DERIVADOS 1,2-DISUSTITUIDOS-4-BENCILAMINO-PIRROLIDINA COMO INHIBIDORES CETP ÚTILES PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES TALES COMO HIPERLIPIDEMIA O ARTERIOSCLEROSIS.

Un compuesto de la fórmula (I):

R1 es alquil-O-C(O)-, alcanoilo o heterociclilo,

en donde dicho heterociclilo se sustituye opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados de halógeno, dialquilamino, alcoxi, heterociclilo, en donde el heterociclilo sustituyente se sustituye adicionalmente opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxi y alcanoilo, R2 es alquilo, cicloalquilo, o cicloalquil-alquilo-, en donde cada alquilo o cicloalquilo se sustituye opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados de alquilo, alcoxi o halógeno;

R3 es R8-O-C(O)-, (R8)(R9)N-C(O)-, R8-C(O)-, arilo, heterociclilo o heteroarilo, en donde cada arilo se puede sustituir opcionalmente por 1-4 sustituyentes seleccionados de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, alquil-C(O)-O--, alquil-O-alquil-, amino, acilo, tiol, alquil-S--, nitro, ciano, carboxi, alquil- O-C(O)--, carbamoilo, alquil-S(O)--, sulfonilo, sulfonamido, alquenilo, haloalcoxi, cicloalcoxi, alqueniloxi, alcoxicarbonilo, alquil-SO--, alquil-SO2--, amino, amino (alquilo, cicloalquilo, arilo y/o alquil arilo) mono- o di-sustituido y H2N-SO2, y en donde cada heterociclilo se puede sustituir opcionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de alquilo; haloalquilo, hidroxi, halógeno; oxo; amino, amino (alquilo, cicloalquilo, arilo y/o alquil arilo) mono- o di-sustituido; alcoxi; cicloalquilo; alquenilo; carboxi; alquil-O-C(O)--; mercapto; HSO3; nitro; ciano; sulfamoilo o sulfonamido; alquil- C (O)-O--; aril-C(O)-O--; cicloalcoxi; alqueniloxi; alcoxicarbonilo; carbamoilo; alquil-S--; alquil-SO--, alquil-SO2--; formilo; acilo; y

en donde cada heteroarilo se pueda sustituir opcionalmente por 1-4 sustituyentes seleccionados de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, alquil-C(O)-O--, alquil-O-alquilo, amino, acilo, tiol, alquil-S--, nitro, ciano, carboxi, alquil-O-C(O)--, carbamoilo, alquil-S(O)--, sulfonilo, sulfonamido, heterociclilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, oxo, carboxi, -C(O)alquilo, halógeno; alcoxi, -C(O)Oalquilo, alquenilo, haloalcoxi, cicloalcoxi, alqueniloxi, alcoxicarbonilo, alquil-SO--, alquil-SO2--, amino, mono- o di-sustituido (alquilo, cicloalquilo) amino y H2N-SO2;

en donde R8 y R9 son independientemente hidrógeno, alquilo, -C(O)O-alquilo, alquil-O(O)C-alquilo-, amino-(O)Calquilo-, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aril-alquilo-, heteroaril-alquilo-, heterociclil-alquilo- o cicloalquilalquilo-, en donde cada alquilo, cicloalquilo, arilo, aril-alquilo- o cicloalquil-alquilo- se sustituye opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxi, halógeno, nitro, carboxi, tiol, ciano, HSO3-, cicloalquilo, alquenilo, alcoxi, cicloalcoxi, alqueniloxi, alquil-haloalquilo, alquil-O-C(O)-, alcanoilo, carbamimidoilo, alquil-S-, alquil- SO-, alquil-SO2-, amino, H2N-SO2-, y heterociclilo, R8 y R9 se pueden tomar juntos para formar un heterociclilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, que se puede sustituir con sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxi, halógeno, nitro, carboxi, tiol, ciano, HSO3-, cicloalquilo, alquenilo, alcoxi, cicloalcoxi, alqueniloxi, alquil-haloalquilo, alquil-O-C(O)-, alcanoilo, carbamimidoilo, alquil-S-, alquil-SO-, alquil-SO2-, amino, H2N-SO2-, y heterociclilo; R4 es hidrógeno o aril-alquilo- opcionalmente sustituido por uno a tres de alquilo o halógeno;

R6 y R7 son independientemente halógeno, alquilo, haloalquilo o alcoxi;

en donde el término "alquilo" se refiere a una unidad estructural de hidrocarburo ramificado o no ramificado completamente saturado que comprende 1 a 20 átomos de carbono;

en donde el término "cicloalquilo" se refiere a un grupo de hidrocarburo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado o insaturado de 3-12 átomos de carbono en donde el término "arilo" se refiere a un grupo de hidrocarburo monocíclico o bicíclico que tiene 6-20 átomos de carbono en la porción del anillo;

en donde el término "heterociclilo" se refiere a un grupo cíclico aromático o no aromático, insaturado o completamente saturado que es un sistema de anillo monocíclico de 4 a 7 miembros, bicíclico de 7 a 12 miembros o tricíclico de 10 a 15 miembros, que tiene por lo menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S en por lo menos un anillo que contiene átomo de carbono;

en donde el término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo monocíclico, bicíclico o policíclico 5 fusionado de 5- 14 miembros, que tiene 1 a 8 heteroátomos seleccionados de N, O o S; o

una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un isómero óptico de los mismos; o una mezcla de isómeros ópticos.

