Derivados de alfa-aminocarboxamida cuaternarios como moduladores de canales de sodio con apertura por voltaje.

Un compuesto de fórmula (I), una de sus sales o uno de sus solvatos farmacéuticamente aceptables:

en los que R1 y R2 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 o cicloalquil (C3-6) -alquilo (C1-6); o estos R1 y R2, junto con el nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo saturado no sustituido de 3, 4, 5 o 6 miembros; R3 es alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C1-3, alcoxi (C1-3) -alquilo (C1-3), haloalcoxi (C1-3) -alquilo (C1-3) o (CH2) tOH;

o estos R1 y R3, junto a los átomos interconectores, forman un anillo saturado o insaturado de 5 a 7 miembros, con la condición de que sólo haya un heteroátomo en el anillo, que debe ser nitrógeno;

X es carbono o nitrógeno;

n es 0, 1 o 2, en donde, cuando está presente, cada R4 se selecciona independientemente de la lista que consiste en alquilo C1-3, halógeno, ciano, halo-alquilo (C1-3), hidroxi, alcoxi C1-3 y haloalcoxi C1-3;

q es 1 o 2;

t es 1 o 2;

cualquiera de R5 o R6 es -O-R7 o -OCH2R7, en donde el otro R5 o R6 es hidrógeno o R4; y en donde R7 es bien un anillo de fenilo o bien un anillo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros (que contiene independientemente uno o más átomos de nitrógeno, azufre u oxígeno), en donde bien el anillo de fenilo o bien el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de la lista que consiste en alquilo C1-3, halógeno, ciano, halo-alquilo (C1-3), hidroxi, alcoxi C1-3 y haloalcoxi C1-3.

Derivados de a-aminocarboxamida cuaternarios como moduladores de canales de sodio con apertura por voltaje.

Esta invención se refiere a derivados de a-aminocarboxamida cuaternarios. La invención también se refiere al uso de los derivados para tratar enfermedades y afecciones mediadas por la modulación de los canales de sodio con 5 apertura por voltaje. Además, la invención se refiere a composiciones que contienen los derivados y a procesos para su preparación.

Los canales de sodio con apertura por voltaje son responsables de la fase inicial del potencial de acción, que es una onda de despolarización eléctrica que habitualmente se inicia en el soma de la neurona y se propaga a lo largo del axón del nervio hasta las terminaciones. En las terminaciones, el potencial de acción activa el influjo de calcio y la 10 liberación de neurotransmisores. Los fármacos, como lidocaína, que bloquean los canales de sodio con apertura por voltaje se utilizan como anestésicos locales. Otros bloqueantes de canales de sodio, como lamotrigina y carbamazepina, se utilizan para tratar la epilepsia. En este último caso, la inhibición parcial de los canales de sodio con apertura por voltaje reduce la excitabilidad neuronal y reduce la propagación de ataques. En el caso de los anestésicos locales, el bloqueo regional de los canales de sodio en las neuronas sensoriales evita la conducción de 15 los estímulos dolorosos. Una característica clave de estos fármacos es su mecanismo de acción dependiente del uso. Se cree que los fármacos estabilizan una configuración inactivada del canal, que se adopta rápidamente después de que el canal se abra. Este estado inactivado proporciona un periodo refractario antes de que el canal vuelva a su estado en reposo (cerrado) , listo para ser reactivado. Como resultado, los bloqueantes de canales de sodio dependientes del uso retrasan la activación de las neuronas a alta frecuencia, por ejemplo, en respuesta a estímulos dolorosos, y ayudarán a evitar la activación repetitiva durante periodos de despolarización neuronal prolongada que pueden producirse, por ejemplo, durante un ataque. Los potenciales de acción que se activan a bajas frecuencias, por ejemplo, en el corazón, no se verán significativamente afectados por estos fármacos, aunque en cada caso el margen de seguridad es diferente, puesto que a concentraciones suficientemente altas, cada uno de estos fármacos es capaz de bloquear el estado en reposo o abierto de los canales.

