Un compuesto de fórmula general (I) en la que: R1 representa un grupo fenilo que está sustituido con uno,

dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilendioxi (C1-2), un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo alquilo (C1-4), un grupo cicloalquilo (C3-6), un grupo haloalquilo (C1-4), un grupo alcoxi (C1-4) y un grupo haloalcoxi (C1-4); m es 2, 3 ó 4; X es N; n es 2, 3 ó 4; Y es O o NR2; R2 es hidrógeno, alquilo (C1-4) o fenilalquilo (C1-4), o es como se define para R3; y R3 representa indan-1-ilo, indan-2-ilo, 1,2,3,4-terahidronaft-1-ilo o 1,2,3,4-tetrahidronaft-2-ilo, cada uno de los cuales puede tener un sustituyente hidroxilo en un átomo de carbono no aromático; un grupo cicloalquilo (C3-6); o un grupo fenilo que está sin sustituir o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilenodioxi (C1-2), un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo (C1-4), un grupo cicloalquilo (C3-6), un grupo ciano; un grupo fenilo, un grupo imidazolilo, un grupo haloalquilo (C1-4), un grupo alcoxi (C1-4), y un grupo haloalcoxi (C1-4); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo

Derivados de piperidina y de piperazina

Antecedentes

La presente solicitud reivindica la prioridad en base a la solicitud provisional de Estados Unidos Nº 60/720.064 5 presentada el 23 de sept. de 2005, titulada "Derivados de Piperidina y Piperazina", que se incorpora por la presente en el presente documento por referencia en la totalidad de su divulgación.

La presente invención se refiere a derivados de piperazina novedosos, a procedimientos para preparar los derivados novedosos, a intermedios novedosos útiles en el procedimiento, a composiciones farmacéuticas que comprenden los derivados, y al uso de los derivados en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central.

Se ha divulgado en la bibliografía científica que ciertos trastornos del sistema nervioso central pueden tratarse usando un modulador de la función del receptor sigma. Entre los compuestos que poseen afinidad para los ligandos sigma se encuentran ciertos derivados de piperidina y piperazina.

El documento WO 91/09594 divulga compuestos que tienen afinidad para los receptores sigma, algunos de los cuales son derivados de piperidina o piperazina, y describe que son útiles en el tratamiento de esquizofrenia y otras psicosis.

La Patente de Estados Unidos Número 5.736.546 divulga ciertas 1, 4- (difenilalquil) piperazinas que tienen un grupo fenilo sin sustituir y el otro grupo fenilo sustituido con dos grupos alcoxi. Uno de los compuestos desvelado es 1-[2 (3, 4-dimetoxifenil) etil]-4- (3-fenilpropil) piperazina. También se hace referencia a la bibliografía científica como SA 4503. Se dice que los compuestos del documento US 5.736.546 son útiles en el tratamiento de demencia, depresión, esquizofrenia, neurosis de ansiedad, respuesta inmune anormal que acompaña a algunas enfermedades, criptorrea y ulcera digestiva.

El documento WO 2004/110387 divulga que los ligandos sigma, en particular SA 4503, también son útiles en el tratamiento de pacientes para facilitar la regeneración neuronal después de la aparición de una enfermedad neurodegenerativa, tal como apoplejía isquémica, lesión cerebral traumática o lesión en la médula espinal.

La Patente de Estados Unidos Número 5.389.630 divulga ciertos compuestos de diamina que tienen una acción protectora cerebral. El compuesto del Ejemplo 50 es un derivado de piperazina, pero la gran mayoría de los compuestos ilustrados son derivados de homo-piperazina. El mecanismo de acción de los compuestos no se analiza.

El documento EP 0 711 763 A divulga derivados de 1, 4-di (fenilalquil) piperazina, incluyendo SA 4503. El documento 30 US 5.281.598 divulga derivados de piperazina.

A continuación, se ha descubierto que ciertos derivados de 1, 4-piperidina y piperazina novedosos tienen una alta afinidad para los receptores sigma, en particular los receptores sigma-1.