Derivados 1, 2-disustituidos -4 -bencilamino-pirrolidina como inhibidores CETP útiles para el tratamiento de enfermedades tales como hiperlipidemia o arteriosclerosis La presente invención se relaciona con el compuesto novedoso de la fórmula (I) :

R1 es heterociclilo, alquil-O-C (O) - o alcanoilo, en donde dicho heterociclilo se sustituye opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados de halógeno, dialquilamino, alcoxi, heterociclilo, en donde el heterociclilo sustituyente se sustituye adicionalmente opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxi y alcanoilo, R2 es alquilo, cicloalquilo, o cicloalquil-alquilo-, en donde cada alquilo o cicloalquilo se sustituye opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados de alquilo, alcoxi o halógeno;

R3 es R8-O-C (O) -, (R8) (R9) N-C (O) -, R8-C (O) -, arilo, heterociclilo o heteroarilo, en donde cada arilo se puede sustituir opcionalmente por 1-4 sustituyentes seleccionados de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, alquil-C (O) -O--, alquil-O-alquil-, amino, acilo, tiol, alquil-S--, nitro, ciano, carboxi, alquil-O-C (O) --, carbamoilo, alquil-S (O) --, sulfonilo, sulfonamido, alquenilo, haloalcoxi, cicloalcoxi, alqueniloxi, alcoxicarbonilo, alquil- SO--, alquil-SO2--, amino, amino (alquilo, cicloalquilo, arilo y/o alquil arilo) mono- o di-sustituido o H2N-SO2, y en donde cada heterociclilo se puede sustituir opcionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de alquilo; haloalquilo, hidroxi, halógeno; oxo; amino, amino (alquilo, cicloalquilo, y) mono o disustituido; alcoxi; cicloalquilo; alquenilo; carboxi; alquil-O-C (O) --; mercapto; HSO3; nitro; ciano; sulfamoilo o sulfonamido; alquil-C (O) -O--; aril-C (O) -O--; cicloalcoxi; alqueniloxi; alcoxicarbonilo; carbamoilo; alquil-S--; alquil-SO--, alquil-SO2--; formilo; acilo; y en donde cada heteroarilo se pueda sustituir opcionalmente por 1-4 sustituyentes seleccionados de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, alquil-C (O) -O--, alquil-O-alquilo, amino, acilo, tiol, alquil-S--, nitro, ciano, carboxi, alquil-OC (O) --, carbamoilo, alquil-S (O) --, sulfonilo, sulfonamido, heterociclilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, oxo, carboxi, -C (O) alquilo, halógeno; alcoxi, -C (O) Oalquilo, alquenilo, haloalcoxi, cicloalcoxi, alqueniloxi, alcoxicarbonilo, alquil-SO--, alquil-SO2--, amino, amino (alquilo, cicloalquilo) mono- o di-sustituido o H2N-SO2;

en donde R8 y R9 son independientemente hidrógeno, alquilo, -C (O) O-alquilo, alquil-O (O) C-alquilo-, amino- (O) Calquilo-, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aril-alquilo-, heteroaril-alquilo-, heterociclil-alquilo- o cicloalquilalquilo-, en donde cada alquilo, cicloalquilo, arilo, aril-alquilo- o cicloalquil-alquilo- se sustituye opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxi, halógeno, nitro, carboxi, tiol, ciano, HSO3-, cicloalquilo, alquenilo, alcoxi, cicloalcoxi, alqueniloxi, alquil-haloalquilo, alquil-O-C (O) -, alcanoilo, carbamimidoilo, alquil-S-, alquil-SO-, alquil-SO2-, amino, H2NSO2-, y heterociclilo, R8 y R9 se pueden tomar juntos para formar un heterociclilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, que se puede sustituir con sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxi, halógeno, nitro, carboxi, tiol, ciano, HSO3-, cicloalquilo, alquenilo, alcoxi, cicloalcoxi, alqueniloxi, alquil-haloalquilo, alquil-O-C (O) -, alcanoilo, carbamimidoilo, alquil-S-, alquil-SO-, alquil- SO2-, amino, H2N-SO2-, y heterociclilo;

R4 es hidrógeno o aril-alquilo-opcionalmente sustituido por uno a tres de alquilo o halógeno;

R6 y R7 son independientemente halógeno, alquilo, haloalquilo o alcoxi;

en donde el término "alquilo" se refiere a una unidad estructural de hidrocarburo ramificado o no ramificado completamente saturado que comprende 1 a 20 átomos de carbono;

en donde el término "cicloalquilo" se refiere a un grupo de hidrocarburo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado o no saturado de 3-12 átomos de carbono,

en donde el término "arilo" se refiere a un grupo de hidrocarburo monocíclico o bicíclico que tiene 6-20 átomos de carbono en la porción del anillo;

en donde el término "heterociclilo" se refiere a un grupo cíclico aromático o no aromático, insaturado o completamente saturado que es un sistema de anillo monocíclico de 4 a 7 miembros, bicíclico de 7 a 12 miembros o tricíclico de 10 a 15 miembros, que tiene por lo menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S en por lo menos un anillo que contiene átomo de carbono;

en donde el término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo monocíclico, bicíclico o policíclico fusionado de 514 miembros, que tiene 1 a 8 heteroátomos seleccionados de N, O o S; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un isómero óptico de los mismos; o una mezcla de isómeros ópticos.

La presente invención también se relaciona con un proceso para la preparación de estos compuestos, con el uso de estos compuestos y con preparaciones farmacéuticas que contienen tal compuesto I en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable.

