Un derivado de pirrol representado por la siguiente fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo [los símbolos en la fórmula tienen los siguientes significados:

R1:-N=C(NH2)2, -N(R0)-(grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno que tiene un enlace sobre un átomo de carbono anular y puede estar sustituido), -N(R0)-alquileno C1-C6-N(alquilo C1-C6)2, -N(R0)- alquileno C1-C6-(grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno que puede estar sustituido), -N(R0)- alquileno C1-C6-(grupo heterocíclico sustituido con -N(alquilo C1-C6)2) o -N(R0)-alquileno C1-C6-(cicloalquilo sustituido con -N(alquilo C1-C6)2);

R0: cada uno independientemente -H o alquilo C1-C6,

R3: alquilo C1-C6,

R4: alquilo C1-C6,

R5: -H o alquilo C1-C6,

R2: alquileno C1-C6-(fenilo que puede estar sustituido)].

Derivado de Pirrol o Sal del Mismo

Campo Técnico

La presente invención se refiere a un fármaco, concretamente un derivado de pirrol que es útil como agente 5 terapéutico para el síndrome del intestino irritable.

Antecedentes de la Invención

La serotonina (5-HT) es un neurotransmisor de monoamina y expresa diversas acciones fisiológicas a través de un receptor 5-HT. El receptor 5-HT se clasifica en siete familias desde 5-HT1 a 5-HT7. Particularmente, el receptor 5-HT2 es conocido por tener tres subtipos, 5-HT2A, 5-HT2B y 5-HT2C (Referencia no de Patente 1) .

El síndrome del intestino irritable (SII) es una enfermedad en la que un dolor abdominal o una molestia abdominal persisten durante un período de tiempo prolongado. Basándose en sus síntomas, el SII se clasifica en tipo diarreico, tipo estreñimiento y un tipo mixto de diarreico y estreñimiento. En cada caso, se ha indicado que hay una relación causal entre el estado mórbido y la cantidad de 5-HT en sangre. Por ejemplo, hay una referencia que indica que se produce un incremento en sangre de la concentración de 5-HT después de la comida en pacientes con SII de tipo diarreico y esto está profundamente relacionado en el estado mórbido (Referencia no de Patente 2) . En la actualidad, aunque se encuentra en la fase de ensayo clínico en Japón, se ha utilizado en Europa y America un antagonista del receptor 5-HT o un agonista del receptor 5-HT como agente terapéutico para el SII. Como agente terapéutico para el tipo diarreico, se utiliza alosetrona (antagonista del receptor 5-HT3) en el campo clínico, pero se ha informado sobre efectos secundarios tales como colitis isquémica, estreñimiento y similares. Además, como agente terapéutico para el tipo estreñimiento, se utiliza tegaserod (antagonista del receptor 5-HT4) en el campo clínico en Europa y America, pero también se ha informado sobre efectos secundarios (Referencias no de Patente 3

y 4) . En los últimos años, también se han llevado a cabo estudios farmacológicos sobre otros subtipos de receptor 5-HT (Referencia no de Patente 5) . En cuanto al receptor 5-HT2B y al receptor 5-HT7, existen informes que indican los papeles de dichos receptores en los tractos digestivos. Por ejemplo, existen informes que establecen que el receptor 5-HT2B se localiza en la musculatura longitudinal del íleo humano y un compuesto antagónico del receptor 5-HT2B suprime la contracción mediante 5-HT (Referencia no de Patente 6) , y que el receptor 5-HT2B que se localiza en el colon humano tiene que ver con la contracción inducida por 5-HT en el momento de la estimulación eléctrica y un compuesto antagónico de 5-HT2B la suprime (Referencia no de Patente 7) . Además, existen informes que establecen que el receptor 5-HT7 se localiza en intestinos delgados de cobaya (Referencia no de Patente 8) y en intestinos delgados de rata (Referencia no de Patente 9) y tiene que ver con el peristaltismo del íleo de cobaya (Referencia no de Patente 10) . Asimismo, en la Referencia de Patente 1 que fue solicitada por el presente solicitante y abierta a la inspección pública antes de la fecha de prioridad de la presente solicitud, se informa de que un antagonista dual selectivo de los receptores 5-HT2B y 5-HT7 es útil en el tratamiento del SII. Basándose en lo anterior, se espera que un compuesto que tiene la actividad antagónica para los receptores 5-HT2B y 5-HT7 sea útil como agente para el tratamiento del SII.