De acuerdo con un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula general (I)

en la que:

R1 representa un grupo fenilo que está sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilenodioxi (C1-2) , un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo (C1-4) , un grupo cicloalquilo (C3-6) , un grupo haloalquilo (C1-4) , un grupo alcoxi (C1-4) , un grupo ciano y un grupo haloalcoxi (C1-4) ;

m es 2, 3 ó 4; X es N; n es 2, 3 ó 4 ó 5; Y es O o NR2 ; R2 es hidrógeno, alquilo (C1-4) o fenilalquilo (C1-4) , o es como se define para R3; y R3 representa indan-1-ilo, indan-2-ilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidronaft-1-ilo o 1, 2, 3, 4-tetrahidronaft-2-ilo, cada uno de los 45 cuales puede tener un sustituyente hidroxilo en un átomo de carbono no aromático; cicloalquilo (C3-6) ; o un grupo fenilo qué está sin sustituir o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilenodioxi (C1-2) , un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo (C1-4) , un grupo cicloalquilo (C3-6) , un grupo ciano; un grupo fenilo, un grupo imidazolilo, un grupo haloalquilo (C1-4) , un grupo alcoxi (C1-4) y un grupo haloalcoxi (C1-4) ;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Se ha descubierto que los compuestos de la presente invención tienen una alta afinidad para los receptores sigma, en particular los receptores sigma 1.

Como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, la expresión átomo de halógeno incluye flúor, cloro y bromo.

El término alquilenodioxi (C1-2) incluye metilenodioxi y etilenodioxi.

Un ejemplo de un grupo alquilo (C1-4) es metilo. Otros ejemplos son etilo, propilo, 2-propilo, butilo, 2-butilo y t-butilo.

El término haloalquilo (C1-4) , como se ha en el presente documento, incluye perfluoroalquilo (C1-4) , tal como trifluorometilo.

Un ejemplo de un grupo alcoxi (C1-4) es metoxi. Otros ejemplos son etoxi, propoxi y 2-propoxi.

El término haloalcoxi (C1-4) , como se usa en el presente documento, incluye perfluoroalcoxi (C1-4) , tal como trifluorometoxi.

Los ejemplos de un grupo cicloalquilo (C3-6) son ciclopentilo y ciclohexilo.

Haciendo referencia a la fórmula (1) , ejemplos de valores particulares para R1 son benzo[1, 3]dioxol-5-ilo, 2fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 3, 4-difluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-metilfenilo, 2-trifluorometilfenilo, 3trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 4-isopropoxifenilo, 3, 4dimetoxifenilo, 2, 3, 4-trimetoxifenilo, 3, 4, 5-trimetoxifenilo, 2-fluoro-3, 4-dimetoxifenilo, 3-cloro-4-metoxifenilo, 4-cloro-3metoxifenilo, 2-trifluorometoxifenilo, 4-trifluorometoxifenilo y 3-trifluorometoxifenilo.

Ejemplos particulares de valores para R1 son benzo[1, 3]dioxol-5-ilo, 2-fluorofenilo, 3, 4-difluorofenilo, 2trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 3, 4dimetoxifenilo y 2-trifluorometoxifenilo.

Se hace mención particular de compuestos de fórmula (1) en la que R1 representa 3, 4-dimetoxifenilo, 4-metoxifenilo, 4-isopropoxifenilo, 4-trifluorometoxifenilo, o 3, 4, 5-trimetoxifenilo.

Ejemplos de valores para m son 2 y 3. Un ejemplo de un valor particular para m es 2.

Ejemplos de valores particulares para n son 2 y 3. Un ejemplo de un valor particular para n es 2.

Un ejemplo de un valor particular para R2 es hidrógeno.

Ejemplos de valores particulares para Y son O y NH.

Ejemplos de valores particulares para R3 son fenilo, benzo[1, 3]dioxol-5-ilo, 2-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2, 4difluorofenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 2-clorofenilo, 4-clorofenilo, 3, 4-diclorofenilo, 4-metilfenilo, 4-isopropilfenilo, 4-1butilfenilo, 4-cianofenilo, 2-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 2-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 4-bifenilo, 4- (1imidazolil) fenilo, 2-fluoro-4-metoxiptienilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 3-cloro-4-metoxifenilo, 2-trifluorometoxifenilo, 3, 4, 5-trimetoxifenilo y 4-trifluorometoxifenilo.

