DERIVADOS DE PIPERIDINA COMO INHIBIDORES DE LA RENINA.

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o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2005/053306.

Solicitante: NOVARTIS AG.

Nacionalidad solicitante: Suiza.

Dirección: LICHTSTRASSE 35 4056 BASEL SUIZA.

Inventor/es: HEROLD, PETER, STUTZ, STEFAN, MAH, ROBERT, TSCHINKE,VINCENZO, STOJANOVIC,ALEKSANDAR, JOTTERAND,NATHALIE, BEHNKE,DIRK.

Fecha de Publicación: 20 de Enero de 2012.

Fecha Solicitud PCT: 11 de Julio de 2005.

Clasificación PCT:

A61K31/538 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › condensadas en orto o en peri con sistemas carbocíclicos.
C07D413/12 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
C07D413/14 C07D 413/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia.

PDF original: ES-2372502_T3.pdf

Fragmento de la descripción:

La presente invención se relaciona con novedosas piperidinas sustituidas, con los procesos para su preparación y con el uso de los compuestos como medicamentos, en particular como inhibidores de la renina. Los derivados de la piperidina para utilizar como medicamentos se conocen, por ejemplo de WO97/09311. Sin embargo, especialmente en lo que respecta con la inhibición de la renina, aún existe una necesidad de ingredientes activos muy potentes, En este contexto, la mejora de las propiedades farmacocinéticas está a la vanguardia. Estas propiedades dirigidas hacia una mejor biodisponibilidad son, por ejemplo, absorción, estabilidad metabólica, solubilidad o lipofilicidad. La invención por lo tanto proporciona un compuesto de la fórmula (1) un compuesto de la fórmula (2) un compuesto de la fórmula (3) 2 E05761185 23-11-2011 un compuesto de la fórmula (4) un compuesto de la fórmula (5) un compuesto de la fórmula (6) un compuesto de la fórmula (7) 3 E05761185 23-11-2011 un compuesto de la fórmula (8) un compuesto de la fórmula (9) un compuesto de la fórmula (10) 4 E05761185 23-11-2011 un compuesto de la fórmula (11) un compuesto de la fórmula (12) un compuesto de la fórmula (13) E05761185 23-11-2011 un compuesto de la fórmula (14) un compuesto de la fórmula (15) un compuesto de la fórmula (16) un compuesto de la fórmula (17) 6 E05761185 23-11-2011 un compuesto de la fórmula (18) un compuesto de la fórmula (19) un compuesto de la fórmula (20) un compuesto de la fórmula (21) 7 E05761185 23-11-2011 un compuesto de la fórmula (22) un compuesto de la fórmula (23) un compuesto de la fórmula (24) 8 E05761185 23-11-2011 un compuesto de la fórmula (25) un compuesto de la fórmula (26) un compuesto de la fórmula (27) 9 E05761185 23-11-2011 un compuesto de la fórmula (28) un compuesto de la fórmula (29) un compuesto de la fórmula (30) un compuesto de la fórmula (31) E05761185 23-11-2011 un compuesto de la fórmula (32) un compuesto de la fórmula (33) un compuesto de la fórmula (34) un compuesto de la fórmula (35) 11 E05761185 23-11-2011 un compuesto de la fórmula (36) un compuesto de la fórmula (37) un compuesto de la fórmula (38) un compuesto de la fórmula (39) 12 E05761185 23-11-2011 un compuesto de la fórmula (40) un compuesto de la fórmula (41) o una sal farmacéuticamente aceptable de estos Los compuestos de la invención tienen al menos tres átomos de carbono asimétricos y por lo tanto pueden estar presentes en la forma de diastereómeros ópticamente puros, mezclas de diastereómeros, racematos diastereoméricos, mezclas de racematos diastereoméricos o como compuestos meso. La invención abarca todas estas formas. Las mezclas de diastereómeros, racematos diastereoméricos o mezclas de racematos diastereoméricos se pueden separar por métodos habituales, por ejemplo por cromatografía de columna, cromatografía de capa delgada, HPLC y similares. La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" abarca las sales con ácidos inorgánicos u orgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y similares. Los compuestos de la invención pueden ser preparados de una manera análoga a los procesos de preparación conocidos de la literatura. Los procesos de preparación similares se describen, por ejemplo, en WO 97/09311. Los detalles de las variantes de preparación específicas se pueden tomar a partir de los ejemplos. Los compuestos de la invención también se pueden preparar en forma ópticamente pura. La separación en antípodas se puede realizar por métodos conocidos per se, ya sea preferiblemente en una etapa temprana sintéticamente mediante la formación de sal con un ácido ópticamente activo, por ejemplo ácido (+)- o (-)-mandélico, 13 E05761185 23-11-2011 y la separación de las sales diastereoméricas por cristalización fraccional, o preferiblemente a una etapa bastante avanzada por derivatización con