Compuesto de fórmula (I):

en la que:

R1 a R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno;

radical alquilo C1-5 lineal o ramificadoopcionalmente sustituido con al menos un halógeno; radical alquenilo C1-5 lineal o ramificado, halógeno,nitro, NR8R9, alquil C1-5-N(R8R9) y OR10, en los que R8 y R9 se seleccionan independientemente dehidrógeno, radical alquilo C1-5 lineal o ramificado o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidosforman un grupo heterocíclico, R10 es un radical alquilo C1-5 lineal o ramificado,

y

R1 y R2 o R2 y R3 o R3 y R4 o R4 y R5 forman, junto con el anillo de benceno al que están unidos, un sistemacíclico condensado de 9 miembros sustituido o no sustituido que contiene opcionalmente 1, 2 ó 3heteroátomos seleccionados de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, en los que el ciclo formado por R1 yR2 o por R2 y R3 o por R3 y R4 o por R4 y R5 unidos al anillo de benceno, está sustituido con al menos unsustituyente -C(O)R10 en el que R10 es un radical alquilo C1-5 lineal o ramificado,R6 se selecciona de un halógeno y un radical alquilo C1-5 opcionalmente sustituido con al menos unhalógeno,

R7 se selecciona de hidrógeno, un radical alquilo C1-5 lineal o ramificado y un grupo cicloalquilo.

Derivados de N-imidazo[2, 1-b]tiazol-5-sulfonamida sustituidos como ligandos de 5-HT6.

Campo técnico

La presente invención se refiere a compuestos que tienen actividad farmacológica hacia el receptor de 5-HT6, y más particularmente a compuestos de N-imidazo[2, 1-b]tiazol-5-sulfonamida sustituidos, a procedimientos de preparación de tales compuestos, a composiciones farmacéuticas que los comprenden y a su uso en terapia, en particular para el tratamiento y/o la profilaxis de un trastorno o una enfermedad en los que está implicada 5-HT6.

Antecedentes de la invención

La búsqueda de nuevos agentes terapéuticos ha recibido una gran ayuda en los últimos años gracias a una mejor comprensión de la estructura de las proteínas y otras biomoléculas asociadas con enfermedades objetivo. Una importante clase de proteínas que ha sido el objeto de un extenso estudio es la familia de los receptores de la 5hidroxitriptamina (serotonina, 5-HT) . La superfamilia de los receptores de la serotonina (5-HT) incluye 7 clases (5-HT1-5-HT7) que engloban 14 subclases humanas [D. Hoyer, et al., Neuropharmacology, 1997, 36, 419]. El receptor de 5-HT6 es el último receptor de serotonina identificado mediante clonación molecular tanto en ratas [F.J. Monsma, et al., Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320; M. Ruat, et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1993, 193, 268] como en seres humanos [R. Kohen, et al., J. Neurochem., 1996, 66, 47]. Los compuestos con afinidad por el receptor de 5-HT6 son útiles para el tratamiento de varios trastornos del sistema nervioso central y del tracto gastrointestinal, tales como síndrome del intestino irritable. Los compuestos con afinidad por el receptor de 5-HT6 también son útiles en el tratamiento de ansiedad, depresión y trastornos cognitivos de la memoria [M. Yoshioka, et al., Ann. NY Acad. Sci., 1998, 861, 244; A. Bourson, et al., Br. J. Pharmacol., 1998, 125, 1562; D.C. Rogers, et al., Br. J. Pharmacol. Suppl., 1999, 127, 22P; A. Bourson, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1995, 274, 173; A.J. Sleight, et al., Behav. Brain Res., 1996, 73, 245; T.A. Branchek, et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 2000, 40, 319; C. Routledge, et al., Br. J. Pharmacol., 2000, 130, 1606]. Se ha demostrado que los fármacos antipsicóticos típicos y atípicos para tratar la esquizofrenia tienen una alta afinidad por los receptores de 5-HT6 [B.L. Roth, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, 1403; C.E. Glatt, et al., Mol. Med., 1995, 1, 398; F.J. Mosma, et al., Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320; T. Shinkai, et al., Am. J. Med. Genet., 1999, 88, 120]. Los compuestos con afinidad por el receptor de 5-HT6 son útiles para tratar la hipercinesia infantil (TDAH, trastorno por déficit de atención / hiperactividad) [W.D. Hirst, et al., Br. J. Pharmacol., 2000, 130, 1597; C. Gérard, et al., Brain Research, 1997, 746, 207; M.R. Pranzatelli, Drugs of Today, 1997, 33, 379].

