DERIVADO DE PIRIMIDINILISOXAZOL.

Derivados de isoxazol que están representados por la fórmula (I)

en la que R1 representa hidrógeno,

alquilo inferior, amino, alquilamino inferior, di-alquilamino inferior, fenil alquilamino inferior, acilamino, halógeno, alcoxi inferior, alquiltio inferior o alquilsulfinilo inferior, R2 representa arilo o heteroarilo no sustituido, o arilo o heteroarilo que está sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, alquilenodioxi inferior y benciloxi, R3 representa hidrógeno o alquilo inferior, R4 representa fenilo sustituido o no sustituido, o grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, e y representa - (CH2) n-, -CO-, -CH (CH3) -, -O-, -NH-, siendo n un número entero de valor 0-3, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde el término "inferior" significa que los grupos con este prefijo poseen cada uno un número de carbonos no mayor que 6.

Derivado de pirimidinilisoxazol.

Campo técnico La presente invención se refiere a derivados novedosos de pirimidinilisoxazol o sales de los mismos, a procedimientos para su preparación y su uso. Los compuestos de la presente invención exhiben acción inhibidora de la p38MAPquinasa y en consecuencia acción inhibidora contra la producción del factor a de necrosis tumoral (TNFa) , interleuquina-1 (IL-1) , interleuquina-6 (IL-6) , interleuquina 8 (IL-8) , ciclooxigenasa-II (COX-II) y similares. Por ello, son útiles como agentes para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el TNF-a, enfermedades relacionadas con la IL-1, enfermedades relacionadas con la IL-6, enfermedades relacionadas con la IL-8 y enfermedades relacionadas con la COX-II.

Técnica anterior TNF-a, IL-1, IL-6, IL-8 y COX-II son principalmente las proteínas (citoquinas) producidas por células inmunocompetentes tales como macrófagos y neutrófilos, que son conocidas como uno de los factores importantes que participan, además de en la función inmunomoduladora y síntomas inflamatorios, en el sistema hematopoyético, el sistema endócrino, el sistema nervioso y similares.

Por otra parte, la p38MAPquinasa tiene la acción de activar factores de transcripción tales como NF-xB, AP-1 y CREB. Estos factores de transcripción se unen a la secuencia de ADN común entre TNF-a, IL-1, IL-6, IL-8, COX-II y similares para promover la transcripción del ARNm que sintetiza las respectivas citoquinas.

Por ello, la p38MAPquinasa tiene la acción de promover la producción de citoquinas tales como TNF-a. Si bien el ARNm transcrito es inactivado con la unión a la proteína específica y después es rápidamente degradado, la p38MAPquinasa tiene una acción de disociar los enlaces entre el ARNm y las proteínas específicas. En este sentido, también se considera que la p38MAPquinasa contribuye a la producción de citoquinas tales como TNF-a.

Por consiguiente, la inhibición de la p38MAPquinasa lleva a la inhibición de la producción de citoquinas tales como TNF-a y, por ello, se espera que sea útil para el tratamiento o profilaxis de las enfermedades relacionadas con las 25 citoquinas tales como TNF-a, por ejemplo inflamación aguda, inflamación crónica, artritis reumatoidea, osteoartritis, gota, enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, gastritis, poliposis colónica, cáncer de intestino grueso, cáncer de colon, asma, bronquitis, asma bronquial, rinitis alérgica, ARDS (síndrome de distrés respiratorio agudo) , enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis pulmonar, enfermedad cardíaca congestiva, enfermedad isquémica cardíaca, infarto de miocardio, arteriosclerosis, hipertensión, angina, enfermedad de 30 Alzheimer, lesión por reperfusión, angeítis, enfermedad cerebrovascular, meningitis, esclerosis múltiple, osteoporosis, esclerosis ósea, Síndrome de Behcet, metástasis ósea, mieloma múltiple, enfermedad infecciosa aguda, shock séptico, sepsis, síndrome de shock tóxico, tuberculosis, DIC (coagulación intravascular diseminada) , psoriasis, dermatitis atópica, cirrosis, fibrosis renal, caquexia, SIDA (síndrome de inmunodeficiencia adquirida) , cáncer, enfermedad autoinmune, diabetes, enfermedad de Castleman, nefritis mesangial, endometriosis y parto de pretérmino.

