LA INVENCION TRATA DE DERIVADOS DE ACIDOS 7-(1-PIRROLIDINIL)-3QUINOLON- Y NAFTIRIDONCARBOXILICOS DE FORMULA (I) EN DONDE X{SUP,

1}, X{SUP,2}, R{SUP,1}, R{SUP,2}, R{SUP,3} Y A TIENEN EL SIGNIFICADO DADO EN LA DESCRIPCION; PROCEDIMIENTO PARA SU OBTENCION Y (OXA)DIAZABICICLO-OCTANO Y -NONANO COMO PRODUCTOS INTERMEDIOS, Y COMPUESTOS ANTIBACTERIANOS Y ADITIVOS DE ALIMENTOS QUE LOS CONTIENEN.

Descripción

La invención se refiere a nuevos derivados de los ácidos 7- (1pirrolidinil) -3-quinoloncarboxílicos y -naftiridoncarboxílicos, a procedimientos para su preparación, así como a agentes antibacterianos y aditivos

aumentarlos que los contienen.

Se ha dado a conocer ya una serie de ácidos 3-quinolon-y

naftiridoncarboxílicos que están sustituidos en la posición 7 con un anillo de

pirrolidinilo. Solicitud de patente alemana 3318145, solicitudes de patente europeas 106489 Y 153826. 10 Se descubrió que los derivados de los ácidos 7- (1-pirrolidinil) -3quinoloncarboxllicos y -naftiridoncarboxilicos de fórmula (1) X2 o

e11,

en la que representan

X' halógeno, 15 X' hidrógeno, amino, alquilamino con 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino con 1 a 3 átomos de carbono por grupo alquilo, hidroxi,

alcoxi\con 1 a 4 átomos de carbono, mercapto, alquiltio con 1 a 4

,

átomos ae carbono, ariltio, halógeno,

R' alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo con 2 a 4 átomos de

carbono, cicloalquilo con 3 a 6 álomos de carbono, 2-hidroxietilo, 2

fluoroetilo, meloxi, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, fenilo

sustituido, dado el caso, con 1 ó 2 átomos de flúor, R' hidrógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o (5-metil-2-oxo-1, 3dioxo1-4-il) -metilo, 25 R' un resto de estructura-

en la que pueden representar

R' H, alquilo C, -C" arilo, acilo C, -C" R' H, alquilo C, -C" OH, OCH" pudiendo significar R' y R' juntos

también un puente de alquileno C, -C, sustituido, dado el caso, una o

dos veces con metilo, R6

H, alquilo C, -C4 sustituido, dado el caso, con hidroxi, así como arilo, heteroarilo, bencil0, alcoxi-C, -C4-carbonilo, acila C1-C4 (5-metil-2-oxo

1 , 3-dioxol-4-il) -metilo o cicloalquilo C, -C" R' H o alquilo C, -C" R' H, CH, o fenilo, R' H, CH, o fenilo , R" H o CH"

Y O, CH" CH, CH, o CH, -O, pudiendo realizarse el enlace del grupo CH, -O con el nitrógeno tanto a través de O como a través de CH"

z puede representar O o S.

A representa N o C-R', en la que

R8

representa H, halógeno, metilo, ciane. nitro, hidroxi o metoxi, o 15 puede formar también junto con R' un puente de estructura

- O-CHz-iH-CH31 -S-CHZ-YH-CH3

o

- CHz-CHa-jH-CK3

y sus hidratos y sales de adición de ácido farmacéutica mente utilizables, así

como las sales alcalinas, alcalinotérreas, de plata y de guanidinio de los ácidos carboxflicos en los que están basados, presentan una elevada actividad antibacteriana, especialmente en el ámbito gram positivo.

