Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para su uso en un método para tratar un estado o trastorno seleccionado del grupo que consiste en diabetes, síndrome X, obesidad, enfermedad de ovario poliquístico, un trastorno de la alimentación, craneofaringioma, síndrome de Prader-WiIIi, síndrome de Frohlich, hiperlipidemia, dislipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, bajos niveles de HDL, altos niveles de HDL, hiperglucemia, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, síndrome de Cushing, hipertensión, aterosclerosis, reestenosis vascular, retinopatía, nefropatía, enfermedad neurodegenerativa, neuropatía, emaciación muscular, trastornos cognitivos, demencia, depresión, psoriasis, glaucoma, osteoporosis, una infección viral, un trastomo inflamatorio y un trastorno inmunitario y cicatrización de heridas.

Derivados de benzamida como moduladores de 11-beta-HSD1 para el tratamiento de diabetes y obesidad

Campo de la invención

Esta invención se refiere en general a compuestos novedosos, a composiciones y al uso de cualquiera en métodos para modular hidroxiesteroide deshidrogenasas, tales como 11 ~-HSD1, y para tratar o prevenir enfermedades asociadas con la modulación de hidroxiesteroide deshidrogenasas, tales como diabetes y obesidad. Los métodos comprenden la administración, a un paciente que lo necesita, de una cantidad terapéuticamente eficaz de un derivado de benzamida. En el presente documento se presentan derivados de benzamida novedosos o sales, solvatos o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Las hidroxiesteroide deshidrogenasas (HSDs) regulan la ocupación y activación de receptores hormonales esteroideos convirtiendo las hormonas esteroideas en sus metabolitos inactivos. Para una revisión reciente, véase Nobel et al., Eur. J. Biochem. 2001, 268:4113-4125.

Existen numerosas clases de HSDs. Las 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasas (11 ~-HSDs) catalizan la interconversión de glucocorticoides activos (tales como cortisol y corticosterona) , y sus formas inertes (tales como cortisona y 11-deshidrocorticosterona) . La isoforma 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1 (11 ~-HSD1) se expresa en hígado, tejido adiposo, cerebro, pulmón y otro tejido glucocorticoide y es una posible diana para la terapia dirigida a numerosos trastornos que pueden mejorarse mediante la reducción de la acción glucocorticoide, tal como diabetes, obesidad y disfunción cognitiva relacionada con la edad. Seckl, et al., Endocrinology, 2001, 142:1371-1376.

Se conoce bien que los glucocorticoides desempeñan un papel central en el desarrollo de diabetes y que los glucocorticoides permiten el efecto del glucagón en el hígado. Long et al., J. Exp. Med. 1936, 63:465-490; y Houssay, Endocrinology 1942, 30:884-892. Además, se ha sustanciado bien que 11 ~-HSD1 desempeña un papel importante en la regulación del efecto glucocorticoide local y de la producción de glucosa en el hígado. Jamieson et al., J. Endocrinol. 2000, 165:685-692.

Además, el mecanismo de acción planteado como hipótesis de las HSDs en el tratamiento de diabetes se ha visto respaldado por diversos experimentos llevados a cabo en ratones y ratas. Estos estudios mostraron que los niveles de ARNm y las actividades de dos enzimas clave en la producción de glucosa hepática, fosfoenolpiruvato carboxicinasa (PEPCK) y glucosa-6-fosfatasa (G6Pasa) se redujeron tras la administración de inhibidores de HSD. Además, se mostró que los niveles de glucosa en sangre y la producción de glucosa hepática se reducían en ratones deficientes en 11 ~-HSD1. Datos adicionales recopilados usando este modelo murino deficiente también confirmaron que la inhibición de 11 ~-HSD1 no producía hipoglucemia, puesto que los niveles basales de PEPCK y G6Pasa están regulados independientemente de los glucocorticoides. Kotelevtsev et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997, 94:14924-14929.

Las HSDs también desempeñan un papel en la obesidad. La obesidad es un factor importante en el síndrome X así como la diabetes tipo 11 (no insulinodependiente) diabetes y la grasa epiploica parece ser de importancia fundamental en el desarrollo de ambas de estas enfermedades, ya que la obesidad abdominal se ha relacionado con la intolerancia a la glucosa, hiperinsulinemia, hipertrigliceridemia y otros factores de síndrome X (por ejemplo, tensión arterial elevada, niveles disminuidos de HDL y niveles aumentados de VLDL) . Montague et al., Diabetes 2000, 49:883-888, 2000. También se ha notificado que la inhibición de las 11 ~-HSDs en pre-adipocitos (células estroma les) dio como resultado una disminución de la tasa de diferenciación en adipocitos. Se predice que esto da como resultado una expansión disminuida (posiblemente, reducción) del depósito de grasa epiploica, que puede conducir a una obesidad central reducida. Bujalska et al., Lancet 1997, 349:1210-1213.