Además, se ha demostrado que el receptor de 5-HT6 también desempeña un papel en la ingestión de alimentos [Neuropharmacology, 2001, 41, 210-219]. En este sentido, el receptor de 5-HT6 ha generado un enorme interés entre los científicos de la industria farmacéutica y académicos como diana molecular para el desarrollo de una nueva generación de fármacos contra la obesidad seguros y más eficaces. Heal, D. et al. describen en Pharm. Ther.; 2008; 117 (2) , 207-31, los principales desarrollos que se han producido en el campo de la química médica y la farmacología de ligandos de 5-HT6, con un énfasis particular en su aplicación como fármacos contra la obesidad novedosos. En los últimos 5 años se ha sido testigo de una comprensión creciente del receptor de 5-HT6 y sus requisitos estructurales, produciéndose una explosión en el número y la diversidad de agonistas, agonistas parciales y antagonistas del receptor de 5-HT6 altamente selectivos, novedosos que se han diseñado y sintetizado.

Los trastornos de la ingestión de alimentos, particularmente la obesidad, son una grave amenaza, de rápido crecimiento para la salud de los seres humanos de todos los grupos de edad, puesto que aumentan el riesgo de desarrollar otras graves enfermedades, incluso potencialmente mortales tales como la diabetes o también enfermedades coronarias.

Existen varios documentos que describen el uso de derivados de sulfonamida que presentan una actividad moduladora en el receptor de 5-HT6, que han sido útiles en el tratamiento de trastornos de la alimentación como anorexia, obesidad, bulimia y trastornos similares y también diabetes tipo 2 (documentos EP1747779, EP1676841, EP1632491, WO2003/042175, WO2007/004959, WO2006/126939) . Particularmente, el compuesto 5-cloro-N-[3- (2 (dimetilamino) etil) -1H-indol-5-il]naftalen-2-sulfonamida, también conocido como E-6837, ha demostrado una unión selectiva y de alta afinidad por el receptor 5-HT6 humano recombinante, produciendo una reducción en la ingestión de alimentos, induciendo así una pérdida de peso significativa [Fisas, A. et al., Brit. J. Pharm.; 2006; 148; 973-983].

Además, se han dado a conocer en la técnica anterior varios moduladores del receptor de 5-HT6 con una estructura de N-imidazo[2, 1-b]tiazol-5-sulfonamida. En particular, incluyendo compuesto sustituidos con fenilo, indol, quinolina, indano e indeno (M. Lopez-Rodriguez et al., J. Med. Chem. 2005, 48, 4216-4219; J. Holenz et al., J. Med. Chem. 2005, 48, 1781-1795; documentos WO 2006/024535; WO 2005/013976; EP 1632491; WO 2001/32646; WO 2007/054257; WO 2004/005278; W02008/015137) .

Por tanto, sería sumamente deseable desarrollar nuevos compuestos que sean particularmente adecuados como principios activos en medicamentos, especialmente en medicamentos para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos o enfermedades relacionados con 5-HT6.

Sumario de la invención

Los inventores han descubierto sorprendentemente que los compuestos de N-imidazo[2, 1-b]tiazol-5-sulfonamida sustituidos de fórmula general I facilitada a continuación muestran una afinidad de buena a excelente por los receptores de 5-HT6. Por tanto, estos compuestos son particularmente adecuados como agentes farmacéuticamente

activos en un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos o enfermedades relacionados con los receptores de 5-HT6.

En un primer aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de N-imidazo[2, 1-b]tiazol-5-sulfonamida de fórmula (I) : S

N R 7 R1 O

N

N

R2 S

R6 O R5 R3

R4

10 (I)

en la que

R1 a R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno; radical alquilo C1-5 lineal o ramificado opcionalmente sustituido con al menos un halógeno; radical alquenilo C1-5 lineal o ramificado, halógeno, nitro, NR8R9, alquil C1-5N (R8R9) y OR10, en los que R8 y R9 se seleccionan independientemente de hidrógeno, radical alquilo C1-5 lineal o

ramificado o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocíclico, R10 es un radical alquilo C1-5 lineal o ramificado, y

R1 y R2 o R2 y R3 o R3 y R4 o R4 y R5 forman, junto con el anillo de benceno al que están unidos, un sistema cíclico de 9 miembros sustituido o no sustituido que contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, en los que el ciclo formado por R1 y R2 o por R2 y R3 o por R3 y R4 o por R4 y

R5 unidos al anillo de benceno, está sustituido con al menos un sustituyente -C (O) R10 en el que R10 es un radical alquilo C1-5 lineal o ramificado,

R6 es un halógeno o un radical alquilo C1-5 opcionalmente sustituido con al menos un halógeno,

R7 es hidrógeno, un radical alquilo C1-5 lineal o ramificado o un grupo cicloalquilo,

con la condición de que:

- cuando R1 y R2, o R2 y R3, o R3 y R4, o R4 y R5 forman, junto con el anillo de benceno al que están unidos, el sistema cíclico:

entonces el anillo de pirrol o anillo de dihidropirrol no está condensado con otro grupo heterociclilo; y