una unidad estructural auxiliar quiral, por ejemplo (+)- o (-)-canfanoil cloruro, y separación de los productos diastereoméricos por cromatografía y/o cristalización y la división posterior del enlace con el auxiliar quiral. Para determinar la configuración absoluta de la piperidina presente, las sales diastereoméricas puras y los derivados se pueden analizar con métodos espectroscópicos comunes, de los cuales la espectroscopía de rayos X en cristales únicos constituye un método particularmente apropiado. Los compuestos de la invención también incluyen aquellos compuestos en los cuales uno o más átomos se reemplazan por sus isótopos estables, no-radioactivos; por ejemplo, un átomo de hidrógeno por deuterio. Los compuestos de la invención, las sales farmacéuticamente aceptables de estos tienen una acción inhibidora en la enzima renina natural. Esta última pasa de los riñones en la sangre y en ella causa la transformación del angiotensinógeno para formar la angiotensina I, decapéptido que luego se transforma en el pulmón, los riñones y otros órganos a la angiotensina II, octapéptido. La angiotensina II aumenta la presión sanguínea tanto en forma directa por la constricción arterial como indirectamente mediante la liberación de la hormona aldosterona que inhibe la liberación del ion de sodio a partir de las glándulas adrenales, que se asocia con un aumento en el volumen líquido extracelular. Este aumento se puede atribuir a la acción de la angiotensina II por si misma o de la angiotensina III, heptapéptido formada de esta como un producto de división. Los inhibidores de la actividad enzimática de la renina causan una reducción en la formación de la angiotensina I y, como consecuencia de esto, la formación de una pequeña cantidad de angiotensina II. La concentración reducida de esta hormona péptida activa es la causa inmediata de la acción hipotensora de los inhibidores de la renina. Un método experimental para detectar la acción de los inhibidores de la renina es, mediante pruebas in vitro, en las cuales, se determina la reducción de la formación de la angiotensina I, en diferentes sistemas (plasma humano, renina humana purificada junto con sustrato de renina natural o sintético). Una prueba in vitro que se utiliza es aquella de acuerdo con Nussberger et al. (1987) J. Cardiovascular Pharmacol., Vol. 9, p. 39-44, a continuación. Esta prueba mide la formación de la angiotensina I, en plasma humano. La cantidad de angiotensina I formada se determina en un posterior radioinmunoensayo. Que inhibidores de acción tienen en la formación de la angiotensina I se prueba en este sistema mediante la adición de diferentes concentraciones de estas sustancias. La IC50 se refiere a la concentración del inhibidor particular que reduce la formación de la angiotensina I en un 50%. Los compuestos de la presente invención muestran acciones inhibidoras en los sistemas in vitro a concentraciones mínimas de aproximadamente 10-6 a cerca de 10-10 mol/l. En los animales sin sal, los inhibidores de la renina causan una disminución de la presión sanguínea. La renina humana difiere de la renina de otras especies. Para probar los inhibidores de la renina humana, se utilizan primates (titís, Callithrixjacchus), debido a que la renina humana y la renina del primate son sustancialmente homólogas en la región activa enzimáticamente. Una prueba in vivo que se utiliza es la siguiente: los compuestos de prueba se evalúan en titís monotensos de ambos géneros y que tienen un peso corporal de aproximadamente 350 g, los cuales son conscientes, capaces de moverse libremente y en sus jaulas normales. La presión sanguínea y la frecuencia cardíaca se determinaron utilizando un catéter en la aorta descendiente y se registraron radiométricamente. La liberación de la renina endógena se estimula por la combinación de una dieta baja en sal durante 1 semana con una única inyección intramuscular de furosemida ácido (5-aminosulfonil) 4-cloro-2-[(2-furanilmetil)amino]benzoico) (5 mg/kg). 16 horas después de la inyección de furosemida, las sustancias de prueba se administran ya sea directamente en la arteria femoral por medio de una cánula de inyección o en el estómago mediante sonda gástrica como una suspensión o solución, y se evalúa su efecto en la presión sanguínea y frecuencia cardíaca. Los compuestos de la presente invención reducen efectivamente la presión sanguínea en la prueba in vivo descrita a dosis de aproximadamente 0.003 a cerca de 0.3 mg/kg i.v. y a dosis de aproximadamente 0.3 a cerca de 30 mg/kg p.o. Los compuestos de la invención y las sales farmacéuticamente aceptables de estos, pueden encontrar uso como medicamentos, por ejemplo en la... [Seguir leyendo]