Se espera que la inhibición de 11 ~-HSD1 en adipositos maduros atenúe la secreción del inhibidor del activador del plasminógeno 1 (PAI-1) , que es un factor de riesgo cardiovascular independiente, tal como se notifica en Halleux et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999, 84:4097-4105. Además, se ha mostrado que existe una correlación entre la actividad glucocorticoide y determinados factores de riesgo cardiovasculares. Esto sugiere que una reducción de los efectos glucocorticoides sería beneficiosa en el tratamiento o la prevención de determinadas enfermedades cardiovasculares. Walker etal., Hypertension 1998, 31:891-895; y Fraser etal., Hypertension 1999, 33:1364-1368.

También se han implicado las HSDs en el proceso de control del apetito y por tanto se cree que desempeñan un papel adicional en trastornos relacionados con el peso. Se sabe que la que la adrenalectomía atenúa el efecto del ayuno para aumentar tanto la ingesta de alimentos como la expresión hipotalámica de neuropéptido Y. Esto sugiere que los glucocorticoides desempeñan un papel en la promoción de la ingesta de alimentos y que la inhibición de 11 ~-HSD1 en el cerebro puede aumentar la saciedad, dando como resultado, por tanto, una disminución de la ingesta de alimentos. Woods et al., Science 1998, 280:1378-1383.

Otro posible efecto terapéutico asociado con la modulación de las HSDs es el que está relacionado con diversas dolencias pancreáticas. Se notifica que la inhibición de 11 ~-HSD1 en células ~ pancreáticas murinas da como resultado un aumento de la secreción de insulina. Davani et al., J. Biol. Chem. 2000, 275:34841-34844. Esto se deduce a partir del descubrimiento de que se halló previamente que los glucocorticoides eran responsables de la liberación de insulina pancreática reducida in vivo, Billaudel et al., Horm. Metab. Res. 1979, 11 :555-560. Por tanto, se sugiere que la inhibición de 1113-HSD1 produciría otros efectos beneficiosos en el tratamiento de diabetes distintos de los efectos previstos en el hígado y la reducción de grasa.

1113-HSD1 también regula la actividad glucocorticoide en el cerebro y por tanto contribuye a la neurotoxicidad. Rajan et al., Neuroscience 1996, 16:65-70; y Seckl et al., Neuroendocrino!. 2000, 18:49-99. Se sabe que el estrés y/o los glucocorticoides influyen en la función cognitiva (de Ouervain et al., Nature 1998, 394:787-790) , y resultados no publicados indican una mejora significativa de la memoria en ratas tratadas con un inhibidor no específico de 1113HSD. Estos informes, además de los efectos conocidos de los glucocorticoides en el cerebro, sugieren que la inhibición de las HSDs en el cerebro puede tener un efecto terapéutico positivo frente a la ansiedad y estados relacionados. Tronche et al., Nature Genetics 1999, 23:99-103. 1113-HSD1 reactiva 11-DHC para dar corticosterona en células hipocámpicas y puede potenciar la neurotoxicidad de cinasas, dando como resultado alteraciones del aprendizaje relacionadas con la edad. Por tanto, se cree que los inhibidores selectivos de 1113-HSD1 protegen frente a la disminución de la función hipocámpica con la edad. Yau et al., Proc Nat!. Acad. Scí. USA 2001, 98:4716-4721. Por tanto, se ha planteado la hipótesis de que la inhibición de 1113-HSD1 en el cerebro humano protegerla frente a efectos perjudiciales mediados por glucocorticoides sobre la función neuronal, tal como alteración cognitiva, depresión y aumento del apetito.