Además, puesto que existen informes que establecen que el antagonista dual selectivo de los receptores 5-HT2B y 5-HT7 es útil para prevenir la migraña (Referencias de Patente 2 y 3) , se espera que un compuesto que tiene la actividad antagónica para los receptores 5-HT2B y 5-HT7 sea útil también como agente para la prevención de la migraña.

45 En cuanto al compuesto que tiene la actividad antagónica para los receptores 5-HT2B y 5-HT7, existen informes de las siguientes Referencias de Patente 1 a 3. En las Referencias de Patente 1 a 3, se informa de que un derivado de fluoreno representado por la siguiente fórmula (A) tiene la actividad antagónica para los receptores 5-HT2B y 5-HT7 y es útil para la prevención de la (Véanse dichos boletines oficiales para los símbolos de la fórmula) .

55 Además, en cuanto a los derivados de pirrol, existen los siguientes informes. En la Referencia de Patente 4, se informa de que un derivado de pirrol representado por la siguiente fórmula (B) tiene el antagonismo del receptor de andrógeno y es eficaz en el tratamiento y la prevención de enfermedades sensibles a hormonas tales como cáncer de próstata y similares. Sin embargo, no existen descripciones sobre sus actividades antagónicas sobre los receptores 5-HT2B y 5-HT7 y su eficacia para el SII.

(Véanse dichos boletines oficiales para los símbolos de la fórmula.)

En la Referencia de Patente 5, se informa de que un derivado de pirrol representado por la siguiente fórmula (C) tiene la acción de antagonista/agonista inverso del receptor cannabinoide de tipo 1 y es eficaz en el tratamiento y la prevención de trastornos alimentarios, obesidad, diabetes de tipo II, y similares. Sin embargo, no existe una descripción ilustrativa en cuanto a los ejemplos del compuesto de la presente invención, y no existen descripciones (Véanse dichos boletines oficiales para los símbolos de la fórmula.)

En la Referencia de Patente 6, se informa de que un derivado de pirrol representado por la siguiente fórmula (D) tiene la acción de antagonista/agonista inverso del receptor cannabinoide de tipo 1 y es eficaz en el tratamiento y la prevención de trastornos alimentarios, obesidad, diabetes de tipo II, y similares. Sin embargo, existen no (Véanse dichos boletines oficiales para los símbolos de la fórmula)

En la Referencia de Patente 7, se informa de que un derivado de N, N'-sustituido-1, 3-diamino-2-hidroxipropano representado por la siguiente fórmula (E) tiene acción inhibidora de beta selectasa y es eficaz en el tratamiento y la prevención la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, no existen descripciones sobre sus actividades antagónicas sobre los receptores 5-HT2B y 5-HT7 y su eficacia para el SII.

(Véanse dichos boletines oficiales para los símbolos de la fórmula.)

En la Referencia no de Patente 11, se informa sobre un método para sintetizar 1-bencil-5-terc-butil-N- (2-morfolin-430 iletil) -2-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida. Sin embargo, no existen descripciones sobre sus actividades antagónicas sobre los receptores 5-HT2B y 5-HT7 y su eficacia para el SII.

En la Referencia no de Patente 12, se informa de que la 1-{[1-bencil-2-metil-5- (4-nitrofenil) -1H-pirrol-3-il]carbonil}-4metilpiperazina tiene actividad antimicrobiana y es eficaz para Candida. Sin embargo, no existen descripciones 35 sobre sus actividades antagónicas sobre los receptores 5-HT2B y 5-HT7 y su eficacia para el SII.

En la Referencia no de Patente 13 que se publicó después de la fecha de prioridad de la presente solicitud, se informa sobre un método para sintetizar 5-terc-butil-N, 1-bis (2-morfolin-4-iletil) -2-propil-1H-pirrol-3-carboxamida, N, 1bis (2-morfolin-4-iletil) -5-fenil-2-propil-1H-pirrol-3-carboxamida, 4- (1-{[5-fenil-1- (2-feniletil) -2-propil-1H-pirrol-3

