Un derivado de biciclo éster representado por la siguiente fórmula general (1) :

en el que R1 es un grupo alquilo C1 aC6 sustituido o no sustituido, un grupo cicloalquilo C3 a C6 sustituido o no sustituido, un grupo tetrahidropiranilo, un grupo arilmetilo sustituido o no sustituido, un grupo ariletilo sustituido o no sustituido, un grupo hidrocarburo aromático sustituido o no sustituido, un anillo heterocíclico aromático sustituido o no sustituido, o un anillo heterocíclico alifático sustituido o no sustituido; X es CH2, CHF, CF2, CHOH, S, u O; y n es 1, 2 ó 3, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Derivados de biciclo éster CAMPO TÉCNICO

La presente invención se refiere a derivados de biciclo éster y sales farmacéuticamente aceptables del mismo con una actividad inhibitoria de la dipeptidilpeptidasa IV (DPP-IV) y que son útiles en la prevención y/o el tratamiento de la diabetes tipo II y de otras enfermedades que implican la DPP-IV.

TÉCNICA ANTERIOR

La dipeptidilpeptidasa IV (EC3.4.14.5, denominada en lo sucesivo "DPP-IV" o "CD26", ) es una serin proteasa que hidroliza específicamente los polipéptidos que tienen prolina o alanina en la posición 2 en el extremo C-terminal de estos residuos aminoácidos, escindiendo los dipéptidos Xaa-Pro o Xaa-Ala del extremo N-terminal de los polipéptidos (Xaa puede ser cualquier aminoácido) .

Una función biológica de la DPP-IV es la inactivación del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) hidrolizando el dipéptido del extremo N-terminal His-Ala del GLP-1 (documento no patente 1) . Se piensa que el GLP-1 inactivado por la DPP-IV actúa como antagonista sobre los receptores del GLP-1, disminuyendo aún más la actividad fisiológica del GLP-1 (documento de patente 2) . Se sabe que el GLP-1, una hormona peptídica secretada desde las células L endocrinas que se encuentran principalmente en el epitelio intestinal, actúa sobre las células $ de los islotes pancreáticos de Langerhans de una manera dependiente del nivel de glucosa para estimular la secreción de insulina, disminuyendo así el nivel de glucosa en sangre (documentos no patente Nos. 3 y 4) . Al tener la capacidad de estimular la biosíntesis de insulina y el crecimiento de las células $, el GLP-1 es un factor esencial para el mantenimiento de las células$ ( documentos no patente 5 y 6) . Se ha descrito que el GLP-1 también actúa para estimular la utilización de glucosa por el tejido periférico y, cuando se administra intraventricularmente, disminuye la ingesta de alimentos y la motilidad del tracto gastrointestinal (documentos no patente 7 a 10) .

Se cree que un inhibidor de la DPP-IV aumenta la actividad del GLP-1 suprimiendo la descomposición del GLP-1 innato. La mayor actividad del GLP-1 estimula la secreción de insulina y mejora el metabolismo de la glucosa. Por esta razón, se espera que los inhibidores de la DPP-IV sean agentes útiles en la prevención y/o el tratamiento de la diabetes, en particular la diabetes tipo II (documentos no patente 11 y 12) . Se espera que los compuestos también sean eficaces en la prevención y/o el tratamiento de otras enfermedades que son causadas o agravadas por la disminución del metabolismo de la glucosa (por ejemplo, complicaciones diabéticas, hiperinsulinemia, hiperglucemia, metabolismo anormal de los lípidos y obesidad) .

Las funciones de la DPP-IV en un cuerpo vivo distintas de la inactivación del GLP-1 y cómo la enzima está implicada en la aparición de diversas enfermedades han sido descritas en muchos informes tal como se describe más adelante.

(a) Los inhibidores de la DPP-IV y sus anticuerpos impiden la invasión del VIH en las células. La expresión de CD26 se reduce en la células T obtenidas de pacientes infectados por VIH-1 (documento no patente 13) . La proteína Tat del VIH-1 se une a la DPP-IV (documento no patente 14) .

