismo nitrógeno, se combinan para formar un heterociclo de 5 a 6 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos más seleccionados entre N, O y S (O) p; en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-2 Rf;

R9 es, independientemete cada vez que aparece, H, alquilo C1-6 o bencilo; como alternativa, R8 y R9, cuando están unidos al mismo nitrógeno, se combinan para formar un heterociclo de 5 a 6 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos más seleccionados entre N, O y S (O) p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-2 Rd;

R11

es -CH2ORa, -CH2CH2ORa, -CH2S (O) pRc, -CH2CH2S (O) pRc, -CH2NR7R8, -CH2CH2NR7R8, -CH2C (O) Ra, CH2CH2C (O) Ra, -CH2C (O) ORa, -CH2CH2C (O) ORa, -CH2C (O) NR8R9, -CH2CH2C (O) NR8R9, -CH2NR8C (O) Rc, CH2CH2NR8C (O) Rc, -CH2NR8C (O) ORc, -CH2CH2NR8C (O) ORc, -CH2NHS (O) 2 (3- (pirazol-1-il) -Ph) , -CH2NHS (O) 2 (1, 3dimetil-pirazol-4-ilo) , alquilo C1-6, alquenilo C2-6, - (CH2) s-fenilo sustituido con 0-2 R11b, o - (CH2) s-heterociclo de 4 a 6 miembros sustituido con 0-2 R11b, en el que dicho heterociclo se selecciona entre el grupo que consiste en: azetidina, oxazolidin-2-ona, pirrolidina, pirazol, tiazol, tiadiazol, oxazol, oxadiazol, imidazol, piperidina, piperazina y piridina;

como alternativa, R11 es R11b es, independientemete cada vez que aparece H, F, CF3, CN, NO2, NH2, alquilo C1-4, OMe, OEt, -C (O) Ra, C (O) ORa, -S (O) pRc, -C (O) NHMe, -NHCOMe, -NHCONHMe, -NHCOCH2N (Me) 2, -NHC (O) OBn, ciclopropilo o ciclopropilmetilo;

R12 es, independientemete cada vez que aparece, H, alquilo C1-4 sustituido con 0-2 Rf o bencilo;

Ra es, independientemete cada vez que aparece, H, alquilo C1-4 sustituido con 0-2 Rf, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-2 Rf, - (CH2) r-fenilo sustituido con 0-2 Rf, o - (CH2) r-heterociclo de 5 a 6 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S (O) p; en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-2 Rf;

Rc es, independientemete cada vez que aparece, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Rf, cicloalquilo C3-6, o fenilo;

Rd es, independientemete cada vez que aparece, H, =O, =NR8, ORa, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -NR7R8, -C (O) Ra, C (O) ORa, -OC (O) Ra, -NR8C (O) Rc, -C (O) NP8R9, -SO2NR8R9, -NR8SO2NR8R9, -NR8SO2-alquilo C1-4, -NR8SO2CF3, NR8SO2-fenilo, -S (O) 2CF3, -S (O) p-alquilo C1-4, -S (O) p-fenilo, - (CF2) rCF3, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 Re, o alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 Re;

Re es, independientemete cada vez que aparece, =O, ORa, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -NR7R8, -C (O) Ra, -C (O) ORa, -NR8C (O) Rc, -C (O) NR8R9, -SO2NR8R9, -NR8SO2NR8R9, -NR8SO2-alquilo C1-4, -NR8SO2CF3, -NR8SO2-fenilo, S (O) 2CF3, -S (O) p-alquilo C1-4, -S (O) p-fenilo, o - (CF2) rCF3;

Rf es, independientemete cada vez que aparece, H, =O, - (CH2) rORg, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -NRgRg, -C (O) Rg, C (O) ORg, -OC (O) Rg, -NRgC (O) Rg, -C (O) NRgRg, -SO2NRgRg, -NRgSO2NRgRg, -NRgSO2-alquilo C1-4, -NRgSO2CF3, NRgSO2-fenilo, -S (O) 2CF3, -S (O) p-alquilo C1-4, -S (O) p-fenilo, - (CF2) rCF3, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, (CH2) n-fenilo, o - (CH2) n-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S (O) p;