La familia de canales de sodio con apertura por voltaje está formada por 10 subtipos, cuatro de los cuales son específicos del cerebro, NaV1.1, 1.2, 1.3 y 1.6. De los otros subtipos, NaV1.4 se encuentra sólo en el músculo esquelético, NaV1.5 es específico del músculo cardíaco, y NaV1.7, 1.8 y 1.9 se encuentran predominantemente en neuronas sensoriales. El sitio de unión hipotético para los bloqueantes de canales de sodio dependientes del uso está altamente conservado entre todos los subtipos. Como resultado, los fármacos como lidocaína, lamotrigina y carbamazepina no distinguen entre los subtipos. Sin embargo, puede lograrse una selectividad como resultado de las diferentes frecuencias en las cuales funcionan los canales normalmente.

Los fármacos que bloquean los canales de sodio con apertura por voltaje de una manera dependiente del uso también se emplean en el tratamiento del trastorno bipolar, para reducir los síntomas de la manía o depresión, o como estabilizadores del estado emocional para evitar la aparición de episodios de estado emocional. Las pruebas 35 clínicas y preclínicas también sugieren que los bloqueantes de canales de sodio dependientes del uso pueden ayudar a reducir los síntomas de la esquizofrenia. Por ejemplo, se ha demostrado que la lamotrigina reduce los síntomas de la psicosis inducida por quetamina en voluntarios humanos sanos y, además, estudios en pacientes sugieren que el fármaco puede aumentar la eficacia antipsicótica de algunos fármacos antipsicóticos atípicos, como la clozapina o la olanzapina. La hipótesis es que la eficacia en estos trastornos psiquiátricos puede ser el resultado, en parte, de una reducción de la liberación excesiva de glutamato. Se cree que la reducción en la liberación de glutamato es una consecuencia de la inhibición de canales de sodio dependiente del uso en áreas clave del cerebro, como la corteza frontal. Sin embargo, la interacción con canales de calcio con apertura por voltaje también puede contribuir a la eficacia de estos fármacos.

La solicitud de patente internacional publicada WO05/000309 (Ionix Pharmaceuticals Limited) describe el uso de 45 compuestos de fórmula (I) , en la que R1 es un sustituyente orgánico, X1 y X2 son enlaces directos o restos espaciadores, Ar es arilo o heteroarilo, e Y es un grupo aminoalquilo sustituido o un resto que contiene heteroarilo, heterociclilo o fenilo:

Estos compuestos son inhibidores de los canales de sodio específicos de neuronas sensoriales, y se dice que son 50 útiles en el tratamiento del dolor crónico y agudo, tinnitus, trastornos intestinales, disfunción de la vejiga y enfermedades desmielinizantes.

La solicitud de patente internacional publicada WO04/083189 (Merck & Co.) describe compuestos de triazol sustituidos con biarilo de fórmula (I) , (II) y (III) como bloqueantes de canales de sodio:

Se dice que estos compuestos son útiles en el tratamiento de afecciones asociadas con la actividad de canales de sodio, incluyendo, por ejemplo, dolor agudo, dolor crónico, dolor visceral, epilepsia, síndrome del intestino irritable, depresión y otros.

La solicitud de patente internacional publicada WO04/092140 (Merck & Co.) describe pirazoles sustituidos con biarilo de fórmula (I) , (II) , (III) y (IV) como bloqueantes de canales de sodio:

Se dice que los compuestos son útiles en el tratamiento de afecciones que incluyen el dolor agudo, dolor crónico, dolor visceral, dolor inflamatorio y dolor neuropático. La solicitud de patente internacional publicada WO04/094395 (Merck & Co.) describe tiazoles, oxazoles e imidazoles sustituidos con biarilo de fórmula (I) como bloqueantes de canales de sodio:

Se dice que los compuestos son útiles en el tratamiento de afecciones que incluyen el dolor agudo, dolor crónico, dolor visceral, dolor inflamatorio y dolor neuropático.