- R1 y R2, o R2 y R3, o R3 y R4, o R4 y R5 no forman, junto con el anillo de benceno al que están unidos, el sistema cíclico opcionalmente sustituido:

o una sal, isómero o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

Un segundo aspecto de la presente invención se... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula (I) :

S

N R 7 R1 ON

N

R2 S

R6 O R5 R3

R4

(I)

en la que:

R1 a R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno; radical alquilo C1-5 lineal o ramificado opcionalmente sustituido con al menos un halógeno; radical alquenilo C1-5 lineal o ramificado, halógeno, nitro, NR8R9, alquil C1-5-N (R8R9) y OR10, en los que R8 y R9 se seleccionan independientemente de hidrógeno, radical alquilo C1-5 lineal o ramificado o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos

forman un grupo heterocíclico, R10 es un radical alquilo C1-5 lineal o ramificado,

y

R1 y R2 o R2 y R3 o R3 y R4 o R4 y R5 forman, junto con el anillo de benceno al que están unidos, un sistema cíclico condensado de 9 miembros sustituido o no sustituido que contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, en los que el ciclo formado por R1 y

R2 o por R2 y R3 o por R3 y R4 o por R4 y R5 unidos al anillo de benceno, está sustituido con al menos un sustituyente -C (O) R10 en el que R10 es un radical alquilo C1-5 lineal o ramificado,

R6 se selecciona de un halógeno y un radical alquilo C1-5 opcionalmente sustituido con al menos un halógeno,

R7 se selecciona de hidrógeno, un radical alquilo C1-5 lineal o ramificado y un grupo cicloalquilo,

con la condición de que:

- cuando R1 y R2, o R2 y R3, o R3 y R4, o R4 y R5 forman, junto con el anillo de benceno al que están unidos, el sistema cíclico:

- entonces el anillo de pirrol o anillo de dihidropirrol no está condensado con otro grupo heterociclilo; y R1 y R2, o R2 y R3, o R3 y R4, o R4 y R5 no forman, junto con el anillo de benceno al que están unidos, el sistema cíclico opcionalmente sustituido:

o una sal, isómero o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que los sustituyentes R2 y R3 del compuesto de fórmula (I) forman, junto con el anillo de benceno al que están unidos, un sistema cíclico condensado de 9 miembros que contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, en los que el ciclo formado por R2 y R3 unidos al anillo de benceno está sustituido con al menos un sustituyente -C (O) R10 en el que R10 es un radical alquilo C1-5 lineal o ramificado.

3. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que R6 es un halógeno, preferiblemente 5 cloro o bromo.

4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R7 es hidrógeno.

5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R4 es hidrógeno.

6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R1 y R5 son hidrógeno.

7. Compuesto según la reivindicación 1 seleccionado de:

19) (1-acetil-2, 3-dihidro-1H-indol-5-il) -amida del ácido 6-cloro-imidazo[2, 1-b]tiazol-5-sulfónico;

20) (1-acetil-2, 3-dihidro-1H-indol-6-il) -amida del ácido 6-cloro-imidazo[2, 1-b]tiazol-5-sulfónico;

37) (1-acetil-2, 3-dihidro-1H-indol-5-il) -amida del ácido 6-bromo-imidazo[2, 1-b]tiazol-5-sulfónico;

38) (1-acetil-2, 3-dihidro-1H-indol-6-il) -amida del ácido 6-bromo-imidazo[2, 1-b]tiazol-5-sulfónico;

47) [1-acetil-3- (2-dimetilamino-etil) -1H-indol-5-il]-amida del ácido 6-cloro-imidazo[2, 1-b]tiazol-5-sulfónico.

8. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula general (I) según se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal, isómero o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.

9. Compuesto de fórmula general (I) según se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal, isómero o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso como medicamento.

10. Compuesto de fórmula general (I) según se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una a sal, isómero o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso como medicamento en la profilaxis, el tratamiento y/o la mejora de una enfermedad o estado mediados por 5-HT6 seleccionados de un trastorno o una enfermedad relacionados con la ingestión de alimentos; obesidad; bulimia; anorexia; caquexia; diabetes tipo II; síndrome de colon irritable; un trastorno del sistema nervioso central; ansiedad;

ataques de pánico; depresión; trastornos bipolares; trastornos cognitivos; trastornos de la memoria; demencia senil; psicosis; trastornos neurodegenerativos; esquizofrenia; psicosis; y trastornos de hiperactividad.

11. Compuesto para su uso según la reivindicación 10, en el que el trastorno o la enfermedad relacionados con

la ingestión de alimentos es la regulación del apetito o el mantenimiento, aumento o reducción del peso 30 corporal.

12. Compuesto para su uso según la reivindicación 10, en el que el trastorno neurodegenerativo se selecciona del grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington y esclerosis múltiple.

13. Compuesto según la reivindicación 10, en el que el trastorno de hiperactividad es un déficit de atención.