Rg es, independientemete cada vez que aparece, H, alquilo C1-6, o - (CH-2) n-fenilo;

p, cada vez que aparece, se selecciona entre 0, 1 y 2; y r, cada vez que aparece, se selecciona entre 0, 1, 2, 3 y 4.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que:

L1 es -CH2CH2- o -CH=CH-;

R1a, R1b, R1c y R1d son, independientemete cada vez que aparece, H, F, Cl, o Me;

R2 es heterociclo de 5 miembros seleccionado entre el grupo que consiste en imidazol, triazol y tetrazol; en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-2 R2b;

R3 es, independientemete cada vez que aparece, fenilo sustituido con 0-2 R3a;

R4 es, independientemete cada vez que aparece, H, F, Cl, CN, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, OH, -CH2OH, -CH (OH) CH2OH, -O-alquilo C1-4, -CH2O (alquilo C1-4) , -NH (alquilo C1-4) , -N (alquilo C1-4) 2, -CH2NH (alquilo C1-4) , CH2N (alquilo C1-4) 2, -S-alquilo C1-4, -CH2S (alquilo C1-4) , -S (O) 2-alquilo C1-4, -CH2S (O) 2-alquilo C1-4, C (O) OH, C (O) NR8R9 o C (O) O (alquilo C1-4) ; y R11

es alquilo C1-6, alquenilo C2-6, bencilo sustituido con 0-2 R11b, -CH2O (alquilo C1-6) , -CH2CH2O (alquilo C1-6) , CH2S (O) p (alquilo C1-6) , -CH2CH2S (O) p (alquilo C1-6) , -CH2C (O) OH, -CH2C (O) O (alquilo C1-4) , -CH2NHC (O) (alquilo C14) , -CH2NHC (O) O (alquilo C1-4) , -CH2NH (alquilo C1-4) , -CH2N (alquilo C1-4) 2, -CH2C (O) NH (alquilo C1-4 sustituido con 0-1 OH) , -CH2C (O) N (alquilo C1-4) 2, -CH2NHC (O) Ph, -CH2C (O) (pirrolidin-1-ilo) , -CH2C (O) (3-OH-pirrolidin-1-ilo) , CH2C (O) (4-OH-piperidin-1-ilo) , -CH2C (O) (4-Me-piperazin-1-ilo) , -CH2NHS (O) 2 (3- (pirazol-1-il) -Ph) , -CH2NHS (O) 2 (1, 3dimetil-pirazol-4-ilo) , o -CH2-heterociclo de 4 a 6 miembros sustituido con 0-2 R11b, en el que dicho heterociclo se selecciona entre el grupo que consiste en: azetidina, oxazolidin-2-ona, pirrolidina, pirazol, tiazol, tiadiazol, oxadiazol, piperidina y piridina;

como alternativa, R11 es 6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto es de Fórmula (III) :

o un estereoisómero, un tautómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: M se selecciona entre el grupo que consiste en:

R1a es H o F;

R1b es Cl o Me;

R3 es, independientemete cada vez que aparece, - (CH2) r-fenilo sustituido con 0-2 R3a, - (CH2) r-piridilo sustituido con 0-2 R3a, - (CH2) r-tiazolilo sustituido con 0-2 R3a, o R3a es, independientemete cada vez que aparece, F, NH2, -NHC (O) OMe, -NHC (O) OEt, -NHC (O) CH2OH, -NHC (O) O (CH2) 2C (O) OH, -NHC (O) OCH2C (O) NH2, -NHC (O) O (CH2) 2C (O) NH2, -NHC (O) CH2OC (O) Me, -NHC (O) O (CH2) 2OH, -NHC (O) O (CH2) 2OMe, -NHC (O) NHC (CH2) 2OH, -NHC (O) NHC (Me) 2CH2OH, R4 es, independientemete cada vez que aparece, H, F, Cl, Me, Et, -CH=CH2, OH, -CH2OH, -CH (OH) CH2OH, OMe, 15 OEt, SMe, -CH2SMe, SEt, SO2Me, -CH2SO2Me, SO2Et, CN, C (O) OH, C (O) OMe, -CH2N (Me) 2, C (O) NH2, o C (O) NHMe;