En el pasado, como compuestos con acción inhibidora de la p38MAPquinasa, por ejemplo, se han propuesto derivados del imidazol (compárense Bioorganic & Medicinal Chemistr y , Vol. 5, No. 1, 49 - 64 (1997) y JP Tokuhyo Hei 7 (1995) -503017) , derivados del pirazol (compárense Publicaciones Internacionales PCT W098152940 Pamphlet y W000139116 Pamphlet) y derivados del isoxazol (compárense JP Tokuhyo Hei 11 (1999) -503722, JP2002.179656A, Publicación internacional PCT W02004117968 Pamphlet, JP 2000-86657A y Publicación Internacional PCT W02004122555 Pamphlet) . Sin embargo, estos compuestos están sujetos a problemas tales que la mayoría de ellos exhiben efectos secundarios y no han madurado como medicinas comerciables.

Sólo recientemente Katerina Leftheris et al. anunciaron que cierta clase de derivados de triazina poseían potente acción inhibidora de la p38MAPquinasa y metabolismo de alta velocidad, y por ello se esperaba que demostraran 45 reducidos efectos secundarios y que fueran potenciales medicamentos antirreumáticos (cf. J. Med. Chem., Vol. 47, 6283-6291 (2004) ) .

El documento WO 03/004492 Al divulga derivados de pirimidinilisoxazol utilizados como inhibidores de quinasas para el tratamiento del cáncer (véanse los ejemplos; en particular, los compuestos IIIa-41 y IIIa-42, tabla 2, página 91) .

50 Descripción de la invención

Es un objeto de la presente invención proporcionar derivados de pirimidinilisoxazol que exhiben excelente actividad inhibidora de la p38MAPquinasa y reducidos efectos secundarios.

Ahora los inventores han descubierto una cierta clase de derivados novedosos de 4- (4-pirimidinil) isoxazol que poseen excelente actividad inhibidora de la p38MAPquinasa y alta tasa de extinción de sustancia metabólicamente

activa en sangre, y por ello tienen el potencial de reducir los efectos secundarios que han sido una desventaja en inhibidores anteriores de la p38MAPquinasa, y completaron la presente invención.

De ese modo, de acuerdo con la presente invención, se proporcionan derivados de pirimidinil-isoxazol que están representados por la fórmula (I)

en la que R1 significa hidrógeno, alquilo inferior, amino, alquilamino inferior, di-alquilamino inferior, fenilalquilamino inferior, acilamino, halógeno, alcoxi inferior, alquiltio inferior o alquilsulfinilo inferior, R2 significa arilo o heteroarilo no sustituido, o arilo o heteroarilo que están sustituidos con 1 -3 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, alquilendioxi inferior y benciloxi, R3 significa hidrógeno o alquilo inferior, R4 significa fenilo no sustituido o sustituido, grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, e y significa - (CH2) n-, -CO-, -CH (CH3) -, -O-, -NH-, siendo n un número entero de 0 -3 , o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

De acuerdo con la presente invención, también se proporcionan inhibidores de la p38MAPquinasa, que se caracterizan por comprender los derivados de pirimidinilisoxazol de la fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En la presente memoria descriptiva, el término, "inferior" significa que los grupos unidos a este prefijo tienen cada uno un número de carbonos no mayor que 6, preferiblemente no mayor que 4, "Alquilo inferior" puede ser lineal o ramificado, ejemplos de los cuales incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, nbutilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo y n-hexilo. Entre los mismos, son preferibles metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y n-butilo. "Alcoxi inferior" son los grupos oxi (O) sustituidos con grupos alquilo inferior; sus ejemplos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutiloxi, sec-butiloxi, n-pentiloxi y n-hexiloxi. Entre los mismos, son preferibles metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi y n-butoxi.

Además, "halógeno" incluye flúor, cloro, bromo y yodo, entre los que son particularmente preferibles los átomos de flúor, cloro y bromo.

"Alquilamino inferior" nombrados en la definición de R1 significa los grupos amino que están sustituidos con uno de los grupos alquilo inferior mencionados más arriba, y "di-alquilamino inferior" significa los grupos amino que están sustituidos con dos de los grupos alquilo inferior mencionados más arriba, donde los dos grupos alquilo en un dialquilamino inferior pueden ser iguales o diferentes. Nuevamente, "fenilalquilamino inferior" significa los grupos alquilamino inferior anteriores en los que el resto alquilo inferior en los mismos además está sustituido con un grupo fenilo.

"Alquiltio inferior" y"alquilsulfinilo inferior" en la definición de R1respectivamente significan tio (S) y sulfinilo (SO) que están sustituidos con el alquilo inferior antes mencionado.