Ejemplos particulares para R3 son fenilo, 2-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 4-clorofenilo, 4-metilfenilo, 4isopropilfenilo, 4-cianofenilo, 3, 4, 5-trimetoxifenilo y 2-trifluorometilfenilo.

Se hace mención particular a compuestos de fórmula (I) en la que R3 representa un grupo 4-fluorofenilo.

Se apreciará que ciertos compuestos de fórmula (I) contienen un centro de asimetría. Por lo tanto, estos compuestos pueden existir y estar aislados en forma de estereoisómeros. La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) en cualquier forma estereoisomérica.

También se apreciará que los compuestos de fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden aislarse en forma de un solvato, y por consiguiente que cualquier solvato de este tipo se incluye dentro del alcance de la presente invención.

También se ha descubierto que determinados compuestos de fórmula (I) poseen buena selectividad para LOS receptores sigma-1 en comparación con los receptores sigma-2. Esto es particularmente deseable, porque se ha demostrado que los receptores sigma-2 desempeñan una función importante en la distonía de cuello en ratas mediada por los receptores sigma (Matsumoto RR, y col., Pharmacol. Biochem. Behav. 36, 151-155, 1996) . Por ejemplo la microinyección de DTG (1, 3-di-2-tolil-guanidina, un agonista... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula general (I)

en la que:

R1 representa un grupo fenilo que está sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilendioxi (C1-2) , un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo alquilo (C1-4) , un grupo cicloalquilo (C3-6) , un grupo haloalquilo (C1-4) , un grupo alcoxi (C1-4) y un grupo haloalcoxi (C1-4) ;

m es 2, 3 ó 4;

X es N;

n es 2, 3 ó 4;

Y es O o NR2;

R2 es hidrógeno, alquilo (C1-4) o fenilalquilo (C1-4) , o es como se define para R3; y R3 representa indan-1-ilo, indan-2-ilo, 1, 2, 3, 4-terahidronaft-1-ilo o 1, 2, 3, 4-tetrahidronaft-2-ilo, cada uno de los cuales puede tener un sustituyente hidroxilo en un átomo de carbono no aromático; un grupo cicloalquilo (C3-6) ; o un grupo fenilo que está sin sustituir o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilenodioxi (C1-2) , un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo (C1-4) , un grupo cicloalquilo (C3-6) , un grupo ciano; un grupo fenilo, un grupo imidazolilo, un grupo haloalquilo (C1-4) , un grupo alcoxi (C1-4) , y un grupo haloalcoxi (C1-4) ;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 representa benzo[1, 3]dioxol-5-ilo, 2-fluorofenilo, 3fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 3, 4-difluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-metilfenilo, 2-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4trifluorometilfenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 4-isopropoxifenilo, 3, 4-dimetoxifenilo, 2, 3, 4trimetoxifenilo, 3, 4, 5-trimetoxifenilo, 2-fluoro-3, 4-dimetoxifenilo, 3-cloro-4-metoxifenilo, 4-cloro-3-metoxifenilo, 2

trifluorometoxifenilo, 4-trifluorometoxifenilo o 3-trifluorometoxifenilo.

3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 representa benzo[1, 3]dioxol-5-ilo, 2-fluorofenilo, 3, 4difluorofenilo, 2-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4metoxifenilo, 3, 4-dimetoxifenilo o 2-trifluorometoxifenilo.

4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 representa 3, 4-dimetoxifenilo, 3, 4, 5-trimetoxifenilo, 430 metoxifenilo, 4-isopropoxifenilo o 4-trifluorometoxifenilo.

5. Un compuesto según las reivindicaciones 1 a 4, en el que R3 representa fenilo, benzo[1, 3]dioxol-5-ilo, 2fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2, 4-difluorofenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 2-clorofenilo, 4-clorofenilo, 3, 4-diclorofenilo, 4metilfenilo, 4-isopropilfenilo, 4-t-butilfenilo, 4-cianofenilo, 2-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 2-metoxifenilo, 4metoxifenilo, 4-bifenilo, 4- (1-imidazolil) fenilo, 2-fluoro-4-metoxifenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 3-cloro-4-metoxifenilo, 2-trifluorometoxifenilo o 4-trifluorometoxifenilo.