(b) La DPP-IV está involucrada en las respuestas inmunes. Los inhibidores de la DPP-IV y sus anticuerpos suprimen el crecimiento de las células T estimuladas por los antígenos (documento no patente 15) . Las células T estimuladas por los antígenos expresan un mayor nivel de DPP-IV (documento no patente 16) . La DPP-IV está involucrada en la producción de citoquinas y otras funciones de las células T (documento no patente 17) . La DPP-IV se une a la adenosin desaminasa (ADA) en la superficie de las células T (documento no patente 18) .

(c) La expresión de la DPP-IV es mayor en los fibroblastos de la piel de pacientes con artritis reumatoide, psoriasis y liquen plano (documento no patente 19) .

(d) Se observa gran actividad de la DPP-IV en pacientes con hipertrofia prostática benigna y en el homogenado del tejido prostático (documento no patente 20) . La DPP-IV en el endotelio pulmonar actúa como molécula adhesiva para el cáncer de próstata y el cáncer de mama con metástasis pulmonar en ratas (documento no patente 21) .

(e) La variante deficiente en DPP-IV de ratas F344 tiene menor presión sanguínea que las ratas F344 de tipo salvaje. La DPP-IV interactúa con una proteína que desempeña un papel crucial en la reabsorción del sodio por el riñón (documentos no patente 1 y 2) .

(f) La inhibición de la actividad DPP-IV ofrece un procedimiento eficaz para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades mielosupresoras, mientras se espera que los agentes activadores de la DPP-IV sirvan como fármacos para aumentar el número de glóbulos blancos y/o el tratamiento de enfermedades infecciosas (documento de patente 3) .

Estas observaciones indican que los inhibidores de la DPP-IV pueden ser agentes útiles en la prevención y/o el tratamiento de la diabetes (en particular, la diabetes tipo II) y/o de enfermedades distintas de las complicaciones diabéticas que implican la DPP-IV. Por ejemplo, se espera que los inhibidores de la DPP-IV sean útiles en la prevención y/o el tratamiento del SIDA después de la infección por VIH-1, rechazo tras el trasplante de órganos/tejidos, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, inflamación, alergias, osteoporosis, psoriasis y liquen plano, hipertrofia prostática benigna, metástasis pulmonar de cánceres de mama y de próstata, hipertensión y enfermedades infecciosas. También se espera que los inhibidores de la DPP-IV se utilicen para facilitar la diuresis, disminuir la mielosupresión y aumentar el número de glóbulos blancos.

Entre los inhibidores de la DPP-IV existentes se encuentran los derivados de la pirrolidina descritos en los documentos de patente 4 a 11, los derivados heterocíclicos descritos en los documentos de patente 12 y 13, y los derivados de $ aminoácido descritos en los documentos de patente 14 y 15

.

El documento de patente 16, una patente US, describe un derivado biciclo[2.2.2]octano simple que tiene actividad inhibitoria de la DPP-IV. Sin embargo, este compuesto, es completamente diferente de los compuestos de la presente invención en su estructura y mecanismo de inhibición de la DPP-IV. El documento de patente 17 menciona un derivado biciclo estructuralmente similar a los compuestos de la presente invención. Sin embargo, no hay ninguna descripción en esta literatura sobre cualquiera de los compuestos de la presente invención, ni se presentan ejemplos de los compuestos.