R11 se selecciona entre el grupo que consiste en: alquilo C1-4, alquenilo C2-4, bencilo, 3-F-bencilo, 4-F-bencilo, 4-NH2bencilo, 4-NHCOMe-bencilo, 4-NHCONHMe-bencilo, 4-NHCOCH2N (Me) 2-bencilo, -CH2SMe, -CH2S (neopentilo) , (CH2) 2SMe, - (CH2) 2S (O) Me, -CH2S (O) 2Me, -CH2S (O) 2 (neopentilo) , - (CH2) 2S (O) 2Me, -CH2C (O) OH, -CH2C (O) OMe, 20 CH2C (O) O (t-Bu) , -CH2NHC (O) Me, -CH2NHC (O) (t-Bu) , -CH2NHC (O) Ph, -CH2NHS (O) 2 (3- (pirazol-1-il) -Ph) , - CH2NHS (O) 2 (1, 3-dimetil-pirazol-4-ilo) , -CH2NHC (O) O (t-Bu) , -CH2NH (i-Pr) , -CH2C (O) NH (CH2CH2OH) , CH2C (O) NH (t-Bu) , -CH2C (O) N (Me) 2, -CH2C (O) NMe (i-Pr) , -CH2C (O) (pirrolidin-1-ilo) , -CH2C (O) (3-OH-pirrolidin-1-ilo) ,

- CH2C (O) (4-OH-piperidin-1-ilo) , -CH2C (O) (4-Me-piperazin-1-ilo) , (azetidin-3-il) metilo, (1-acetil-azetidin-3-il) metilo, (1Et-pirazol-3-il) metilo, (4-Me-tiazol-2-il) metilo, (tiazol-4-il) metilo, (2-iso-propil-tiazol-4-il) metilo, (5-metoxi-1-Me-1Hpirazol-3-il) metilo, (1-Me-5- (metilsulfinil) -1H-pirazol-3-il) metilo, (1-Me-5- (metilsulfonil) -1H-pirazol-3-il) metilo, (pirrolidin3-il) metilo, (1-Et-pirrolidin-3-il) metilo, (1-acetil-pirrolidin-3-il) metilo, (1- (ciclopropilmetil) -pirrolidin-3-il) metilo, (2- (i-Pr) tiazol-4-il) metilo, (4, 5-dimetiltiazol-2-il) metilo, (5-ciclopropil-1, 3, 4-tiadiazol-2-il) metilo, (5- (t-Bu) -1, 2, 4-oxadiazol-3il) metilo, (piperidin-3-il) metilo, (piperidin-4-il) etilo, (1-acetil-piperidin-3-il) metilo, (1-propionil-piperidin-3-il) metilo, (1isobutiril-piperidin-3-il) metilo, (1- (ciclopropanocarbonil) -piperidin-3-il) metilo, (pirid-3-il) metilo, (6-Me-pirid-3-il) metilo, (6-NH2-pirid-3-il) metilo, (pirid-4-il) metilo,

R12 es, independientemete cada vez que aparece, H, Me, -CH2CH2OH, -CH2C (O) OH o -CH2C (O) OMe; y r, cada vez que aparece, se selecciona entre 0, 1 y 2.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en el que:

R3 es, independientemete cada vez que aparece, fenilo sustituido con 0-2 R3a, piridilo sustituido con 0-2 R3a, tiazolilo sustituido con 0-2 R3a, o R3a

es, independientemete cada vez que aparece, NH2, -NHC (O) OMe, -NHC (O) OEt, -NHC (O) CH2OH, -NHC (O) OCH2C (O) NH2, -NHC (O) O (CH2) 2C (O) NH2, -NHC (O) CH2OC (O) Me, -NHC (O) O (CH2) 2OH, -NHC (O) O (CH2) 2OMe, -NHC (O) NHC (CH2) 2OH, -NHC (O) NHC (Me) 2CH2OH, R4 es, independientemete cada vez que aparece, H, F, Cl, Me, Et, -CH=CH2, OH, -CH2OH, -CH (OH) CH2OH, OMe, OEt, SMe, -CH2SMe, SEt, SO2Me, -CH2SO2Me, SO2Et, CN, C (O) OH, C (O) OMe, -CH2N (Me) 2, C (O) NH2 o C (O) NHMe;

R11 se selecciona entre el grupo que consiste en: alquilo C1-4, alquenilo C2-4, bencilo, 3-F-bencilo, 4-F-bencilo, 4-NH2

bencilo, 4-NHCOMe-bencilo, 4-NHCONHMe-bencilo, 4-NHCOCH2N (Me) 2-bencilo, -CH2SMe, - (CH2) 2SMe, (CH2) 2S (O) Me, - CH2S (O) 2Me, - (CH2) 2S (O) 2Me, -CH2C (O) OH, -CH2C (O) OMe, -CH2C (O) O (t-Bu) , -CH2NHC (O) Me, CH2NHC (O) (t-Bu) , -CH2NHC (O) O (t-Bu) , -CH2NH (i-Pr) , -CH2C (O) NH (CH2CH2OH) , -CH2C (O) NH (t-Bu) , -CH2C (O) N (Me) 2, -CH2C (O) NMe (i-Pr) , -CH2C (O) (pirrolidin-1-ilo) , -CH2C (O) (3-OH-pirrolidin-1-ilo) , -CH2C (O) (4-OHpiperidin-1-ilo) , -CH2C (O) (4-Me-piperazin-1-ilo) , (azetidin-3-il) metilo, (1-acetil-azetidin-3-il) metilo, (1-Et-pirazol-3

il) metilo, (4-Me-tiazol-2-il) metilo, (tiazol-4-il) metilo, (2-isopropil-tiazol-4-il) metilo, (5-metoxi-1-Me-1H-pirazol-3-il) metilo, (1-Me-5- (metilsulfinil) -1H-pirazol-3-il) metilo, (1-Me-5- (metilsulfonil) -1H-pirazol-3-il) metilo, (pirrolidin-3-il) metilo, (1-Etpirrolidin-3-il) metilo, (1-acetil-pirrolidin-3-il) metilo, (1- (ciclopropilmetil) -pirrolidin-3-il) metilo, (2- (i-Pr) -tiazol-4-il) metilo, (4, 5-dimetiltiazol-2-il) metilo, (5-ciclopropil-1, 3, 4-tiadiazol-2-il) metilo, (5- (t-Bu) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) metilo, (piperidin-3il) metilo, (piperidin-4-il) etilo, (1-acetil-piperidin-3-il) metilo, (1-propionil-piperidin-3-il) metilo, (1-isobutiril-piperidin-3

il) metilo, (1- (ciclopropanocarbonil) -piperidin-3-il) metilo, (pirid-3-il) metilo, (6-Me-pirid-3-il) metilo, (6-NH2-pirid-3il) metilo, (pirid-4-il) metilo, R12 es, independientemete cada vez que aparece, H, Me, -CH2CH2OH, -CH2C (O) OH o -CH2C (O) OMe.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 o la reivindicación 7, en el que: R3 es, independientemete cada vez que aparece, fenilo sustituido con 0-2 R3a, o R3a

es, independientemete cada vez que aparece, NH2, -NHC (O) OMe, -NHC (O) OCH2C (O) NH2, -NHC (O) O (CH2) 2C (O) NH2, -NHC (O) O (CH2) 2OH, -NHC (O) O (CH2) 2OMe o -NHC (O) NHC (CH2) 2OH;