Se cree que las HSDs desempeñan un papel en la inmunomodulación basándose en la percepción general de que los glucocorticoides suprimen el sistema inmunitario. Se sabe que hay una interacción dinámica entre el sistema inml'nitario y el eje HHA (eje hipotálamo-hipofisario-suprarrenal) (Rook, Baíllier's Clin. Endocrino!. Metab. 2000, 13:576-581) , y los glucocorticoides ayudan a un equilibrio entre respuestas mediadas por células y respuestas humorales. El aumento de la actividad glucocorticoide, que puede inducirse por estrés, está asociado con una respuesta humoral y como tal, la inhibición de 1113-HSD1 puede dar como resultado el cambio de la respuesta hacia una reacción basada en células. En determinados estados patológicos, tales como tuberculosis, lepra y psoriasis, la reacción inmunitaria se desplaza normalmente hacia una respuesta humoral cuando una respuesta basada en células pudiera ser más apropiada. Está estudiándose la inhibición de 1113-HSD1 para su uso para dirigir una respuesta basada en células en estos casos. Mason, Immunology Todía 1991, 12:57-60. Se deduce entonces, que una utilidad... [Seguir leyendo]

1, Cempueste que tiene la fórmula (1) :

(1)

e sales, selvates e estereeisómeres farmacéuticamente aceptables del mismo., en la que:

n es 0, 1 ó 2;

Rl es un miembro. seleccienade del grupo. que censiste en -OH, halógeno. y halealquile (Cl-Ca) ;

R2

y R3 sen miembres seleccienades independientemente del grupo. que censiste en halógeno., alquile (CICa) , alquenile (C2-Ca) , alquinile (C2-Ca) , alcexi (Cl-Ca) , halealquile (Cl-Ca) , hidrexialquile (C2-Ca) y ciclealquile (C3-Ca) , en les que no. más de des de R\ R2Y R3 sen halógeno.;

R4

es un miembro. seleccienade del grupo. que censiste en hidrógeno., halógeno., alquile (Cl-Ca) y ciclealquile (C3-Ca) ;

RS

se selecciena del grupo. que censiste en alquile (Cl-Ca) , halealquile (Cl-Ca) , hidrexialquile (C2-Ca) , ciclealquile (C3-Ca) y hetereciclealquile (C3-Ca) ;

RS

se selecciena del grupo. que censiste en alquile (Cl-Ca) , alquenile (C2-Ca) , halealquile (Cl-Ca) , aril-alquile 15 (Cl-CS) , ciclealquile (C3-Ca) , heterociclealquile (C3-Ca) , heterearile yarile;

en les que cada grupo. arile y heterearile está sustituido epcienalmente cen sustituyentes que se numeran desde une hasta el número. de valencias abiertas en el grupo. arile e heterearile seleccienade del grupo. que censiste en -hale, -OR', -OC (O) R', -NR'R", -SR', -R', -CN, -N02, -C~R', -C (O) NR'R", -C (O) R', OC (O) NR'R", -NR"C (O) R', -NR"C02R', -NR"'C (O) NR'R", -NR"'S02NR'R", -NHC (NH2) =NH, -NR'C (NH2) =NH,

-NH-C (NH2) =NR', -S (O) R', -S02R', -S02NR'R", -NR"S02R', -N3, -CH (Ph) 2, perfluerealcexi y perfluerealquile (CI-C4) ;

en la que RS e RS está sustituido. epcienalmente cen desde une hasta des miembres seleccienades del grupo. que censiste en halógeno., -CN, -N02, alquile (CI-C4) , alquenile (C2-Ca) , alquinile (C2-Ca) , alcexi (ClC4) , halealquile (CI-C4) , hidrexialquile (C2-C4) , -C (O) R', -C (O) OR', -NR'C (O) OR, -OR', -SR', -OC (O) R',

C (0) N (R') 2, -S (O) R', -S02R', -S02N (R') 2, -N (R') 2, -NR'C (O) R' y -NR'S02R';

R7

se selecciena del grupo. que censiste en halógeno., -CN, alquile (Cl-Ca) , alquenile (C2-Ca) , alquinile (C2Ca) , halealquile (Cl-Ca) , hidrexialquile (Cl-Ca) , -C (O) R', -C (O) OR', -NR'C (O) OR', -OR', -OC (O) R', -C (0) N (R') 2, -S (O) R', -S02R', -S02N (R') 2, -N (R') 2, -NR'C (O) R', -NR'S02R', -X-CN, -X-C (O) R', -X-C (O) OR', -X-~R'C (O) OR', -X-OR', -X-OC (O) R', -X-C (0) N (R') 2, -X-S (O) R', -X-S~R', -X-S02N (R') 2, -X-N (R') 2, -X

NRC (O) R',

en les que cada alquile, alquenile y alquinile puede estar sustituido. cen de une a tres sustituyentes seleccienades del grupo. que censiste en -OR', =0, =NR', =N-OR', -NR'R", -SR', -hale, -SiR'R"R'", -OC (O) R', -C (O) R', -C02R', -CONR'R", -OC (O) NR'R", -NR"C (O) R', -NR'''C (O) NR'R'', -NR"'S02NR'R", -NR"C02R', -NHC (NH2) =NH, -NR'C (NH2) =NH, -NHC (NH2) =NR', -S (O) R', -S~R', -S~NR'R", -NR"S02R',