Ninguno de los inhibidores de la DPP-IV descritos anteriormente son suficientemente prácticos en términos de actividad inhibitoria de la DPP-IV, afinidad por la DPP-IV, estabilidad, toxicidad y cinética biológica. Por lo tanto, existe una necesidad constante de inhibidores eficaces de la DPP-IV

[Documento no patente 1] American Journal of Physiology, Vol. 271 (1996) : ppE458-E464. [Documento no patente 2] European Journal of Pharmacology, Vol. 318 (1996) : pp429-435. [Documento no patente 3] European Journal Clinical Investigation, Vol. 22 (1992) : p154. [Documento no patente 4] Lancet, Vol. 2 (1987) : p1300. [Documento no patente 5] Endocrinology, Vol. 42 (1992) : p856. [Documento no patente 6] Diabetologia, Vol. 42 (1999) : p 856. [Documento no patente 7] Endocrinology, Vol. 135 (1994) : p2070. [Documento no patente 8] Diabetologia, Vol. 37 (1994) : p1163. [Documento no patente 9] Digestion, Vol. 54 (1993) : p392. [Documento no patente 10] Dig. Dis. Sci., Vol. 43 (1998) : p1113. [Documento no patente 11] Diabetes, Vol. 47 (1998) : pp1663-1670. [Documento no patente 12] Diabetologia, Vol. 42 (1999) : pp1324-1331. [Documento no patente 13] Journal of Immunology, Vol. 149 (1992) : p3037. [Documento no patente 14] Journal of Immunology, Vol. 150 (1993) : p2544. [Documento no patente 15] Biological Chemistr y (1991) : p305. [Documento no patente 16] Scandinavian Journal of Immunology, Vol. 33 (1991) : p737. [Documento no patente 17] Scandinavian Journal of Immunology, Vol. 29 (1989) : p127. [Documento no patente 18] Science, Vol. 261 (1993) : p466. [Documento no patente 19] Journal of Cellular Physiology, Vol. 151 (1992) : p378. [Documento no patente 20] European Journal of Clinical Chemistr y and Clinical Biochemistr y , Vol. 30 (1992) : p333. [Documento no patente 21] Journal of Cellular Physiology, Vol. 121 (1993) : p1423. [Documento de patente 1] Folleto WO 03/015775 [Documento de patente 2] Folleto WO 03/017936 [Documento de patente 3] Folleto WO 03/080633 [Documento de patente 4] Folleto... [Seguir leyendo]

1. Un derivado de biciclo éster representado por la siguiente fórmula general (1) :

en el que R1 es un grupo alquilo C1 aC6 sustituido o no sustituido, un grupo cicloalquilo C3 a C6 sustituido o no sustituido, un grupo tetrahidropiranilo, un grupo arilmetilo sustituido o no sustituido, un grupo ariletilo sustituido o no sustituido, un grupo hidrocarburo aromático sustituido o no sustituido, un anillo heterocíclico aromático sustituido o no sustituido, o un anillo heterocíclico alifático sustituido o no sustituido; X es CH2, CHF, CF2, CHOH, S, u O; y n es 1, 2 ó 3, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

2. El derivado de biciclo éster según la reivindicación 1, representado por la siguiente fórmula general (1) :

en el que R1 es un grupo alquilo C1 a C6 sustituido o no sustituido, un grupo arilmetilo sustituido o no sustituido, o un grupo ariletilo sustituido o no sustituido; X es CH2, CHF, o CF2; y n es 1 ó 2, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

3. El derivado de biciclo éster según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que X es CH2.

4. El derivado de biciclo éster según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que X es CHF.

5. El derivado de biciclo éster según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que n es 1.

6. El derivado de biciclo éster según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que n es 2.

7. El derivado de biciclo éster según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es un grupo alquilo C1 a C6 que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que comprende átomo de halógeno, grupo hidroxi, grupo ciano, grupo alcoxi C1 a C6, grupo ariloxi sustituido o no sustituido, grupo alquilcarbonil C1 a C6, grupo alcoxicarbonil C1 a C6, grupo alquiltio C1 a C6, grupo amino, grupo alquilamino C1 a C6 mono-o di-sustituido, grupo amino cíclico de 4 a 9 elementos que puede contener de 1 a 3 heteroátomos, grupo formilamino, grupo alquilcarbonilamino C1 a C6, grupo alcoxicarbonilamino C1 a C6, grupo alquilsulfonilamino C1 a C6, y grupo arilsulfonilamino sustituido o no sustituido.