Se ha mostrado en investigaciones farmacológicas extensas que los compuestos I y sus sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, tienen selectividad marcada en la inhibición de CETP (proteína de transferencia de éster de colesterol) . El CETP está implicado en el metabolismo de cualquier lipoproteína en organismos vivos, y tiene una función principal en el sistema de transferencia inversa de colesterol. A saber, el CETP ha llamado la atención como un mecanismo para evitar la acumulación de colesterol en células periféricas y evitar la arteriosclerosis. De hecho, con respecto al HDL que tiene una función importante en este sistema de transferencia inversa de colesterol, un número de investigaciones epidemiológicas ha mostrado que una reducción en CE (éster de colesterol) de HDL en sangre es uno de los factores de riesgo de enfermedades de arteria coronaria. También se ha clarificado que la actividad CETP varía dependiendo de la especie de animal, en donde la arteriosclerosis debido a la carga de colesterol se induce fuertemente en animales con menor actividad, y por el contrario, fácilmente se induce en animales con mayor actividad, y que la hiper-HDL-emia e hipo-LDL (lipoproteína de baja densidad) -emia se inducen en el caso de deficiencia de CETP, por lo que dificulta el desarrollo de la arteriosclerosis, que a su vez conduce al reconocimiento de significancia de HDL en sangre, así como también significancia de CETP que media la transferencia de CE en HDL en LDL en sangre. Aunque se han hecho muchos intentos en años recientes para desarrollar un fármaco que inhiba tal actividad de CETP, aún no se ha desarrollado un compuesto que tenga una actividad satisfactoria.

Descripción Detallada de la Invención Para los propósitos de interpretar esta especificación, aplicarán las siguientes definiciones y donde sea apropiado, los términos utilizados en singular también incluirán el plural y vice versa.

Como se utiliza aquí, el término "alquilo" se refiere a una unidad estructural de hidrocarburo ramificado o no ramificado completamente saturado. El alquilo comprende 1 a 20 átomos de carbono, más preferiblemente 1 a 16 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de carbono, 1 a 7 átomos de carbono, o 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, tert-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metilhexilo, 2, 2- dimetilpentilo, 2, 3- dimetilpentilo, nheptilo, n-octilo, n-nonilo, n- decilo y similares. Cuando un grupo alquilo incluye uno o más enlaces insaturados, esto se denomina como un grupo alquenilo (enlace doble) o un grupo alquinilo (enlace triple) .

El término "arilo" se refiere a grupos de hidrocarburo aromáticos monocíclicos o bicíclicos que tienen 6-20 átomos de carbono en la porción del anillo. Preferiblemente, el arilo es un arilo (C8-C10) . Ejemplos no limitantes incluyen fenilo, bifenilo, naftilo o tetrahidronaftilo, más preferiblemente fenilo.

Como se utiliza aquí, el término "alcoxi" se refiere a alquil-O-, en donde alquilo se definió aquí anteriormente. Ejemplos representativos de alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, tert-butoxi, pentiloxi, hexiloxi, ciclopropiloxi-, ciclohexiloxi- y similares. Preferiblemente, los grupos alcoxi tienen aproximadamente... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula (I) :

R1 es alquil-O-C (O) -, alcanoilo o heterociclilo, en donde dicho heterociclilo se sustituye opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados de halógeno, dialquilamino, alcoxi, heterociclilo, en donde el heterociclilo sustituyente se sustituye adicionalmente opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxi y alcanoilo, R2 es alquilo, cicloalquilo, o cicloalquil-alquilo-, en donde cada alquilo o cicloalquilo se sustituye opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados de alquilo, alcoxi o halógeno;

R3 es R8-O-C (O) -, (R8) (R9) N-C (O) -, R8-C (O) -, arilo, heterociclilo o heteroarilo, en donde cada arilo se puede sustituir opcionalmente por 1-4 sustituyentes seleccionados de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, alquil-C (O) -O--, alquil-O-alquil-, amino, acilo, tiol, alquil-S--, nitro, ciano, carboxi, alquil- O-C (O) --, carbamoilo, alquil-S (O) --, sulfonilo, sulfonamido, alquenilo, haloalcoxi, cicloalcoxi, alqueniloxi, alcoxicarbonilo, alquil-SO--, alquil-SO2--, amino, amino (alquilo, cicloalquilo, arilo y/o alquil arilo) mono- o di-sustituido y H2N-SO2, y en donde cada heterociclilo se puede sustituir opcionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de alquilo; haloalquilo, hidroxi, halógeno; oxo; amino, amino (alquilo, cicloalquilo, arilo y/o alquil arilo) mono- o di-sustituido; alcoxi; cicloalquilo; alquenilo; carboxi; alquil-O-C (O) --; mercapto; HSO3; nitro; ciano; sulfamoilo o sulfonamido; alquil-C (O) -O--; aril-C (O) -O--; cicloalcoxi; alqueniloxi; alcoxicarbonilo; carbamoilo; alquil-S--; alquil-SO--, alquil-SO2--; formilo; acilo; y en donde cada heteroarilo se pueda sustituir opcionalmente por 1-4 sustituyentes seleccionados de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, alquil-C (O) -O--, alquil-O-alquilo, amino, acilo, tiol, alquil-S--, nitro, ciano, carboxi, alquil-O-C (O) --, carbamoilo, alquil-S (O) --, sulfonilo, sulfonamido, heterociclilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, oxo, carboxi, -C (O) alquilo, halógeno; alcoxi, -C (O) Oalquilo, alquenilo, haloalcoxi, cicloalcoxi, alqueniloxi, alcoxicarbonilo, alquil-SO--, alquil-SO2--, amino, mono- o di-sustituido (alquilo, cicloalquilo) amino y H2N-SO2;

