Derivados azufrados de N-acetilhexosaminas y su uso como inhibidores de la división de células tumorales.

La presente invención describe una serie de tioglicósidos y sus derivados oxidados sulfóxido y sulfona, que confieren mayor solubilidad en medios acuosos, y su uso como antitumorales, principalmente frente a líneas celulares de glioma y adenocarcinoma de pulmón. Los nuevos tioderivados son resistentes a la hidrólisis catalizada por enzimas N-acetilhexosaminidasas y reducen el contenido de gangliósidos en células tumorales. La invención también se refiere a un procedimiento de obtención de estos compuestos y a su uso para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de tumores.

Derivados azufrados de N-acetilhexosaminas y su uso como inhibidores de la división de células tumorales.

La presente invención se refiere a tioglicósidos, glicosilsulfóxidos y glicosilsulfonas derivados de N-acetilhexosaminas, a su procedimiento de obtención y a su uso como inhibidores de la división de células tumorales.

Estado de la técnica anterior

El glioblastoma multiforme es el tumor cerebral primario más frecuente en adultos y al mismo tiempo es el más mortal. En Estados Unidos, sólo la mitad de los pacientes que reciben el tratamiento estándar sobreviven un año después del diagnóstico. Menos de uno de cada diez sobrevive más de cinco años. Suele presentarse en personas mayores de cuarenta años, con un máximo de incidencia entre los 50 y 55 años y es más frecuente entre los varones. En adultos, hay unos 17000 nuevos casos de tumores cerebrales cada año (además, otros tipos de cáncer pueden generar metástasis en el cerebro) lo que supone unas 14000 muertes. El tumor cerebral es la primera causa de muerte por cáncer en niños y menores de 20 años.

El tratamiento depende de la localización y del grado del tumor; se aplica cirugía cuando el tumor es accesible y no hay peligro de dañar estructuras vitales. La radioterapia se utiliza para detener el crecimiento del tumor o para hacer que disminuya su tamaño y la quimioterapia destruye las células tumorales que quedan después de la cirugía y la radiación. La quimioterapia más habitual (BCNU, CCNU) no parece tener un efecto significativo, aunque en algunas ocasiones se ha conseguido prolongar algunos meses la supervivencia.

Los gangliósidos son un tipo de glicolípidos formados por un residuo del esfingolípido ceramida y una cadena de oligosacárido. Los gangliósidos tienen como característica estructural la presencia de uno o varios residuos de ácido siálico en la cadena de oligosacárido. Es conocido que cambios dramáticos en la composición de determinados gangliósidos y su metabolismo están asociados con la transformación oncogénica. Así, existen diversos estudios que sugieren que los gangliósidos asociados a tumores juegan un papel importante en su desarrollo y se ha observado que la reducción del contenido de gangliósidos reduce la capacidad de las células para formar tumores (Birkle et al., Biochemie 2003, 85, 455-463). La patente española 200000982 describe un procedimiento de obtención de glicósidos derivados hbox{del monosacárido N-acetil-D-glucosamina y la investigación sobre su actividad inhibitoria y citotóxica en gliomas.}

Teniendo en cuenta la gravedad de este tipo de tumores y la escasa efectividad de los tratamientos, el desarrollo de nuevas moléculas capaces de detener la proliferación de gliomas es de gran interés para el tratamiento de esta enfermedad.

Descripción de la invención

La presente invención describe una serie de tioglicósidos y sus derivados oxidados sulfóxido y sulfona, que confieren mayor solubilidad en medios acuosos, y su uso como antitumorales frente a líneas celulares de glioma y adenocarcinoma de pulmón. Los nuevos tioderivados son resistentes a la hidrólisis catalizada por enzimas N-acetilhexosaminidasas y reducen el contenido de gangliósidos en células tumorales.

En un primer aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I)

donde

X se selecciona entre S, S(O) o S(O)₂

R₁, R₂ y R₃ se seleccionan independientemente entre H o acilo C₁-C₆,

R₄ es un alquilo C₁₆-C₂₄ o un alquenilo C₈-C₂₄,

o cualquiera de sus isómeros, sales o solvatos.

El término "acilo" se refiere, en la presente invención, a radicales de ácidos carboxílicos lineales o ramificados, que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, y que se unen al resto de la molécula mediante un enlace éster.

El término "alquenilo" se refiere a radicales de cadenas hidrocarbonadas de 1 a 25 átomos de carbono, preferiblemente de 8 a 24, que contienen uno o más enlaces carbono-carbono dobles, por ejemplo, vinilo, 1-propenilo, alilo, isoprenilo, 2-butenilo, 1,3-butadienilo etc. Los radicales alquenilos pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes tales como halo, hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, ciano, carbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, amino, nitro, mercapto y alquiltio.