Reivindicaciones:

E05761185 23-11-2011 un compuesto de la fórmula (5) un compuesto de la fórmula (6) un compuesto de la fórmula (7) 46 E05761185 23-11-2011 un compuesto de la fórmula (8) un compuesto de la fórmula (9) un compuesto de la fórmula (10) 47 E05761185 23-11-2011 un compuesto de la fórmula (11) un compuesto de la fórmula (12) un compuesto de la fórmula (13) 48 E05761185 23-11-2011 un compuesto de la fórmula (14) un compuesto de la fórmula (15) un compuesto de la fórmula (16) 49 E05761185 23-11-2011 un compuesto de la fórmula (17) un compuesto de la fórmula (18) un compuesto de la fórmula (19) un compuesto de la fórmula (20) E05761185 23-11-2011 un compuesto de la fórmula (21) un compuesto de la fórmula (22) un compuesto de la fórmula (23) 51 E05761185 23-11-2011 un compuesto de la fórmula (24) un compuesto de la fórmula (25) un compuesto de la fórmula (26) un compuesto de la fórmula (27) 52 E05761185 23-11-2011 un compuesto de la fórmula (28) un compuesto de la fórmula (29) un compuesto de la fórmula (30) un compuesto de la fórmula (31) 53 E05761185 23-11-2011 un compuesto de la fórmula (32) un compuesto de la fórmula (33) un compuesto de la fórmula (34) 54 E05761185 23-11-2011 un compuesto de la fórmula (35) un compuesto de la fórmula (36) un compuesto de la fórmula (37) un compuesto de la fórmula (38) E05761185 23-11-2011 un compuesto de la fórmula (39) un compuesto de la fórmula (40) un compuesto de la fórmula (41) 56 E05761185 23-11-2011 o una sal farmacéuticamente aceptable de estos. 2. Cualquiera de los compuestos de la fórmula (1) a la fórmula (41) de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, para producir un medicamento. 3. Cualquiera de los compuestos de la fórmula (1) a la fórmula (41) de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, para utilizar en la producción de un medicamento humano para la prevención, para el retraso de la progresión o para el tratamiento de la hipertensión y la falla cardíaca, y también el glaucoma, infarto del miocardio, insuficiencia renal y restenosis. 4. Una preparación farmacéutica que comprende cualquiera de los compuestos de la fórmula (1) a la fórmula (41) de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, y los excipientes habituales. 5. Una combinación farmacéutica en la forma de una preparación o de un kit ensamblado de componentes individuales que consisten de a) un compuesto seleccionado de cualquiera de los compuestos de la fórmula (1) a la fórmula (41) de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, y b) al menos una forma de dosificación farmacéutica cuyo ingrediente activo tiene acción cardiovascular. 57 E05761185 23-11-2011

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