Derivados de alquil-piridazina como inhibidores de 11 betahidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1(11B-HSD 1).
Compuestos de la fórmula **Fórmula**
en la que
R1 es cicloalquilo,
arilalquilo o ariloxialquilo;
R2 es cicloalquilo, arilalquilo o ariloxialquilo; o
R1 y R2 junto con los átomos de carbono Ca y Cb3 a los que están unidos forman
R3 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o trifluormetilo;
R4 es 2,2-dimetil-propilo, 3-metil-butilo, iso-propilo, tert-butilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, 3,3-dimetilbutiloo 1-ciclopropil-1-metil-etilo;
R5 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o alcoxi;
R6 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o alcoxi;
R7 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o alcoxi;
y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2007/056347.
Solicitante: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG.
Nacionalidad solicitante: Suiza.
Dirección: GRENZACHERSTRASSE, 124 4070 BASEL SUIZA.
Inventor/es: NEIDHART, WERNER, KUHN, BERND, AMREIN,KURT, HUNZIKER,DANIEL, MAYWEG,Alexander,V.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/495 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen ciclos con seis eslabones con dos nitrógenos como únicos heteroátomos de un ciclo, p. ej. piperazina (A61K 31/48 tiene prioridad).
- A61P3/10 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 3/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00). › para la hiperglucemia, p.ej. antidiabéticos.
- C07D237/08 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 237/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazina-1,2 o diazina-1,2 hidrogenada. › con solamente átomos de hidrógeno, radicales hidrocarbonados o hidrocarbonados sustituidos, unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo.
PDF original: ES-2391583_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Derivados de alquil-piridazina como inhibidores de 11 betahidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1 (11B-HSD 1)
La presente invención se refiere a nuevos derivados de piridazina que son útiles como inhibidores de 11b-HSD1 (T2D) .
La invención se refiere en especial a compuestos de la fórmula I
R3
R4
(I)
en la que R1 es cicloalquilo, arilalquilo o ariloxialquilo; R2 es cicloalquilo, arilalquilo o ariloxialquilo; o R1 y R2 junto con los átomos de carbono Ca y Cb a los que están unidos forman
R5 R5
Cb
Ca ,
Cb
Ca ;
R3 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o trifluormetilo; R4 es 2, 2-dimetil-propilo, 3-metil-butilo, iso-propilo, tert-butilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, 3, 3-dimetil
butilo o 1-ciclopropil-1-metil-etilo; R5 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o alcoxi; R6 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o alcoxi; R7 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o alcoxi; y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.
Los glucocorticoides (cortisol en los humanos, corticosteronas en los ratones y las ratas) son un grupo importante de adrenocorticosteroides que regulan muchos procesos metabólicos y hemostáticos y constituyen un componente clave de respuesta al estrés. Los glucocorticoides actúan a través de los receptores intracelulares de glucocorticoides y, en algunos tejidos, a través de receptores mineralocorticoides; ambos son factores de transcripción nuclear. La acción de los glucocorticoides en los tejidos diana depende no solo de las concentraciones de esteroides en circulación y de la expresión celular de los receptores, sino también de las enzimas intracelulares que determinan de modo crítico hasta qué punto los glucocorticoides van a tener acceso a los receptores en formas activas. Las 11beta-hidroxiesteroide-deshidrogenasas (las 11beta-HSD) catalizan la interconversión del principal 11hidroxi-glucocorticoide activo (cortisol en los hombres) y sus metabolitos 11-ceto inactivos (cortisona en los hombres) .