6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R3 representa fenilo, 2-fluorofenilo, 4fluorofenilo, 2-clorofenilo, 4-clorofenilo, 4-metilfenilo, 4-isopropilfenilo, 4-cianofenilo o 2- trifluorometilfenilo.

7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R3 representa un grupo 4-fluorofenilo.

8. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que m o n es 2, o tanto m como n son 2.

9. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que Y es O o NH.

10. Un compuesto según la reivindicación 1, que se selecciona entre:

1. (3, 4-Dimetoxifenetil) -4- (2-fenoxietil) piperazina; 1- (3-Metoxifenetil) -4- (2-fenoxietil) piperazina;

1. (4-Metoxifenetil) -4-) 2-fenoxietil) piperazina; 1- (2- (Benzo[d[1, 3]dioxol-5-il) etil) -4- (2-fenoxietil) piperazina; 1- (3, 4-Difluorofenetil) -4- (2-fenoxietil) piperazina; 1- (3, 4-Dimetoxifenetil) -4- (2- (4-clorofenoxi) etil) piperazina;

4- (2- (4- (3, 4-Dimetoxifenetil) piperazin-1-il) etiloxi) benzonitrilo; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

11. Compuesto reivindicado en la reivindicación 1 que se selecciona de:

Diclorhidrato de 1- (4-metoxifenetil) -4- (2-fenoxietil) piperazina; y Diclorhidrato de 1- (3- (trifluorometil) fenetil) -4- (2-fenoxietil) piperazina.

12. Compuesto reivindicado en la reivindicación 1, que es 1-[2- (4-fluoro-fenoxi) etil]-4-[3- (4trifluorometoxifenil) propil]piperazina o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

13. Compuesto reivindicado en la reivindicación 1, que se selecciona de:

1. [3- (3, 4-dimetoxi-fenil) propil]-4- (2-fenoxietil) piperazina 1-[3- (3, 4-dimetoxi-fenil) propil]-4-[2- (4-fluorofenoxi) etil]piperazina 1- (3-benzo[1, 3]dioxol-5-ilpropil) -4- (2-fenoxietil) piperazina 1- (3-benzo[1, 3]dioxol-5-ilpropil) -4-[2- (4-fluorofenoxi) etil]piperazina 1-[2- (4-fluoro-fenoxi) etil]-4-[3- (4-metoxifenil) propil]piperazina 1-[2- (4-fluoro-fenoxi) etil]-4-[3- (4-isopropoxifenil) propil]piperazina 1-[2- (4-fluoro-fenoxi) etil]-4-[3- (4-trifluorometoxifenil) propil]-piperazina 1-[2- (4-fluoro-fenoxi) etil]-4-[3- (3, 4, 5-trimetoxifenil) propil]piperazina o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

14. Compuesto reivindicado en la reivindicación 1, en el cual m es 3.

15. Un procedimiento para preparar un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, que comprende:

a) reducir un compuesto de fórmula general (II)

con un agente reductor;

b) para un compuesto de fórmula (I) en el que X es N, hacer reaccionar un compuesto de fórmula general 30 (III)

en el que cada uno de Z1 y Z2 representa independientemente un átomo o un grupo saliente, con un compuesto de fórmula general (IV) R1- (CH2) m-NH2 (IV) o un compuesto correspondiente en el que uno o dos sustituyentes en R1 están protegidos; o c) para un compuesto de fórmula (I) en el que X es N, hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (V)

con un compuesto de fórmula general (VI)

Z3- (CH2) n-Y-R3 (VI)

en la que Z3 representa un átomo o un grupo saliente;

seguido de eliminación de cualquier grupo protector y, opcionalmente, formar una sal farmacéuticamente aceptable.

16. Un compuesto de fórmula general (II)

en la que R1, m, n, Y y R3 son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 o una sal del mismo.

17. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, y un diluyente o un vehículo farmacéuticamente aceptable.

18. Compuesto reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para tratar en un paciente una afección sensible a un modulador de la función de receptores sigma.

19. Compuesto reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para su uso en terapia para un sujeto 15 humano o no humano que lo necesite.

20. El uso de un compuesto reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección sensible a un modulador de la función de receptores sigma.

21. Compuesto reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para su uso en un procedimiento para el tratamiento de una afección sensible a un modulador de la función receptora sigma.