en donde R8 y R9 son independientemente hidrógeno, alquilo, -C (O) O-alquilo, alquil-O (O) C-alquilo-, amino- (O) Calquilo-, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aril-alquilo-, heteroaril-alquilo-, heterociclil-alquilo- o cicloalquilalquilo-, en donde cada alquilo, cicloalquilo, arilo, aril-alquilo- o cicloalquil-alquilo- se sustituye opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxi, halógeno, nitro, carboxi, tiol, ciano, HSO3-, cicloalquilo, alquenilo, alcoxi, cicloalcoxi, alqueniloxi, alquil-haloalquilo, alquil-O-C (O) -, alcanoilo, carbamimidoilo, alquil-S-, alquil-SO-, alquil-SO2-, amino, H2N-SO2-, y heterociclilo, R8 y R9 se pueden tomar juntos para formar un heterociclilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, que se puede sustituir con sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxi, halógeno, nitro, carboxi, tiol, ciano, HSO3-, cicloalquilo, alquenilo, alcoxi, cicloalcoxi, alqueniloxi, alquil-haloalquilo, alquil-O-C (O) -, alcanoilo, carbamimidoilo, alquil-S-, alquil-SO-, alquil-SO2-, amino, H2N-SO2-, y heterociclilo;

R4 es hidrógeno o aril-alquilo-opcionalmente sustituido por uno a tres de alquilo o halógeno;

R6 y R7 son independientemente halógeno, alquilo, haloalquilo o alcoxi;

en donde el término "alquilo" se refiere a una unidad estructural de hidrocarburo ramificado o no ramificado completamente saturado que comprende 1 a 20 átomos de carbono;

en donde el término "cicloalquilo" se refiere a un grupo de hidrocarburo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado o insaturado de 3-12 átomos de carbono en donde el término "arilo" se refiere a un grupo de hidrocarburo monocíclico o bicíclico que tiene 6-20 átomos de carbono en la porción del anillo; en donde el término "heterociclilo" se refiere a un grupo cíclico aromático o no aromático, insaturado o completamente saturado que es un sistema de anillo monocíclico de 4 a 7 miembros, bicíclico de 7 a 12 miembros o tricíclico de 10 a 15 miembros, que tiene por lo menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S en por lo menos un anillo que contiene átomo de carbono;

en donde el término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo monocíclico, bicíclico o policíclico fusionado de 514 miembros, que tiene 1 a 8 heteroátomos seleccionados de N, O o S; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un isómero óptico de los mismos; o una mezcla de isómeros ópticos.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde R1 es alquil-O-C (O) -, alcanoilo o heterociclilo, en donde dicho heterociclilo se sustituye opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados de halógeno, dialquilamino, alcoxi, heterociclilo, en donde el heterociclilo sustituyente se sustituye adicionalmente opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxi y alcanoilo, R2 es alquilo, cicloalquilo, o cicloalquil-alquilo-, en donde cada alquilo o cicloalquilo se sustituye opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados de alquilo, alcoxi o halógeno;

R3 es R8-O-C (O) -, (R8) (R9) N-C (O) -, R8-C (O) -, arilo, heterociclilo o heteroarilo, en donde R8 y R9 son independientemente hidrógeno, alquilo, -C (O) O-alquilo, alquil-O (O) C-alquilo-, amino- (O) Calquilo-, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aril-alquilo-, heteroaril-alquilo-, heterociclil-alquilo- o cicloalquilalquilo-,

en donde cada alquilo, cicloalquilo, arilo, aril-alquilo- o cicloalquil-alquilo- se sustituye opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxi, halógeno, nitro, carboxi, tiol, ciano, HSO3-, cicloalquilo, alquenilo, alcoxi, cicloalcoxi, alqueniloxi, alquil-haloalquilo, alquil-O-C (O) -, alcanoilo, carbamimidoilo, alquil-S-, alquil-SO-, alquil-SO2-, amino, H2NSO2-, y heterociclilo,

R8 y R9 se pueden tomar juntos para formar un heterociclilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, que se puede sustituir con sustituyentes seleccionados de alquilo, hidroxi, halógeno, nitro, carboxi, tiol, ciano, HSO3-, cicloalquilo, alquenilo, alcoxi, cicloalcoxi, alqueniloxi, alquil-haloalquilo, alquil-O-C (O) -, alcanoilo, carbamimidoilo, alquil-S-, alquil-SO-, alquil- SO2-, amino, H2N-SO2-, y heterociclilo;

R4 es hidrógeno o aril-alquilo-, opcionalmente sustituido por uno a tres de alquilo o halógeno;