8. El derivado de biciclo éster según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es un grupo alquilo C1 a C6 seleccionado del grupo que consiste en grupo metilo, grupo ciclopropilmetilo, grupo etilo, grupo propilo, grupo 1-metiletilo, grupo 1-metilpropilo, grupo 2-metilpropilo, grupo 1etilpropilo, grupo 2-etilpropilo, grupo butilo, grupo t-butilo, y grupo hexilo.

9. El derivado de biciclo éster según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el derivado de biciclo éster se selecciona del grupo que consiste en (2S, 4S) -1-[[N- (4-etoxicarbonilbiciclo[2.2.2]oct-1-il) amino]acetil]-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo, (2S) -1-[[N-4-etoxicarbonilbiciclo[2.2.2]oct-1-il) amino]acetil]pirrolidina-2-carbonitrilo, (2S) -1-[[N-4-t-butoxicarbonilbiciclo[2.2.2]oct-1-il) amino]acetil]pirrolidina-2-carbonitrilo, (2S, 4S) -1-[[N-[4- (2-tetrahidropiranil) oxicarbonilbiciclo[2.2.2]oct-1-il]amino]acetil]-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo,

(2S) -1-[[N-[4- (2-tetrahidropiranil) oxicarbonilbiciclo[2.2.2]oct-1-il]amino]acetil]pirrolidina-2-carbonitrilo, (2S, 4S) -1-[[N- (4-etoxicarbonilbiciclo[2.2.1]hept-1-il) amino]acetil]-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo, (2S) -1-[[N- (4-etoxicarbonilbiciclo[2.2.1]hept-1-il) amino]acetil]pirrolidina-2-carbonitrilo, (2S, 4S) -1-[[N- (4-benciloxicarbonilbiciclo[2.2.2]oct-1-il) amino]acetil]-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo, (2S, 4S) -1-[[N- (4-ciclopropilmetiloxicarbonilbiciclo[2.2.2]oct-1-il) amino]acetil]-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo, (2S, 4S) -4-fluoro-1-[[N- (4- (4-trifluorometil) benciloxicarbonilbiciclo[2.2.2]oct-1-il) amino]acetil]pirrolidina-2-carbonitrilo, (2S, 4S) -4-fluoro-1-[[N- (4-isobutiloxicarbonilbiciclo[2.2.2]oct-1-il) amino]acetil]pirrolidina-2-carbonitrilo, y (2S, 4S) -4-fluoro-1-[[N- (4-isopropiloxicarbonilbiciclo[2.2.2]oct-1-il) amino]acetil]pirrolidina-2-carbonitrilo.

10. Un producto farmacéutico que contiene como ingrediente activo el derivado de biciclo éster de la reivindicación 1 a 9 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

11. Un inhibidor de la DPP-IV que contiene como ingrediente activo el derivado de biciclo éster de la reivindicación 1 a 9 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

12. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en diabetes, complicaciones diabéticas, hiperinsulinemia, hiperglucemia, metabolismo anormal de los lípidos, obesidad, SIDA que sigue a la infección por VIH-1, rechazo tras un trasplante de órganos/tejidos, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, inflamación, alergias, osteoporosis, psoriasis y liquen plano, hipertrofia prostática benigna, metástasis pulmonar de cánceres de mama y próstata, hipertensión y enfermedades infecciosas.

13. El compuesto para su uso en el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad según la reivindicación 12, en el que la enfermedad es diabetes o complicaciones diabéticas.

REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCIÓN

La lista de referencias citadas por el solicitante es, únicamente, para conveniencia del lector. No forma parte del documento de patente europea. Si bien se ha tenido gran cuidado al compilar las referencias, no pueden excluirse errores u omisiones y la OEP declina toda responsabilidad a este respecto.

Documentos de patente citados en la descripción Literatura no patente citada en la descripción