"Acilamino" en la definición de R1 significa amino acilado; los ejemplos del acilo incluyen alcanoílo inferior tal como formilo, acetilo, propionilo y butirilo, y aroílo tal como benzoílo. Entre los mismos, son preferibles acetilo y benzoílo.

Como "arilo" en la definición de R2, por ejemplo, pueden nombrarse fenilo y naftilo, entre los que fenilo es preferible. "Heteroarilo" en la definición de R2... [Seguir leyendo]

1. Derivados de isoxazol que están representados por la fórmula (I)

en la que R1 representa hidrógeno, alquilo inferior, amino, alquilamino inferior, di-alquilamino inferior, fenil alquilamino inferior, acilamino, halógeno, alcoxi inferior, alquiltio inferior o alquilsulfinilo inferior, R2 representa arilo o heteroarilo no sustituido, o arilo o heteroarilo que está sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, alquilenodioxi inferior y benciloxi, R3 representa hidrógeno o alquilo inferior, R4 representa fenilo sustituido o no sustituido, o grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, e y representa - (CH2) n-, -CO-, -CH (CH3) -, -O-, -NH-, siendo n un número entero de valor 0-3, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde el término "inferior" significa que los grupos con este prefijo poseen cada uno un número de carbonos no mayor que 6.

2. Derivados de isoxazol o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de acuerdo con la reivindicación 1, en los que R1 representa hidrógeno, amino, alquilamino inferior o di-alquilamino inferior.

3. Derivados de isoxazol o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en los que R2 significa fenilo que está sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior y alquilenodioxi inferior.

4. Derivados de isoxazol o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de acuerdo con la reivindicación 3, en los que R2 es 4-fluorofenilo, 2, 4-difluorofenilo, 4-clorofenilo, 3-metilfenilo, 2-fluoro-5-metilfenilo, 4fluoro-3-metilfenilo, 2-fluoro-4-metoxifenilo o 2, 3-metilendioxifenilo.

5. Derivados de isoxazol o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 -4, en los que R3 representa hidrógeno.

6. Derivados de isoxazol o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 -5, en los que R4 representa fenilo sustituido o no sustituido.

7. Derivados de isoxazol o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de acuerdo con la reivindicación 6, en los que R4 representa fenilo no sustituido o fenilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo inferior y alcoxi inferior.

8. Derivados de isoxazol o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de acuerdo con la reivindicación 7, en los que R4 es fenilo no sustituido, 2-halofenilo, 2, 6-dihalofenilo, 2-alquilfenilo inferior, 3alquilfenilo inferior, 3-alcoxifenilo inferior o 2, 5-di-alquilfenilo inferior.

9. Derivados de isoxazol o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 -8, en los que y significa -CH2-.

10. Un derivado de isoxazol en conformidad con la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en:

5. [ (2-clorofenil) acetilamino}-3- (4-fluorofenil) -4- (4-pirimidinil) isoxazol, 5-[ (2-cloro-6-fluorofenil) acetilamino) -3- (4-fluorofenil) -4- (4-pirimidinil) isoxazol, 3- (4-clorofenil) -5-[ (2-clorofenil) acetilamino]-4- (4-pirimidinil) isoxazol, 5-[ (2-clorofenil) acetilamino]-3- (2, 4-difluorofenil) -4- (4-pirimidinil) isoxazol, 3- (2, 4-difluorofenil) -5-[ (3-metilfenil) acetilamino]-4- (4-pirimidinil) isoxazol, 5-[ (2-clorofenil) acetilamino]-3- (2-fluoro-4-metoxifenil) -4- (4-pirimidinil) isoxazol, 5-[ (2-clorofenil) acetilamino]-3- (2, 3-metilendioxifenil) -4- (4-pirimidinil) isoxazol, 5-[ (2-clorofenil) acetilamino]-3- (3-metilfenil) -4-4-pirimidinil) isoxazol, 5-[ (2-bromofenil) acetilamino]-3- (3-metilfenil) -4- (4-pirimidinil) isoxazol, 3- (3-metilfenil) -5-[ (2-metilfenil) acetilamino]-4- (4-pirimidinil) isoxazol, 3- (3-metilfenil) -5-[ (3-metilfenil) acetilamino]-4- (4-pirimidinil) isoxazol, 3- (2-fluoro-5-metilfenil) -5- (fenilacetilamino) -4- (4-pirimidinil) isoxazol, 5- [ (3-metoxifenil) acetilamino] -3- (3-metil-4-fluorofenil) -4- (4-pirimidinil) isoxazol y 3- (3-metil-4-fluorofenil) -5-