R6 y R7 son independientemente halógeno, alquilo, haloalquilo o alcoxi;

en donde el término "alquilo" se refiere a una unidad estructural de hidrocarburo ramificado o no ramificado completamente saturado que comprende 1 a 20 átomos de carbono;

en donde el término "cicloalquilo" se refiere a un grupo de hidrocarburo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado o insaturado de 3-12 átomos de carbono;

en donde el término "arilo" se refiere a un grupo de hidrocarburo monocíclico o bicíclico que tiene 6-20 átomos de carbono en la porción del anillo;

en donde el término "heterociclilo" se refiere a un grupo cíclico aromático o no aromático, insaturado o completamente saturado es un sistema de anillo monocíclico de 4 a 7 miembros, bicíclico de 7 a 12 miembros o tricíclico de 10 a 15 miembros, que tiene por lo menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S en por lo menos un anillo que contiene átomo de carbono;

en donde el término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo monocíclico, bicíclico o policíclico fusionado de 514 miembros, que tiene 1 a 8 heteroátomos seleccionados de N, O o S; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un isómero óptico de los mismos; o una mezcla de isómeros ópticos.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 en donde R1 es heterociclilo, alquil-O-C (O) - o alcanoilo, en donde dicho heterociclilo se sustituye opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados de halógeno, alcoxi, y heterociclilo; en donde el heterociclilo sustituyente se sustituye adicionalmente opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados de hidroxi y alcanoilo;

R2 es alquilo; R3 es R8-O-C (O) --, (R8) (R9) N-C (O) --, R8-C (O) -, o heteroarilo; R8 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, aril-alquilo- o cicloalquil-alquilo-;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un isómero óptico de los mismos; o una mezcla de isómeros ópticos.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde R2 es alquilo; R3 es alquil-O-C (O) -, cicloalquil-C (O) -, o heteroarilo.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, 2 o 3, en donde R1 es alquil (C1-C7) -O-C (O) -, o heterociclilo de 5 o 6 miembros, en donde dicho heterociclilo se sustituye

opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados de halógeno, dialquilamino, alcoxi (C1-C7) , o heterociclilo de 5 o 6 miembros, en donde dicho heterociclilo se sustituye adicionalmente opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados de alcanoilo (C1-C7) o hidroxi; R2 es alquilo (C1-C7) ; R3 es alquil (C1-C7) -O-C (O) -, cicloalquil-C (O) - de 5 o 6 miembros, o heteroarilo; R4 es hidrógeno; y R6 y R7 son independientemente halógeno, alquilo (C1-C7) , haloalquilo (C1-C7) o alcoxi (C1-C7) .

6. Una composición farmacéutica, que comprende:

una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y portadores farmacéuticamente aceptables.

7. Una composición farmacéutica, que comprende: una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y uno

o más agentes terapéuticamente activos seleccionados del grupo que consiste de un:

(i) Inhibidor de reductasa HMG-Co-A o una sal farmacéuticamente aceptable de mismo,

(ii) antagonista del receptor angiotensina II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

(iii) inhibidor de enzima que se convierte a angiotensina (ACE) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

(iv) bloqueador del canal de calcio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

(v) inhibidor de sintasa aldosterona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

(vi) antagonista de aldosterona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

(vii) inhibidor de endopeptidasa de enzima/neutro (ACE/NEP) que se convierte a angiotensina dual o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (viii) antagonista de entotelina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

(ix) inhibidor renina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

(x) diurético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y

(xi) un imitador ApoA-1.

8. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para uso como un medicamento.

9. Uso de un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o enfermedad en un sujeto mediado por CETP o la respuesta a la inhibición de CETP, en donde el trastorno o la enfermedad se selecciona de hiperlipidemia, arteriosclerosis, aterosclerosis, enfermedad vascular periférica, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, trastorno cardiovascular, enfermedad cardiaca coronaria, enfermedad de arteria coronaria, enfermedad vascular coronaria, angina, isquemia, isquemia cardiaca, trombosis, infarto cardiaco tal como infarto del miocardio, apoplejía, enfermedad vascular periférica, lesión por reperfusión, reestenosis post-angioplastia, hipertensión, falla cardiaca congestiva, diabetes tal como diabetes mellitus tipo II, complicaciones diabéticas vasculares, obesidad o endotoxemia etc.

10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste de

tert- butil éster de ácido (2S, 3S, 5R) -2 -Bencil-3-[ (3, 5- bis -trifluorometil- bencil) -metoxicarbonil- amino]-5etilpirrolidina -1 -carboxílico;

isopropil éster de ácido (2S, 3S, 5R) -2 -Bencil-3-[ (5-bromo-pirimidin -2 -il) - (3-cloro-5 -trifluorometil- bencil) - amino]-5etil-pirrolidina -1 - carboxílico;

isopropil éster de ácido (2S, 3S, 5R) -2 -Bencil-3-{ (3-cloro-5 -trifluorometil- bencil) -[5- (1 -metil -1H-pirazol -4 -il) pirimidin -2 -il]- amino}- 5-etil-pirrolidina -1 -carboxílico;

tert- butil éster de ácido (2R, 4S) -4 -{ (3, 5- Bis -trifluorometil- bencil) -[5- (1 -metil -1H-pirazol -4 -il) -pirimidin -2 -il]amino} -2 -etil-pirrolidina- 1-carboxílico;

4. carboxi-ciclohexil éster de ácido (2R, 4S) -4 -{ (3, 5- Bis -trifluorometil- bencil) -[5- (1 -metil -1H-pirazol -4 -il) -pirimidin -2 -il]- amino} -2 -etil-pirrolidina- 1-carboxílico;

4. carboxi-ciclohexil éster de ácido (2R, 4S) -4 -{ (3, 5- Bis -trifluorometil- bencil) -[5- (1 -metil -1H-pirazol- 4-il) -pirimidi.