-CN y -N02;

RSy R7 pueden cembinarse para fermar un ciclealquile (C3-Ca) e hetereciclealquile (C3-Ca) ;

Ra se selecciena del grupo. que censiste en halógeno., -CN, alquile (Cl-CS) , alquilexi (Cl-CS) y -OH;

X es un grupo. alquilene (Cl-Ca) de cadena lineal e ramificada;

cada aparición de R', R" Y R'" es independientemente hidrógeno. e un miembro. no. sustituido. seleccienade

del grupo. que censiste en alquile (Cl-Ca) , alquenile (C2-Ca) , alquinile (C2-Ca) , alcexi (CI-C4) -alquile (CI-C4) , halealquile (Cl-Ca) , hidrexialquile (C2-Ca) , ciclealquile (C3-Ca) , heterociclealquile (C3-Ca) , heterearile, arile, ciclealquil (C3-Ca) -alquile (Cl-CS) , hetereciclealquil (C3-Ca) -alquile (Cl-CS) , heterearil-alquile (Cl-CS) , arilalquile (Cl-CS) , e des grupes R', cuando. están unides al mismo. áteme de nitrógeno., pueden cembinarse

con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un grupo heterociclo o heteroarilo; y con la condición de que cuando Rl es -OH, entonces R2 y R3 no son ambos CF3.

2. Compuesto según la reivindicación 1, o una sal, solvato o estereoisómero farmacéutica mente aceptable del mismo, en el que: 5 n esO; Rl es -OH; R2 es alquilo (Cl-C3) ; y R3 es haloalquilo (Cl-C3) ;

RS se selecciona del grupo que consiste en alquilo (Cl-C4) , cicloalquilo (C3-CS) , haloalquilo (Cl-C3) ; y RS se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo (C3-Ca) , arilo, y heteroarilo.

3. Compuesto según la reivindicación 2, en el que RS es piridinilo o fenilo sustituido opcionalmente, o 10 en el que RS es ciclopropilo.

4. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R 1 es -OH, R2 es metilo y R3 es trifluorometilo.

5. Compuesto según la reivindicación 4, en el que Rl , R2 Y R3, junto con el átomo de carbono al que están unidos, son un grupo (S) -trifluorometilcarbinol de fórmula:

6. Compuesto según la reivindicación 4, en el que R 1, R2 Y R3, junto con el átomo de carbono al que están unidos, son un grupo (R) -trifluorometilcarbinol de fórmula:

7. Compuesto seleccionado del grupo que consiste en

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o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. Compuesto según la reivindicación 7, que es

o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo;

o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo;

o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo;

o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo; o

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o una sal, solvato o estereoisómero farmacéutica mente aceptable del mismo.

9. Composición farmacéutica que comprende el compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, y un portador farmacéuticamente aceptable.

10. Composición farmacéutica que comprende el compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, y un agente terapéutico adicional, en la que opcionalmente el agente terapéutico adicional es útil para tratar un estado o trastorno seleccionado del grupo que consiste en diabetes, síndrome X, obesidad,

enfermedad de ovario poliquístico, un trastorno de la alimentación, craneofaringioma, síndrome de PraderWilli, síndrome de Frohlich, hiperlipidemia, dislipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, bajos niveles de HDL, altos niveles de HDL, hiperglucemia, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, síndrome de Cushing, hipertensión, aterosclerosis, reestenosis vascular, retinopatra, nefropatía, enfermedad neurodegenerativa, neuropatía, emaciación muscular, trastornos cognitivos, demencia, depresión, psoriasis,

glaucoma, osteoporosis, una infección viral, un trastorno inflamatorio y un trastorno inmunitario.

11. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para su uso en un método para tratar un estado o trastorno seleccionado del grupo que consiste en diabetes, síndrome X, obesidad, enfermedad de ovario poliquístico, un trastorno de la alimentación, craneofaringioma, síndrome de Prader-WiIIi, síndrome de Frohlich, hiperlipidemia, dislipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, bajos niveles de HDL,

altos niveles de HDL, hiperglucemia, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, síndrome de Cushing, hipertensión, aterosclerosis, reestenosis vascular, retinopatía, nefropatía, enfermedad neurodegenerativa, neuropatía, emaciación muscular, trastornos cognitivos, demencia, depresión, psoriasis, glaucoma, osteoporosis, una infección viral, un trastomo inflamatorio y un trastorno inmunitario y cicatrización de heridas.