Bin Shao et ál. (2004) Journal of Medicinal Chemistr y 47 (17) , 4277-4285 y US 2003/055088 describen ambos una serie de piridinas sustituidas con arilo como inhibidores de canales de sodio.

La solicitud de patente internacional WO04/026826 (F. Hoffman La Roche AG) describe derivados de 4pirrolidinofenilbencil-éter de fórmula (I) :

Se dice que los compuestos son inhibidores de la monoamina oxidasa B, y se dice que son útiles en el tratamiento de afecciones tales como la enfermedad de Alzheimer o la demencia senil.

El objeto de la presente invención es identificar compuestos alternativos que modulen los canales del sodio con apertura por voltaje.

En una realización, los compuestos serán inhibidores de canales de sodio dependientes del uso.

En otra realización, los compuestos serán inhibidores dependientes del uso de canales de sodio de subtipo NaV1.3.

En otra realización, los compuestos serán inhibidores de canales de sodio dependientes del uso que tienen un perfil 15 de capacidad de desarrollo adecuado tras la administración oral, por ejemplo, en términos de exposición (Cmax) y/o biodisponibilidad.

En otra realización, la presente invención proporciona compuestos que modulan los canales de sodio con apertura por voltaje y que, además, muestran inhibición de la monoamina oxidasa B.

En otra realización adicional, la presente invención proporciona compuestos que modulan los canales de sodio con 20 apertura por voltaje y que no exhiben inhibición de la monoamina oxidasa B.

De acuerdo con un primer aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) , una de sus sales o uno de sus solvatos farmacéuticamente aceptables:

en los que 25 R1 y R2 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 o cicloalquil (C3-6) -alquilo (C1-6) ; o R1 y R2, junto con el nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo saturado no sustituido de 3, 4, 5 o 6 miembros; R3 es alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi (C1-3) -alquilo (C1-3) o haloalcoxi (C1-3) -alquilo (C1-3) ;

o R1 y R3, junto a los átomos interconectores, forman un anillo saturado o insaturado... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) , una de sus sales o uno de sus solvatos farmacéuticamente aceptables:

en los que 5 R1 y R2 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 o cicloalquil (C3-6) -alquilo (C1-6) ; o estos R1 y R2, junto con el nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo saturado no sustituido de 3, 4, 5 o 6 miembros; R3 es alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C1-3, alcoxi (C1-3) -alquilo (C1-3) , haloalcoxi (C1-3) -alquilo (C1-3) o (CH2) tOH;

o estos R1 y R3, junto a los átomos interconectores, forman un anillo saturado o insaturado de 5 a 7 miembros, con la condición de que sólo haya un heteroátomo en el anillo, que debe ser nitrógeno;

X es carbono o nitrógeno;

n es 0, 1 o 2, en donde, cuando está presente, cada R4 se selecciona independientemente de la lista que consiste en alquilo C1-3, halógeno, ciano, halo-alquilo (C1-3) , hidroxi, alcoxi C1-3 y haloalcoxi C1-3;

q es 1 o 2;

t es 1 o 2;

cualquiera de R5 o R6 es -O-R7 o -OCH2R7, en donde el otro R5 o R6 es hidrógeno o R4; y en donde R7 es bien un anillo de fenilo o bien un anillo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros (que contiene independientemente uno o más átomos de nitrógeno, azufre u oxígeno) , en donde bien el anillo de fenilo o bien el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de la lista que consiste en alquilo C1-3, halógeno, ciano, halo-alquilo (C1-3) , hidroxi, alcoxi C1-3 y haloalcoxi C1-3.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que X es carbono.

3. Un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que q es 1.

4. Un compuesto según cualquier reivindicación precedentes, en el que R5 es -O-R7 o -OCH2R7, y R6 es hidrógeno o R4; y en donde R7 es bien un anillo de fenilo o bien un anillo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros (que contiene independientemente uno o más átomos de nitrógeno, azufre u oxígeno) , en donde bien el anillo de fenilo o

bien el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de la lista que consiste en alquilo C1-3, halógeno, ciano, halo-alquilo (C1-3) , hidroxi, alcoxi C1-3 y haloalcoxi C1-3.