2. il]- amino} -2 -etil-pirrolidina -1 -carboxílico;

2. carboxi- 2- metil-propil éster de ácido (2R, 4S) -4 -{ (3, 5-Bis -trifluorometil- bencil) -[5- (1 -metil -1H-pirazol -4 -il) pirimidin -2 -il]- amino} -2 -etil- pirrolidina -1 -carboxílico;

3. carboxi- 3- metil-butil éster de ácido (2R, 4S) -4 -{ (3, 5- Bis -trifluorometil- bencil) -[5- (1 -metil -1H-pirazol -4 -il) pirimidin- 2-il]- amino} -2 -etil-pirrolidina -1 -carboxílico;

3. carboxi-ciclobutil éster de ácido (2R, 4S) -4 -{ (3, 5- Bis -trifluorometil- bencil) -[5- (1 -metil -1H-pirazol -4 -il) -pirimidi.

2. il]- amino} -2 -etil-pirrolidina -1 -carboxílico;

4. carboxi-ciclohexilmetil éster de ácido (2R, 4S) -4 -{ (3, 5- Bis -trifluorometil- bencil) -[5- (1 -metil -1H-pirazol -4 -il) pirimidin -2 - il]- amino} -2 -etil-pirrolidina -1 -carboxílico;

3. carboxiciclobutil éster de ácido (2R, 4S) -4 -{ (3, 5- Bis -trifluorometil- bencil) -[5- (1 -metil -1H-pirazol -4 -il) -pirimidi.

2. il]- amino} -2 -etil-pirrolidina -1 -carboxílico;

1. carboxi-ciclobpentilmetil éster de ácido (2R, 4S) -4 -{ (3, 5- Bis -trifluorometil- bencil) -[5- (1 -metil -1H-pirazol -4 -il) pirimidin -2 -il]- amino}- 2-etil-pirrolidina -1 -carboxílico;

ácido 4-{[ ( (2R, 4S) -4 -{ (3, 5- Bis-trifluorometilbencil) -[ 5- (1-metil- 1H- pirazol- 4- il) -pirimidin- 2- il]- amino}- 2- etilpirrolidina- 1- carbonil) -etil- amino]-metil}- ciclohexanocarboxílico;

ácido (S) -1 - ( (2R, 4S) -4 -{ (3, 5- Bis -trifluorometil- bencil) -[5- (1 -metil -1H-pirazol -4 - il) -pirimidin -2 -il]- amino} -2 etil-pirrolidina -1 -carbonil) -pirrolidina -2 -carboxílico;

ácido (S) -1 - ( (2R, 4S) -4 -{ (3, 5- Bistrifluorometil- bencil) -[5- (1 -metil -1H-pirazol -4 -il) -pirimidin -2 -il]- amino} -2 -etilpirrolidina -1 -carbonil) -piperidina- 2-carboxílico;

ácido 4-[ ( (2R, 4S) -4 -{ (3, 5- Bis -trifluorometil- bencil) -[5- (1 -metil -1H-pirazol -4 -il) -pirimidin -2 - il]- amino} -2 -etilpirrolidina -1 -carbonil) - amino]-ciclohexanocarboxílico;

ácido 4-[ ( (2R, 4S) -4 -{ (3, 5- Bis -trifluorometil- bencil) -[5- (1 -metil -1H-pirazol -4 -il) -pirimidin -2 -il]- amino} -2 -etilpirrolidina -1 -carbonil) -metil - amino]-ciclohexanocarboxílico;

etil éster de ácido ( (2R, 4S) -4 -{ (3, 5- Bis -trifluorometil- bencil) -[5- (1 -metil -1H-pirazol -4 -il) -pirimidin -2 - il]- amino.

2. etil-pirrolidin -1 -il) -oxo-acético;

1. ( (2R, 4S) -4 -{ (3, 5- Bis -trifluorometil- bencil) -[5- (1- metil-1H-pirazol -4 -il) -pirimidin -2 -il]- amino} -2 -etil-pirrolidin -1 -il) -etanona;

1. ( (2R, 4S) -4 -{ (3, 5- Bis -trifluorometil- bencil) -[5- (1 -metil -1H-pirazol -4 -il) -pirimidin -2 -il]- amino} -2 -etil-pirrolidin -1 -il) -3 -metil -butan -1 - ona;

( (2R, 4S) -4 -{ (3, 5- Bis -trifluorometil- bencil) -[5- (1 -metil -1H-pirazol -4 -il) -pirimidin -2 -il]- amino} -2 -etil-pirrolidin- 1il) -ciclohexil-metanona;

isopropil éster de ácido (2R, 4S) -4 -{ (3, 5- Bis -trifluorometil-bencil) -[5- (1 -metil -1H-pirazol -4 -il) -pirimidin- 2-il]amino} -2 -etil-pirrolidina -1 -carboxílico;

isobutil éster de ácido (2R, 4S) -4 -{ (3, 5- Bis -trifluorometil- bencil) -[5- (1 -metil -1H-pirazol -4 -il) -pirimidin -2 -il]amino} -2 -etil-pirrolidina- 1-carboxílico;

2, 2-dimetil-propil éster de ácido (2R, 4S) -4 -{ (3, 5- Bis -trifluorometil- bencil) -[5- (1 -metil -1H-pirazol -4 -il) -pirimidin -2 -il]- amino} -2 -etil-pirrolidina- 1-carboxílico;

4. metoxicarbonil-ciclohexil éster de ácido (2R, 4S) -4 -{ (3, 5- Bis -trifluorometil- bencil) -[5- (1 -metil -1H-pirazol -4 -il) pirimidin -2 -il]- amino} -2 -etil-pirrolidina- 1-carboxílico;