Se prefieren los compuestos de fórmula (1)

x,

XI.......""~'-"'"..... ... cOORZ el) t

R3' .......... ___......

en la que representan X1 flúor o cloro, X2 hidrógeno, amino, alquilamino con 1 a 2 átomos de carbono,

dimetilamino, hidroxi, metoxi, mercapto, metiltio, feniltio, flúor, cloro,

R' alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, alquenilo con 2 a 3 átomos de 30 carbono, cicloalquilo con 3 a 5 álomos de carbono, 2-hidroxietilo, 2

fluoroetilo, metoxi; amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, fenilo

en la que pueden representar

R' H, alquilo C, -C" arilo, acilo C, -C" R' H, alquilo C, -C" OH, OCH" pudiendo significar R' y R' juntos

también un puente de alquileno C, -C2 sustituido, dado el caso, una o dos veces con metilo, R' H, alquilo C, -C3 sustituido, dado el caso, con hidroxi, así como fenito,

bencilo, alcoxi-C, -C. carbonilo, acilo C, -C" (5-metil-2-oxo-1 , 3-dioxol4-il}-metilo o cicloalquilo C, -C"

7

RH o alquilo C, -C"

R' H o CH"

R" H o CH"

R"' H o CH"

y O, CH" CH, CH, o CH, -O, pudiendo realiza"'e el enlace del grupo CH, -O con el nitrógeno tanto a través de O como a través de CH" Z puede representar O o S, A representa N o e_R8, en la que

R8

representa H, flúor, cloro, bromo, metilo, nitro, hidroxi o metoxi,

o puede formar también junto con R' un puente de estructura -O-CHz-ClI-CH3

I Se prefieren especialmente los compuestos de fórmula (1)

XZ o X1·"'.c-""....."""'OOR2

(I) t R3

en la que representan X' flúor,

X2 hidrógeno, amino, metilamino, flúor,

R' alquilo con 1 a 2 átomos de carbono, vinilo, ciclopropilo, 2-hidroxietilo,

2. fluoroetilo, metoxi, metilamino, 4-f1uorofenilo 2, 4-difluorofenilo,

R' hidrógeno, alquilo con 1 a 2 átomos de carbono, 5 R' un resto de estructura

_N~Z-R'. ~

R'

en la que pueden representar

R' H, alquilo C, -C" acetilo, R' H, alquilo C, -C" pudiendo significar R' y R' juntos también un puente 10 de alquileno C, -e, sustituido, dado el caso, con metilo, H, CH" C, H" HOCH, CH" bencilo, alcoxi-C, -C, -carbonilo, acilo C,

C"

R' H °CH"

R'

H °CH" 15 R" H °CH"

R"' H °CH"

y 0, CH" CH, CH, °CH, -O, pudiendo realizarse el enlace del grupo

CHrO con el nitrógeno tanto a través de O como a través de CH2.

Z puede representar °°S, 20 A representa N °C-Rs, en la que

R8

representa H, flúor o cloro, o puede formar también junto con

R' un puente de estructura

- O-CHZ-YH-CH3

Asimismo se descubrtó que se obtienen compuestos de fórmula (1) 25 cuando se transforman compuestos de fórmula (11)

x'

Xl·.....~~V"....., rc00R2 t 11) .

x3

..I 1

en la que

R', R', X' Y X' tienen el significado antes indicado y

** (Ver fórmula) **

representa halógeno, en especial flúor o cloro, con compuestos de

fórmula (111) R' -H (111) , en la que 5 R' tiene el significado antes indicado,

dado el caso en presencia de captadores de ácido, y se disocian los grupos

protectores contenidos dado el caso en R' (procedimiento A) .

Los compuestos de fórmula (1) de acuerdo con la invención X2 o

(1)

en la que X', R', R', R' Y A tienen el significado antes indicado y X2 representa amino. alquilamino con 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino con 1 a 3 átomos de carbono por grupo alquilo, hidroxi, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, mercapto, alquiltio con 1 a 4 átomos de

carbono o ariltio, también se pueden obtener transformando un compuesto de fórmula (IV) F o

x, ....., ~~V'·".. c·

OOR2

ClV) ,

R3

en la que X\ R\ R2, R3 Y A tienen el significado antes indicado,

con compuestos de fórmula (V) X'-H . (V) , en la que

X2

tiene el Significado antes indicado, dado el caso en presencia de

captadores de ácido (procedimiento B) . 25 Los compuestos de fómnula (la) de acuerdo con la invención

x'·, , ~v"....., .;coor

R3

en la que

X\ X2, R', R2 Y A tienen el significado antes indicado y R3 representa un resto de estructura

~"'

"N~

R"