La enzima 11beta-hidroxiesteroide-deshidrogenasa de tipo 1 (11beta-HSD1) interconvierte los glucocorticoides inactivos en activos, desempeñando un papel importante en la modulación local de la concentración de agonistas celulares y de este modo en la activación de receptores de corticosteroides en los tejidos diana. En un estudio reciente realizado por F. Hoffmann-La Roche se analizan las diferencias de expresión genética en personas delgadas y obesas, empleando la tecnología de ordenamiento genético con el fin de identificar los cambios específicos de expresión genética que puedan estar asociados con la resistencia a la insulina o a un metabolismo alterado. Este estudio pone de manifiesto que el mRNA de la 11beta-HSD1 está regulado hasta el doble en el tejido adiposo de individuos obesos. Además, la sobreexpresión de la 11beta-HSD1 en adipocitos de ratones conduce a la obesidad visceral y a un fenotipo similar al síndrome X (Masuzaki, H. y col., Science, 7 de diciembre de 2001; 294 (5549) , 2166-70) . Tomados en su conjunto, estos datos apoyan en gran manera el rol importante de la 11beta-HSD1
en la inducción de la obesidad y el desequilibrio de la homeostasis de glucosa y de los parámetros lípidos. Por consiguiente, la inhibición selectiva de esta enzima podría reducir los niveles de glucosa en sangre en los pacientes de diabetes de tipo 2, normalizar los parámetros lípidos elevados y/o reducir el peso de los sujetos obesos.
La primera indicación farmacológica de que la inhibición de la 11beta-HSD1 en los hombres puede tener efectos beneficiosos se obtuvo utilizando la carbenoxolona, un fármaco anti-úlcera que inhibe tanto la 11beta-HSD1 como la enzima afín 11beta-HSD2. El tratamiento con carbenoxolona conduce a un incremento de la sensibilidad a la insulina, que indica que la inhibición de la 11beta-HSD1 puede reducir los niveles de cortisol celular y por ello minimizar sus efectos nocivos (Walker y col. 1995; J. Clin. Endocrinol. Metab. 80, 3155-3159) .
La 11beta-HSD1 se expresa en muchos tejidos, incluidos el hígado, el tejido adiposo, los músculos lisos vasculares, el páncreas y el cerebro. Su actividad depende de la NADP (H) y tiene una afinidad relativamente baja con su sustrato (si se compara con la 11beta-HSD2) . La 11beta-HSD1 de materiales homogeneizados de tejidos y si se purifica es bidireccional, presentando reacciones tanto de 11beta-deshidrogenasa como de 11beta-reductasa, con una mayor estabilidad en la actividad de deshidrogenasa (P.M. Stewart y Z.S. Krozowski, Vitam. Horm. 57 (1999) , pp. 249–324) . Sin embargo, cuando se ensaya la actividad de la enzima en células intactas, predomina la actividad de la 11beta-reductasa, que regenera glucocorticoides activos a partir de formas 11-ceto inertes. Tal regeneración de glucocorticoides incrementará los niveles de glucocorticoides intracelulares efectivos y, de este modo, ampliará la actividad de los glucocorticoides. Esta concentración elevada de cortisol celular es la que puede conducir a una producción mayor de glucosa en el hígado, a la diferenciación de adipocitos y a la resistencia a la insulina.
La inhibición de la 11beta-HSD1 podría no solo reducir los síntomas típicos asociados al síndrome X/diabetes, sino también ser segura y no tener efectos secundarios importantes. Los estudios sobre el inhibidor inespecífico carbenoxolona ponen de manifiesto la importancia del desarrollo de inhibidores específicos de 11beta-HSD1. La inhibición de la enzima 11beta-HSD2 es mal tolerada y se traduce en un aumento de la presión sanguínea. A diferencia de ello, la inhibición de la 11beta-HSD1 debería tolerarse bien porque se ha encontrado que los ratones “knockout” 11beta-HSD1 están sanos y resisten la hiperglucemia provocada por la obesidad o el estrés (Kotelevtsev Y. y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 23 de diciembre de 1997; 94 (26) , 14924-9) . De forma similar, si se someten a inanición, estos ratones tienen una activación atenuada de enzimas hepáticas clave que intervienen en la gluconeogénesis. Además, estos ratones tienen mejores perfiles de lípidos y de lipoproteínas, lo cual sugiere que la inhibición de la HSD1 podría ser muy segura y eficaz. Los artículos recientes indican que los inhibidores de la 11beta-HSD1 podrían ser también beneficiosos para reducir la presión sanguínea alta (Masuzaki, H. y col., J. Clin. Invest., julio de 2003; 112 (1) , 83-90; Rauz, S. y col., Q. J. M., julio de 2003; 96 (7) , 481-90) , mejorar el conocimiento (Sandeep, T.C. y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 27 de abril de 2004; 101 (17) , 6734-9) o mejorar las deficiencias que conlleva la enfermedad de Alzheimer. Considerada en su conjunto, la inhibición de la 11beta-HSD1 podría ser una estrategia segura y eficaz para tratar los síntomas de la diabetes, la obesidad y otras enfermedades.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables son nuevos y tienen propiedades farmacológicas valiosas. Son en particular inhibidores de la 11b-HSD1 (T2D) y despliegan selectividad contra la enzima afín, la 11beta-HSD2. Por consiguiente, los compuestos que son inhibidores específicos de la 11beta-HSD1 (T2D) pueden utilizarse en una estrategia p.ej. para reducir los niveles de glucosa en la sangre y para normalizar los parámetros lípidos en pacientes diabéticos de tipo 2 modulando la concentración local del glucocorticoide activo, el cortisol, en el tejido diana (hígado, tejido adiposo) .
Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse en la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos metabólicos, la obesidad, la dislipidemia, la hipertensión y/o la diabetes, en particular la diabetes de tipo II.
Los compuestos de esta invención pueden utilizarse además en la profilaxis y/o el tratamiento de la alta presión ocular, el conocimiento, la enfermedad de Alzheimer y/o la neurodegeneración.
Los compuestos de esta invención pueden utilizarse además para promover la curación de las heridas, en particular por aplicación tópica. Es más, los compuestos de la presente invención pueden utilizarse para mejorar de los desequilibrios cognitivos, en particular de los desequilibrios desarrollados con la edad y para mejorar la memoria.
Son objetos de la presente invención de por sí los compuestos de la fórmula I y sus sales y ésteres ya mencionados antes de por sí y su utilización como... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Compuestos de la fórmula
R3
R4
(I)
en la que
R1 es cicloalquilo, arilalquilo o ariloxialquilo; R2 es cicloalquilo, arilalquilo o ariloxialquilo; o R1 y R2 junto con los átomos de carbono Ca y Cb a los que están unidos forman
R5 R5 R 5 R 5 R6 R6 R6 Cb R6 Cb Cb Cb R7
R7 R7 Ca
Ca
Ca R7
Ca ,
,
, ,
Cb
Cb
Cb
CbCb
o O
Ca Ca
Ca ,
CaCa
;, ,
R3 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o trifluormetilo;
R4 es 2, 2-dimetil-propilo, 3-metil-butilo, iso-propilo, tert-butilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, 3, 3-dimetilbutilo o 1-ciclopropil-1-metil-etilo; R5 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o alcoxi; R6 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o alcoxi; R7 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o alcoxi;
y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.
2. Compuestos según la reivindicación 1, en los que R4 es 2, 2-dimetil-propilo, 3-metil-butilo, iso-propilo, tert-butilo, ciclopropilmetilo o ciclopentilmetilo.
3. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en los que R1 y R2 junto con los átomos de carbono Ca y Cb a los que están unidos forman
R5 R 5
R6 R6 Cb
Cb
Cb
Cb
R7
Ca o
R7 Ca
Ca
Ca ,
, .
4. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, en los que R1 y R2 junto con los átomos de 25 carbono Ca y Cb a los que están unidos forman
H
Cb
Ca
.
H
5. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, en los que R1 y R2 junto con los átomos de carbono Ca y Cb a los que están unidos forman
H
Cb
Ca .
CH3
6. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, en los que R1 y R2 junto con los átomos de carbono Ca y Cb a los que están unidos forman
. 10
7. Compuestos según las reivindicaciones de 1 a 3, en los que R1 y R2 junto con los átomos de carbono Ca y Cb a los
que están unidos forman H
Cb
Ca .
H
8. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7, en los que R3 es hidrógeno.
9. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7, en los que R3 es metilo.
10. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9, en los que R4 es 2, 2-dimetil-propilo o tert20 butilo.
11. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9, en los que R4 es 3-metil-butilo.
12. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 11, en los que R5, R6 y R7 se eligen con 25 independencia entre hidrógeno y metilo.
13. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 12, en los que R5, R6 y R7 son hidrógeno.
14. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 13, elegidos entre:
3- (2, 2-dimetil-propil) -5, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidro-cicloocta[c]piridazina; (1SR, 8RS) -5- (2, 2-dimetil-propil) -3, 4-diaza-triciclo[6.2.1.02, 7]undeca-2, 4, 6-trieno; (1S, 8R) -5- (2, 2-dimetil-propil) -1, 11, 11-trimetil-3, 4-diaza-triciclo[6.2.1.02, 7]undeca-2, 4, 6-trieno; (1S, 8R) -5-tert-butil-1, 11, 11-trimetil-3, 4-diaza-triciclo[6.2.1.02, 7]undeca-2, 4, 6-trieno; 3- (2, 2-dimetil-propil) -6, 6-dimetil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridazina;
(1SR, 8RS) -5- (2, 2-dimetil-propil) -6-metil-3, 4-diaza-triciclo[6.2.1.02, 7]undeca-2, 4, 6-trieno; 3-tert-butil-6, 6-dimetil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridazina; (1SR, 8RS) -5- (3-metil-butil) -3, 4-diaza-triciclo[6.2.1.02, 7]undeca-2 (7) , 3, 5-trieno; (1SR, 8RS) -5-tert-butil-3, 4-diaza-triciclo[6.2.1.02, 7]undeca-2, 4, 6-trieno; (1S, 8R) -1, 11, 11-trimetil-5- (3-metil-butil) -3, 4-diaza-triciclo[6.2.1.02, 7]undeca-2, 4, 6-trieno; (1S, 8R) -5-isopropil-1, 11, 11-trimetil-3, 4-diaza-triciclo[6.2.1.02, 7]undeca-2, 4, 6-trieno; (1SR, 8RS) -5-ciclopropilmetil-3, 4-diaza-triciclo[6.2.1.02, 7]undeca-2 (7) , 3, 5-trieno; (1S, 8R) -5-ciclopropilmetil-1, 11, 11-trimetil-3, 4-diaza-triciclo[6.2.1.02, 7]undeca-2 (7) , 3, 5-trieno; 3-ciclopropilmetil-6, 6-dimetil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridazina; y (1S, 8R) -5-ciclopentilmetil-1, 11, 11-trimetil-3, 4-diaza-triciclo[6.2.1.02, 7]undeca-2, 4, 6-trieno.
15. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 14, elegidos entre: (1SR, 8RS) -5- (2, 2-dimetil-propil) -3, 4-diaza-triciclo[6.2.1.02, 7]undeca-2, 4, 6-trieno; (1S, 8R) -5- (2, 2-dimetil-propil) -1, 11, 11-trimetil-3, 4-diaza-triciclo[6.2.1.02, 7]undeca-2, 4, 6-trieno; (1S, 8R) -5-tert-butil-1, 11, 11-trimetil-3, 4-diaza-triciclo[6.2.1.02, 7]undeca-2, 4, 6-trieno; (1SR, 8RS) -5- (2, 2-dimetil-propil) -6-metil-3, 4-diaza-triciclo[6.2.1.02, 7]undeca-2, 4, 6-trieno; 3-tert-butil-6, 6-dimetil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridazina; y (1S, 8R) -1, 11, 11-trimetil-5- (3-metil-butil) -3, 4-diaza-triciclo[6.2.1.02, 7]undeca-2, 4, 6-trieno.
16. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 13, elegidos entre: (1S, 8R) -5- (2, 2-dimetil-propil) -6-metil-3, 4-diaza-triciclo[6.2.1.0 2, 7]undeca-2, 4, 6-trieno; (1S, 8R) -5- (2, 2-dimetil-propil) -6-metil-3, 4-diaza-triciclo[6.2.1.0 2, 7]undeca-2, 4, 6-trieno; (1S, 8R) -5- (3, 3-dimetil-butil) -1, 11, 11-trimetil-3, 4-diaza-triciclo[6.2.1.02, 7]undeca-2, 4, 6-trieno; (1SR, 8RS) -5-tert-butil-11, 11-dimetil-3, 4-diaza-triciclo[6.2.1.02, 7]undeca-2, 4, 6-trieno; (1S, 8R) -5-tert-butil-11, 11-dimetil-3, 4-diaza-triciclo[6.2.1.02, 7]undeca-2, 4, 6-trieno; (1R, 8S) -5-tert-butil-11, 11-dimetil-3, 4-diaza-triciclo[6.2.1.02, 7]undeca-2, 4, 6-trieno; (1SR, 8RS) -5- (2, 2-dimetil-propil) -11, 11-dimetil-3, 4-diaza-triciclo[6.2.1.02, 7]undeca-2, 4, 6-trieno; (1SR, 8RS) -5- (2, 2-dimetil-propil) -6, 11, 11-trimetil-3, 4-diaza-triciclo[6.2.1.02, 7]undeca-2, 4, 6-trieno; (1SR, 8RS) -5- (1-ciclopropil-1-metil-etil) -3, 4-diaza-triciclo[6.2.1.0 2, 7]undeca-2, 4, 6-trieno; (1SR, 8RS) -5-ciclopentilmetil-3, 4-diaza-triciclo[6.2.1.02, 7]undeca-2, 4, 6-trieno; (1R, 8S) -5- (2, 2-dimetil-propil) -1, 11, 11-trimetil-3, 4-diaza-triciclo[6.2.1.02, 7]undeca-2 (7) , 3, 5-trieno; (1S, 8R) -5- (2, 2-dimetil-propil) -8, 11, 11-trimetil-3, 4-diaza-triciclo[6.2.1.02, 7]undeca-2 (7) , 3, 5-trieno; (1R, 8S) -5-tert-butil-1, 11, 11-trimetil-3, 4-diaza-triciclo[6.2.1.02, 7]undeca-2 (7) , 3, 5-trieno; y (1S, 8R) -5-tert-butil-8, 11, 11-trimetil-3, 4-diaza-triciclo[6.2.1.02, 7]undeca-2 (7) , 3, 5-trieno.
17. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 13 y 16, elegidos entre: (1S, 8R) -5- (2, 2-dimetil-propil) -6-metil-3, 4-diaza-triciclo[6.2.1.0 2, 7]undeca-2, 4, 6-trieno; (1S, 8R) -5- (2, 2-dimetil-propil) -6-metil-3, 4-diaza-triciclo[6.2.1.0 2, 7]undeca-2, 4, 6-trieno; (1S, 8R) -5-tert-butil-11, 11-dimetil-3, 4-diaza-triciclo[6.2.1.02, 7]undeca-2, 4, 6-trieno; (1R, 8S) -5-tert-butil-11, 11-dimetil-3, 4-diaza-triciclo[6.2.1.02, 7]undeca-2, 4, 6-trieno; (1SR, 8RS) -5- (2, 2-dimetil-propil) -11, 11-dimetil-3, 4-diaza-triciclo[6.2.1.02, 7]undeca-2, 4, 6-trieno; (1S, 8R) -5- (2, 2-dimetil-propil) -8, 11, 11-trimetil-3, 4-diaza-triciclo[6.2.1.02, 7]undeca-2 (7) , 3, 5-trieno; y (1S, 8R) -5-tert-butil-8, 11, 11-trimetil-3, 4-diaza-triciclo[6.2.1.02, 7]undeca-2 (7) , 3, 5-trieno.
18. Un proceso para la obtención de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 17 que consiste en la reacción de un compuesto de la fórmula
R3
con la hidrazina; en ella de R1 a R4 tienen los significados definidos en la reivindicación 1.
19. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 17 para el uso como sustancias terapéuticamente activas.
20. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 17 para la fabricación de medicamentos destinados a la profilaxis y la terapia de enfermedades causadas por trastornos asociados con la enzima 11beta-hidroxiesteroide-deshidrogenasa 1.
21. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 17 y un vehículo terapéuticamente inerte.
22. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 17 para la fabricación de medica
mentos destinados al tratamiento y profilaxis de la diabetes, de la obesidad, de trastornos de ingestión de comida, de la dislipidemia y de la hipertensión.
23. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 17 para la fabricación de
medicamentos destinados al tratamiento y profilaxis de la diabetes de tipo II. 10
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