2. metoxicarbonil-2 -metil -propil éster de ácido (2R, 4S) -4 -{ (3, 5- Bis -trifluorometil- bencil) -[5- (1 -metil -1H-pirazol -4 -il) -pirimidin -2 -il]- amino} -2 -etil-pirrolidina- 1-carboxílico;

1. etoxicarbonil-1 -metil -etil éster de ácido (2R, 4S) -4 -{ (3, 5- Bis -trifluorometil- bencil) -[5- (1 -metil -1H-pirazol -4 -il) pirimidin -2 -il]- amino} -2 -etil-pirrolidina -1 -carboxílico;

ácido 3-etoxicarbonil-3 -metil -butil éster de ácido (2R, 4S) -4 -{ (3, 5- Bis -trifluorometil- bencil) -[5- (1 -metil -1H-pirazol -4 -il) -pirimidin -2 -i) ]- amino} -2 -etil-pirrolidina- 1-carboxílico;

tetrahidro-piran -4 -il éster de ácido (2R, 4S) -4 -{ (3, 5- Bis -trifluorometil- bencil) -[5- (1 -metil -1H-pirazol -4 -il) -pirimidin -2 -il]- amino} -2 -etil-pirrolidina- 1-carboxílico;

3. metoxicarbonil-fenil éster de ácido (2R, 4S) -4 -{ (3, 5- Bis -trifluorometil- bencil) -[5- (1 -metil -1H-pirazol -4 -il) pirimidin -2 -il]- amino} -2 -etil-pirrolidina- 1-carboxílico;

tetrahidro-piran -4 -ilmetil éster de ácido (2R, 4S) -4 -{ (3, 5- Bis -trifluorometil- bencil) -[5- (1 -metil -1H-pirazol -4 -il) pirimidin -2 -il]- amino} -2 -etil-pirrolidina- 1-carboxílico;

3. metoxicarbonil-ciclobutil éster de ácido (2R, 4S) -4 -{ (3, 5- Bis -trifluorometil- bencil) -[5- (1 -metil -1H-pirazol -4 -il) pirimidin -2 -il]- amino} -2 -etil-pirrolidina- 1-carboxílico;

3. metoxicarbonil-ciclobutil éster de ácido (2R, 4S) -4 -{ (3, 5- Bis -trifluorometil- bencil) -[5- (1 -metil -1H-pirazol -4 -il) pirimidin -2 -il]- amino} -2 -etil-pirrolidina- 1-carboxílico;

4. metoxicarbonil-ciclohexilmetil éster de ácido (2R, 4S) -4 -{ (3, 5- Bis -trifluorometil- bencil) -[5- (1 -metil -1H-pirazol -4 il) -pirimidin -2 -il]- amino} -2 -etil-pirrolidina- 1-carboxílico;

ciclohexilmetil éster de ácido (2R, 4S) -4 -{ (3, 5- Bis -trifluorometil- bencil) -[5- (1 -metil -1H-pirazol -4 -il) -pirimidin -2 -il]amino} -2 -etil-pirrolidina- 1-carboxílico;

1. metoxicarbonil-ciclopentilmetil éster de ácido (2R, 4S) -4 -{ (3, 5- Bis -trifluorometil- bencil) -[5- (1 -metil -1H-pirazol -4 -il) -pirimidin -2 -il]- amino} -2 -etil-pirrolidina- 1-carboxílico;

3. carboxifenil éster de ácido - (2R, 4S) -4 -{ (3, 5- Bis -trifluorometil- bencil) -[5- (1 -metil -1H-pirazol -4 -il) -pirimidin -2 il]- amino} -2 -etil-pirrolidina- 1-carboxílico;

1. etil-propil éster de ácido - (2R, 4S) -4 -{ (3, 5- Bis -trifluorometil- bencil) -[5- (1 -metil -1H-pirazol -4 -il) -pirimidin -2 -il]- amino} -2 -etil-pirrolidina- 1-carboxílico;

2, 2, 2-trifluoro-etil éster de ácido (2R, 4S) -4 -{ (3, 5- Bis -trifluorometil- bencil) -[5- (1 -metil -1H-pirazol -4 -il) -pirimidin -2 -il]- amino} -2 -etil-pirrolidina- 1-carboxílico;

ciclopentil éster de ácido (2R, 4S) -4 -{ (3, 5- Bis -trifluorometil- bencil) -[5- (1 -metil -1H-pirazol -4 -il) -pirimidin -2 -il]amino} -2 -etil-pirrolidina- 1-carboxílico;

(R) -sec-butil éster de ácido (2R, 4S) -4 -{ (3, 5- Bis -trifluorometil- bencil) -[5- (1 -metil -1H-pirazol -4 -il) -pirimidin -2 -il]amino} -2 -etil-pirrolidina- 1-carboxílico;

(S) -sec-butil éster de ácido (2R, 4S) -4 -{ (3, 5- Bis -trifluorometil- bencil) -[5- (1 -metil -1H-pirazol -4 - il) -pirimidin -2 -il]- amino} -2 -etil-pirrolidina -1 -carboxílico;

tert- butil éster de ácido (5R) -3-{ (3, 5- Bis-trifluorometilbencil) -[ 5- (1 -metil -1H-pirazol -4 -il) -pirimidin -2 -il]- amino}-5etil -2 -oxo-pirrolidina -1 -carboxílico; isopropil éster de ácido (2R, 4S) -4 -{ (3, 5- Bis -trifluorometil- bencil) -[5- ( (S) -3hidroxi-pirrolidin -1 -il) -pirimidin -2 -il]- amino} -2 -etilpirrolidina- 1-carboxílico;

tert- butil éster de ácido (2R, 4S) -4 -[ (3, 5- Bis -trifluorometil- bencil) - (5-morfolin -4 -il-pirimidin- 2-il) - amino] -2 etilpirrolidina -1 -carboxílico;