Los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (I) pueden incluir isómeros, dependiendo de la presencia de enlaces múltiples (por ejemplo, Z, E), incluyendo isómeros ópticos o enantiómeros, dependiendo de la presencia de centros quirales. Los isómeros, enantiómeros o diastereoisómeros individuales y las mezclas de los mismos caen dentro del alcance de la presente invención, es decir, el término isómero también se refiere a cualquier mezcla de isómeros, como diastereómeros, racémicos, etc., incluso a sus isómeros ópticamente activos o las mezclas en distintas proporciones de los mismos. Los enantiómeros o diastereoisómeros individuales, así como sus mezclas, pueden separarse mediante técnicas convencionales.

En una realización preferida, R₁ a R₃ son H.

En otra realización preferida, X es S.

En otra realización preferida, X es S(O).

En otra realización preferida, X es S(O)₂.

En otra realización preferida, R₄ es un alquenilo C₁₆-C₂₀. En una realización aún más preferida, R₄ es un grupo octadec-9-enilo (oleilo).

En un segundo aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) según descrito anteriormente.

En una realización preferida, dicha composición comprende otro principio activo.

Algunos ejemplos de las composiciones farmacéuticas son sólidos (tabletas, píldoras, cápsulas, sólido granulado, etc.) o líquidos (disoluciones, suspensiones o emulsiones) preparados para la administración oral, nasal, tópica o parenteral.

En una realización preferida de la presente invención, las composiciones farmacéuticas son adecuadas para la administración oral, en forma sólida o líquida. Las posibles formas para la administración oral son tabletas, cápsulas, siropes o soluciones y pueden contener excipientes convencionales conocidos en el ámbito farmacéutico, como agentes agregantes (p.e. sirope, acacia, gelatina, sorbitol, tragacanto o polivinil pirrolidona), rellenos (p.e. lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina), disgregantes (p.e. almidón, polivinil pirrolidona o celulosa microcristalina) o un surfactante farmacéuticamente aceptable como el lauril sulfato de sodio.

Las composiciones para administración oral pueden ser preparadas por métodos los convencionales de Farmacia Galénica, como mezcla y dispersión. Las tabletas se pueden recubrir siguiendo métodos conocidos en la industria farmacéutica.

Las composiciones farmacéuticas se pueden adaptar para la administración parenteral, como soluciones estériles, suspensiones, o liofilizados de los productos de la invención, empleando la dosis adecuada. Se pueden emplear excipientes adecuados, como agentes tamponadores del pH o surfactantes.

Las formulaciones anteriormente mencionadas pueden ser preparadas usando métodos convencionales, como los descritos en las Farmacopeas de diferentes países y en otros textos de referencia.

La administración de los compuestos o composiciones de la presente invención puede ser realizada mediante cualquier método adecuado, como la infusión intravenosa y las vías oral, intraperitoneal o intravenosa. La administración oral es la preferida por la conveniencia de los pacientes y por el carácter crónico de las enfermedades a tratar.

La cantidad administrada de un compuesto de la presente invención dependerá de la relativa eficacia del compuesto elegido, la severidad de la enfermedad a tratar y el peso del paciente. Sin embargo, los compuestos de esta invención serán administrados una o más veces al día, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4 veces diarias, con una...

1. Compuesto de fórmula (I)

donde

X se selecciona entre S, S(O) o S(O)₂

R₁, R₂ y R₃ se seleccionan independientemente entre H o acilo C₁-C₆,

R₄ es un alquilo C₁₆-C₂₄ o un alquenilo C₈-C₂₄,

o cualquiera de sus isómeros, sales o solvatos.

2. Compuesto según la reivindicación 1 donde R₁ a R₃ son H.

3. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 donde X es S.

4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 donde X es S(O).

5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 donde X es S(O)₂.

6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 donde R₄ es un alquenilo C₁₆-C₂₀.

7. Compuesto según la reivindicación donde R₄ es un grupo octadec-9-enilo.

8. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.

9. Composición según la reivindicación 8 que comprende otro principio activo.

10. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para la fabricación de un medicamento.

11. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de tumores.

12. Uso según la reivindicación 9 donde el tumor se selecciona entre cerebral, melanoma, linfoma, adenocarcinoma de pulmón o de útero. entre cerebral o adenocarcinoma de pulmón.

13. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 como reactivo en ensayos biológicos.

14. Procedimiento de obtención de un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 que comprende las siguientes etapas:

a. Reacción de un compuesto de fórmula (II)

con un cloruro de fórmula Cl-R₅ donde R₅ es un acilo C₁-C₆.

b. Reacción del compuesto obtenido en la etapa anterior con tiourea.

c. Reacción del compuesto obtenido en la etapa anterior con un compuesto de fórmula (III)

donde R₆ es un alquilo C₁₆-C₂₄ o un alquenilo C₈-C₂₄.

15. Procedimiento según la reivindicación 14 donde además se realiza una etapa de oxidación.