R'I

en la que R4

1. Derivados de los ácidos 7- (1-pirrolidinil) -3-quinoloncarboxílicos y naftiridoncarboxllicos de fórmula (1)

x2

X''''"................ .. cOORZ

e1) ,

a3

en la que representan

X' halógeno,

X' hidrógeno, amino, alqu ilamino con 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino con 1 a 3 átomos de carbono por grupo alquilo, hidroxi. 10 alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, mercapto, alquiltio con 1 a 4

átomos de carbono, ariltio, halógeno,

R' alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo con 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono, 2-hidroxietilo, 2f1uoroetilo, m etoxi, a mino, metilamino, e tilamino, d imetilamino, f enilo

sust~uido, dado el caso, con 1 6 2 átomos de flúor, R' hidrógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o (5-metil-2-oxo-1, 3dioxol-4-íl) -metilo y

R3

un resto de estructura

en la que pueden representar R' alquilo C, -C" arilo, acilo C, -C" R' H, alquilo C, -C" OH, OCH" R' H, alquilo C, -C, sustituid.o, dado el caso, con hidroxi, asl como arilo,

heteroarilo, bencilo, alcoxi-C1-C4-carbonilo, acilo C1-C4 (5-metil-2-oxo

1 , 3-<lioxol-4-il) -metilo o cicloalquilo C, -C" R' H, CH, o fenilo, R" H, CH, o fe nilo y z DoS,

A representa N o e_R8, en la que R' representa H, halógeno, metilo, ciano, nitro o hidroxi, o puede

formar también junto con R1 un puente de estructura

o

- CH2-CHa-CH-CH3

I

Ysus hidratos y sales de adición de ácido farmacéutica mente utilizables, asl como las sales alcalinas, alcalinotérreas, de plata y de guanidinio de los ácidos carboxllicos en los que están basados, excepto los compuestos de fórmula

en la que representan R, alquilo C, -C" R, /R, hidrógeno o alquilo C, -C"

R. ciclopropilo, fenilo, halofenilo, tienilo opcionalmente sustituido con

alquilo C, -C, o halógeno, y 20 Rs halógeno,

2. Compuestos de fórmula (1) de acuerdo con la reivindicación 1, en los

que representan

X' flúor o cloro, 25 X' hidn6geno, amino, alquilamino con 1 a 2 átomos de carbono,

dimetilamino, hidroxi, metoxi, mercapto, metiltio, feniltio, flúor, cloro.

RI

alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, alquenilo con 2 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 a 5 átomos de carbono, 2-hidroxietilo, 2

fluoroetilo, metoxi, a mino, metilamino, e tilamino, dimetilamino, f enilo

sust~uido, dado el caso, con 1 ó 2 átomos de flúor, R' hidrógeno, alquilo con 1 a 3 átomos de carbono o (5-metil-2-oxo-1, 3

dioxol-4-il}-metilo,

R3

un resto de estructura

** (Ver fórmula) **

- 1I

'+-L~, , 5

R"

** (Ver fórmula) **

en la que pueden representar

R' alquilo C, -C" acilo C, -C2, RS RS

H, alquilo C, -C" OH, OCH" pudiendo significar R' y juntos también un puente de alquileno C, -C2 sustituido, dado el caso, una o

dos veces con metilo,

H, alquilo C, -C, sustituido, dado el caso, con hidroxi, asl como fenilo, 10 bencilo, a Icoxi-C, -C, -carbonilo, a cilo C , -C2, (5-metil-2-<lxo-1, 3-dioxol

4. il}-metilo o alquilo C, -Cs, R' Ha CH" R" H o CH, y Z DoS,

A representa N o C-R', en la que R' representa H, flúor, cloro, bromo o hidroxi, o puede formar también junto con R' un puente de estructura

** (Ver fórmula) **

3. Compuestos de fómnula (1) de acuerdo con la reivindicación 1, en los

que representan

X' flúor, X2

hidrógeno, amino, metilamino, flúor, 25 R' alquilo con 1 a 2 átomos de carbono, vinilo, ciclopropilo, 2-hidroxietilo, 2-fluoroetilo, metoxi, metilamino, 4-fluorofenilo 2, 4-difluorofenilo, R2

hidrógeno, alquilo con 1 a 2 átomos de carbono,

RJ

un resto de estructura

en la que pueden representar

R' alquilo C, -C" RS

H, alquilo C, -C" pudiendo significar R' y RS juntos también un puente 5 de alquileno C, -C, sustituido, dado el caso, con metilo, H, CH" C, Hs, HOCH, CH" bencilo, alcoxi-C, -C, -carbonilo, acilo C, C"