2. carbamoil-2 -metil - propil éster de ácido (2R, 4S) -4 -{ (3, 5-Bis -trifluorometil- bencil) -[ 5- (1 -metil -1H-pirazol -4 -il) pirimidin -2 -il]- amino} -2 -etil-pirrolidina -1 -carboxílico;

isopropil éster de ácido (2R, 4S) -4 -{ (3, 5- Bis -trifluorometil- bencil) -[5- (1H-pirazol -4 -il) -pirimidin -2 -il]- amino} -2 etilpirrolidina- 1-carboxílico;

etil éster de ácido 2- ( (2R, 4S) -4 -{ (3, 5- Bis -trifluorometil- bencil) -[5- (1 -metil -1H-pirazol -4 - il) -pirimidin -2 -il]- amino} -2 -etil-pirrolidin -1 -il) -oxazole -4 -carboxílico;

( (2R, 4S) -4 -{ (3, 5- Bis -trifluorometil- bencil) -[5- (1 -metil -1H-pirazol -4 -il) -pirimidin -2 -il]- amino} -2 -etil-pirrolidin -1 il) -pirrolidin -1 -il-metanona;

metil éster de ácido 4-{[ ( (2R, 4S) -4 -{ (3, 5- Bis -trifluorometil- bencil) -[5- (1 -metil -1H-pirazol -4 -il) -pirimidin -2 -il]- amino} -2 - etil-pirrolidina -1 -carbonil) -etil- amino]-metil}-ciclohexanocarboxílico;

( (2R, 4S) -4 -{ (3, 5- Bistrifluorometil- bencil) -[5- (1 -metil -1H-pirazol -4 -il) -pirimidin -2 -il]- amino} -2 -etil-pirrolidin -1 il) -piperidin -1 -ilmetanona;

etil éster de ácido (S) -1 - ( (2R, 4S) -4 -{ (3, 5- Bis -trifluorometil- bencil) -[5- (1 -metil -1H-pirazol -4 -il) -pirimidin -2 -il]- amino}- 2-etil-pirrolidina -1 -carbonil) -piperidina-3-carboxílico;

metil éster de ácido (S) -1 - ( (2R, 4S) -4 -{ (3, 5- Bis -trifluorometil- bencil) -[5- (1 -metil -1H-pirazol -4 -il) -pirimidin -2 -il]- amino} -2 -etil-pirrolidina -1 -carbonil) -piperidina -2 -carboxílico;

( (2R, 4S) -4 -{ (3, 5- Bis -trifluorometil- bencil) -[5- (1 -metil -1H-pirazol -4 -il) -pirimidin -2 - il]- amino} -2 -etil-pirrolidin -1 il) -ciclohexil-metanona;

1. [4- ( (2R, 4S) -4 -{ (3, 5- Bis -trifluorometil- bencil) -[5- (1-metil-1H-pirazol -4 -il) -pirimidin -2 -il]- amino} -2 -etilpirrolidina -1 -carbonil) -piperazin -1 -il]-etanona;

( (2R, 4S) - 4-{ (3, 5- Bis -trifluorometil- bencil) -[5- (1 -metil -1H-pirazol -4 -il) -pirimidin -2 -il]- amino} -2 -etil-pirrolidin -1 il) - (2- ciclohexil-pirrolidin -1 -il) -metanona;

4. ( (2R, 4S) -4 -{ (3, 5- Bis -trifluorometil- bencil) -[5- (1 -metil -1H-pirazol -4 - il) -pirimidin -2 -il]- amino} -2 -etil-pirrolidina -1 -carbonil) -piperazin -2 -ona;

( (2R, 4S) -4 -{ (3, 5- Bis-trifluorometilbencil) -[ 5- (1 -metil -1H-pirazol -4 -il) -pirimidin -2 -il]- amino} -2 -etil-pirrolidin -1 il) -morfolin -4 -il-metanona;

dimetilamida de ácido (2R, 4S) -4 -{ (3, 5- Bis -trifluorometil- bencil) -[5- (1 -metil -1H-pirazol -4 -il) -pirimidin -2 -il]amino} -2 -etil-pirrolidina- 1-carboxílico;

isopropil éster de ácido (S) -3-{ (3-Cloro-5 -trifluorometil- bencil) -[5- (1 -metil -1H-pirazol -4 -il) -pirimidin -2 -il]- amino}pirrolidina -1 -carboxílico;

isopropil éster de ácido (2R, 4S) -4 -[ (3, 5- Bis -trifluorometil-bencil) - (5-bromo-pirimidin -2 -il) - amino] -2 -etilpirrolidin.

10. 1 -carboxílico;

isopropil éster de ácido (2R, 4S) -4 -[ (3, 5- Bis -trifluorometil- bencil) - (5-morfolin -4 -il-pirimidin -2 -il) - amino] -2 etilpirrolidina -1 -carboxílico;

(3, 5- Bis -trifluorometil- bencil) -[ (3S, 5R) -5-etil -1 - (5 -trifluorometil- piridin -2 -il) -pirrolidin-3-il]-[5- (1 -metil -1Hpirazol- 4il) -pirimidin -2 -il]-amina;

(3, 5- Bis -trifluorometil- bencil) -