il]carbonil}piperidin-4-il) morfolina y 1-{[2- (4-clorofenil) -5-etil-1- (piridina-2-ilmetil) -1H-pirrol-3-il]carbonil}-N, N- dietilpirrolidina-3-amina. Sin embargo, no existen descripciones sobre sus actividades antagónicas sobre los receptores 5-HT2B y 5-HT7 y su eficacia para el SII. Además, se conoce la 1-[ (2-clorofenil) sulfonil]-4-{[2, 5-dimetil-1- (2-tienilmetil) -1H-pirrol-3-il]carbonil]piperazina (Núm. de Registro CAS 878918-78-6) como un compuesto catalogado. Sin embargo, no existen informes sobre sus 45 actividades antagónicas sobre los receptores 5-HT2B y 5-HT7 y su eficacia para el SII.

Referencia no de Patente 1: "Pharmacological Reviews", (Estados Unidos) , 1994, vol. 46, p. 157 - 203 Referencia no de Patente 2: "Gut", (Inglaterra) , 1998, vol. 42, p. 42 - 46 Referencia no de Patente 3: "The American Journal of Gastroenterology", (Estados Unidos) , 2000, vol. 95, p. 2698 2709

Referencia no de Patente 4: "The American Journal of Gastroenterology", (Estados Unidos) , 2003, vol. 98, p. 750 758 Referencia no de Patente 5: "Drugs", (Nueva Zelanda) , 2001, vol. 61, núm. 3, p. 317 - 332 Referencia no de Patente 6: "British Journal of Pharmacology", (Inglaterra) , 1995, vol. 114, p.1525 - 1527 Referencia no de Patente 7: "British Journal of Pharmacology",... [Seguir leyendo]

[los símbolos en la fórmula tienen los siguientes significados:

R1:-N=C (NH2) 2, -N (R0) - (grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno que tiene un enlace sobre un átomo de carbono anular y puede estar sustituido) , -N (R0) -alquileno C1-C6-N (alquilo C1-C6) 2, -N (R0) alquileno C1-C6- (grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno que puede estar sustituido) , -N (R0)

alquileno C1-C6- (grupo heterocíclico sustituido con -N (alquilo C1-C6) 2) o -N (R0) -alquileno C1-C6- (cicloalquilo sustituido con -N (alquilo C1-C6) 2) ; R0: cada uno independientemente -H o alquilo C1-C6, R3: alquilo C1-C6, R4: alquilo C1-C6, R5: -H o alquilo C1-C6, R2: alquileno C1-C6- (fenilo que puede estar sustituido) ].

2. El compuesto descrito en la reivindicación 1, donde R2 es alquileno C1-C6- (fenilo que puede estar sustituido con halógeno) . 20

3. El compuesto descrito en la reivindicación 2, donde R1 es -N=C (NH2) 2, -N (R0) - (grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno que tiene un enlace en un átomo de carbono como átomo anular y puede estar sustituido con alquilo C1-C4) , -N (R0) -alquileno C1-C6-N (alquilo C1-C6) 2 o -N (R0) -alquileno C1-C6- (grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno que puede estar sustituido con alquilo C1-C6) .

4. El compuesto descrito en la reivindicación 1, que se selecciona del grupo que consiste en 5-terc-butil-1-[2- (4-fluorofenil) etil]-2-metil-N-[ (3S) -1-metilpirrolidin-3-il]-1 H-pirrol-3-carboxamida, 5-terc-butil-1-[2- (4-fluorofenil) etil]-2-metil-N- (3R) -1-metilpirrolidin-3-il]-1 H-pirrol-3-carboxamida, 5-terc-butil-1-[2- (4-fluorofenil) etil]-2, 4-dimetil-N-[ (3 S) -1-metilpirrolidin-3-il]-1 H-pirrol-3-carboxamida, 5-terc-butil-1-[2- (4-fluorofenil) etil]-2, 4-dimetil-N-[ (3R) -1-metilpirrolidin-3-il]-1 H-pirrol-3-carboxamida, 5-terc-butil-N-[2- (dimetilamino) etil]-1-[2- (4-fluorofenil) etil]-2-metil-1H-pirrol-3-carboxamida, 5-terc-butil-1-[2- (4-fluorofenil) etil]-2-metil-N-{[ (2R) -1-metilpirrolidin-2-il]metil}-1H-pirrol-3-carboxamida, y 5-terc-butil-1-[2- (4-fluorofenil) etil]-2-metil-N-{