R' H o CH" R" HoCH, y 10 Z DoS, A representa N o C_R6, en la que R6

representa H, flúor o cloro, o puede fonmar también junto con R' un puente de estructura

- O-C\I¡-Y"-CH3

4. Procedimiento para la preparación de compuestos de acuerdo con la

reivindicación 1 de fórmula (1) , caracterizado porque se transforman compuestos de fórmula (11)

x'

(J1) ,

~1

en la que A, R', R' , X' YX' tienen el significado antes indicado y X' representa halógeno, en especial flúor o cloro, con compuestos de fónmula (111)

R'-H (111) , 25 en la que

R3 tiene el significado indicado en la reivindicación 1,

dado el caso en presencia de captadores de ácido, y dado el caso se

disocian los grupos protectores contenidos en R3.

'19

5. Procedimiento para la preparación de compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 de fórmula (1)

x2

X''-·~~~·~'COOR2

(1) ,

R3

en la que

X\ R', R2, R3 Y A tienen el significado antes indicado y

X' representa amino, alquilamino con 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino con 1 a 3 átomos de carbono por grupo alquilo, hidroxi, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, mercapto, alquiltio con 1 a 4 átomos de carbono o ariltio,

caracterizado porque se transforma un compuesto de fórmula (IV)

F o

X'", , , "~..r "-'''t:OORZ

ClV) , R3

en la que X', R', R', R' Y A tienen el significado antes indicado, con compuestos de fórmula (V)

X'·H (V)

en la que

X2 tiene el significado antes indicado, dado el caso en presencia de

captadores de ácido.

6. Procedimiento para la preparación de compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 de fórmula (la)

X2 o

X'''0v·......, ;cOO~

R3

en la que X' , X', R', R' Y A tienen el significado antes indicado y R' representa un

resto con la estructura

'20

en la que R', R', RO, R', R" Y Z tienen el significado antes indicado, caracterizado porque se transforma un compuesto de fónmula (VI)

x' o

X I', , -0º./"""', ..., OORZ

(VI)

R3. R 11

en la que X', X', R' , R' Y A tienen el significado antes indicado y

R3a

representa un resto de estructura

R' Z-R4

- Nrt-f S

~

I

H 10 en la que R', R', R', R" Y Z tienen el significado antes indicado, con compuestos de fórmula (VII) RO_X' (VII) ,

en la que

R6

tiene el significado antes, indicado y 15 X· representa cloro, bromo, yodo, hidroxi o aciloxi, dado el caso en presencia de captadores de ácido.

7. Derivados de los ácidos 7- (1 -pirrolidinil) -3-quinoloncarboxilicos y naftiridoncarboxllicos de fónmulla (1) de acuerdo con la reivindicación 1, para

su utilización en un procedimiento para el tratamiento de enfermedades.

8. Medicamento que contiene compuestos de fónmula (1) de acuerdo con

la reivindicación 1.

9. Uso de compuestos de fórmula (1) de acuerdo con la reivindicación 1

para la preparación de medicamentos.

10. Uso de compuestos de fórmula (1) de acuerdo con la reivindicación 1

como aditivos para pienso.

11 . Pienso o aditivo para pienso y premezclas que contienen compuestos

de fónmula (1) de acuerdo con la reivindicación 1. 10 12. Derivados de ácido carboxilico en configuración S.S con la fónmula

O ~ H F CO, H N~

** (Ver fórmula) **

I

H en la que A representa C-CI. C-F o C-OCH3 y sus hidratos y sales

farmacéuticamente aceptables.

13. Medicamento que contiene un compuesto de acuerdo con la

reivindicación 12.

14. Uso de compuestos de acuerdo con la reivindicación 12 para la

preparación de pienso. aditivos para pienso y premezclas. 20

15. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 12 como agentes

antibacterianos.

16. Uso de compuestos de acuerdo con la reivindicación 12 para la 25 preparación de un medicamento para el tratamiento de enfenmedades

bacterianas.