R4 es, independientemete cada vez que aparece, H, F, Cl, Me, Et, -CH=CH2, OH, -CH2OH, -CH (OH) CH2OH, OMe, SMe, -CH2SMe, SEt, SO2Me, -CH2SO2Me, SO2Et, CN, C (O) OH, C (O) OMe, -CH2N (Me) 2, C (O) NH2 o C (O) NHMe;

R11

se selecciona entre el grupo que consiste en: bencilo, 3-F-bencilo, 4-F-bencilo, 4-NH2-bencilo, 4-NHCOMebencilo, 4-NHCONHMe-bencilo, 4-NHCOCH2N (Me) 2-bencilo, -CH2C (O) OMe, -CH2C (O) O (t-Bu) , -CH2NHC (O) Me, -CH2C (O) NH (CH2CH2OH) , -CH2C (O) NH (t-Bu) , -CH2C (O) N (Me) 2, -CH2C (O) NMe (i-Pr) , -CH2C (O) (pirrolidin-1-ilo) , CH2C (O) (3-OH-pirrolidin-1-ilo) , -CH2C (O) (4-OH-piperidin-1-ilo) , -CH2C (O) (4-Me-piperazin-1-ilo) , (1-Et-pirazol-3il) metilo, (4-Me-tiazol-2-il) metilo, (tiazol-4-il) metilo, (5-metoxi-1-Me-1H-pirazol-3-il) metilo, (4, 5-dimetiltiazol-2-il) metilo, (5-ciclopropil-1, 3, 4-tiadiazol-2-il) metilo, (1-acetil-piperidin-3-il) metilo, (1-propionil-piperidin-3-il) metilo, (1-isobutirilpiperidin-3-il) metilo, (pirid-3-il) metilo, (6-NH2-pirid-3-il) metilo, (pirid-4-il) metilo, R12 es, independientemete cada vez que aparece, H, Me, -CH2CH2OH o -CH2C (O) OH.

9. Una composición farmacéutica, que comprende: un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para su uso en terapia; preferentemente para tratamiento o profilaxis de un trastorno tromboembólico

11. Un compuesto de acuerdo con la revindicación 10 en el que el trastorno tromboembólico se selecciona entre el

grupo que consiste en trastornos tromboembólicos cardiovasculares arteriales, trastornos tromboembólicos cardiovasculares venosos, y trastornos tromboembólicos en las cavidades del corazón o en la circulación periférica.

12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10 en el que el trastorno tromboembólico se selecciona entre angina inestable, un síndrome coronario agudo, fibrilación auricular, infarto de miocardio, muerte súbita isquémica, ataque isquémico transitorio, apoplejía, aterosclerosis, enfermedad arterial oclusiva periférica, trombosis venosa, trombosis venosa profunda, tromboflebitis, embolia arterial, trombosis arterial coronaria, trombosis arterial cerebral, embolia cerebral, embolia de riñón, embolia pulmonar, y la trombosis que resulta de implantes, dispositivos, o procedimientos médicos en los que la sangre se expone a una superficie artificial que promueve la trombosis.

13. El uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o un estereoisómero, un tautómero, o una

sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de un trastorno tromboembólico.

14. El uso de acuerdo con la revindicación 13, en el que el trastorno tromboembólico se selecciona entre el grupo

que consiste en trastornos tromboembólicos cardiovasculares arteriales, trastornos tromboembólicos 5 cardiovasculares venosos, y trastornos tromboembólicos en las cavidades del corazón o en la circulación periférica.

15. El uso de acuerdo con la revindicación 13, en el que el trastorno tromboembólico se selecciona entre angina inestable, un síndrome coronario agudo, fibrilación auricular, infarto de miocardio, muerte súbita isquémica, ataque isquémico transitorio, apoplejía, aterosclerosis, enfermedad arterial oclusiva periférica, trombosis venosa, trombosis venosa profunda, tromboflebitis, embolia arterial, trombosis arterial coronaria, trombosis arterial cerebral, embolia cerebral, embolia de riñón, embolia pulmonar, y la trombosis que resulta de implantes, dispositivos o procedimientos médicos en los que la sangre se expone una superficie artificial que promueve la trombosis.


 

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