5. Un compuesto según cualquier reivindicación precedente, en el que R1 y R3, junto con los átomos interconectores, forman un anillo de pirrolidinona de 5 miembros.

6. Un compuesto de fórmula (I) que es:

(5R) -5- (4-{[ (2-fluorofenil) metil]oxi}fenil) -2-metil-L-prolinamida; (5R) -5- (4-{[ (2-cianofenil) metil]oxi}fenil) -2-metil-L-prolinamida; (5R) -5-{4-[ (2-cianofenil) oxi]fenil}-2-metil-L-prolinamida; (5S) -2-metil-5-{4-[ (fenilmetil) oxi]fenil}-D-prolinamida; (5S) -5- (4-{[ (2-fluorofenil) metil]oxi}fenil) -2-metil-D-prolinamida;

(2R, 5R) -2- (4-{[ (2-fluorofenil) metil]oxi}fenil) -1, 7-diazaespiro[4.4]nonan-6-ona; 2-[ ({4-[ (2R, 5R) -6-oxo-1, 7-diazaespiro[4.4]non-2-il]fenil}oxi) metil]benzonitrilo; 2- ({4-[ (2R, 5R) -6-oxo-1, 7-diazaespiro[4.4]non-2-il]fenil}oxi) benzonitrilo;

(2R, 5R) -2- (4-{[ (2-fluorofenil) metil]oxi}fenil) -7-metil-1, 7-diazaespiro[4.4]nonan-6-ona; (2R, 5R) -2- (3-{[ (2-fluorofenil) metil]oxi}fenil) -1, 7-diazaespiro[4.4]nonan-6-ona; (2R, 5R) -2- (3-{[ (2-fluorofenil) metil]oxi}fenil) -7-metil-1, 7-diazaespiro[4.4]nonan-6-ona; (2R, 5R) -2- (4-{[ (2-fluorofenil) metil]oxi}fenil) -1, 7-diazaespiro[4.6]undec-9-en-6-ona;

(2R, 5S) -2- (4-{[ (2-fluorofenil) metil]oxi}fenil) -1, 7-diazaespiro[4.5]decan-6-ona; (2S, 5S) -2- (4-{[ (2-fluorofenil) metil]oxi}fenil) -1, 7-diazaespiro[4.5]decan-6-ona; (5R) -5-[4-{[ (2-fluorofenil) metil]oxi}-3- (metiloxi) fenil]-2-metil-L-prolinamida; (5R) -5-[4-{[ (2-fluorofenil) metil]oxi}-3- (metiloxi) fenil]-2-[ (metiloxi) metil]-L-prolinamida; (5R) -5- (4-{[ (2-fluorofenil) metil]oxi}fenil) -2-[ (metiloxi) metil]-L-prolinamida;

(5R) -5- (4-{[ (2-fluorofenil) metil]oxi}fenil) -2- (hidroximetil) -L-prolinamida; (2S, 5S) -2- (4-{[ (2-fluorofenil) metil]oxi}fenil) -1, 7-diazaespiro[4.4]nonan-6-ona; (5R, 7R) -7- (4-{[ (2-fluorofenil) metil]oxi}fenil) -2, 6-diazaespiro[4.5]decan-1-ona; y (5S, 7S) -7- (4-{[ (2-fluorofenil) metil]oxi}fenil) -2, 6-diazaespiro[4.5]decan-1-ona;

o una de sus sales o uno de sus solvatos farmacéuticamente aceptables.

7. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 6 que es:

(2R, 5R) -2- (4-{[ (2-fluorofenil) metil]oxi}fenil) -7-metil-1, 7-diazaespiro[4.4]nonan-6-ona o una de sus sales o uno de sus solvatos farmacéuticamente aceptables, tales como (2R, 5R) -2- (4-{[ (2-fluorofenil) metil]oxi}fenil) -7-metil-1, 7-diazaespiro[4.4]nonan-6-ona o tosilato de (2R, 5R) 20 2- (4-{