Composición acuosa que contiene hormona foliculoestimulante.

Una composición acuosa que comprende hormona foliculoestimulante e histidina y metionina como un agente estabilizante.

Composición acuosa que contiene hormona foliculoestimulante

Campo técnico

La presente invención se refiere a una composición acuosa estable que contiene hormona foliculoestimulante.

Antecedentes técnicos La hormona foliculoestimulante (de aquí en adelante también abreviada como "FSH") es una hormona sintetizada y secretada por las células productoras de hormonas gonadotróficas de la hipófisis anterior. FSH tiene una acción de estimulación del crecimiento de folículos ováricos inmaduros y maduración de las células en el ovario. Como medicamento, FSH se ha usado como un agente inductor de la ovulación en la tecnología reproductiva asistida (ART) .

Las preparaciones de gonadotropina menopáusica humana (hMG) extraídas de la orina de mujeres posmenopáusicas se han usado convencionalmente como composiciones que contienen FSH. Las preparaciones de hMG contienen FSH y hormona luteinizante (LH) en las que la proporción de actividad de FSH y LH es aproximadamente 1:1. En países extranjeros, "preparaciones de FSH recombinante" producidas por recombinación génica sin usar orina humana como materia prima se han usado principalmente recientemente, y también en Japón, Follistim (marca registrada) se aprobó en 2005. Puesto que estas preparaciones recombinantes no usan orina como una materia prima, estas se caracterizan en no contener impurezas y tener calidad consistente.

Las proteínas bioactivas generalmente son inestables en una solución acuosa, y esta tendencia aumenta cuando la pureza de una proteína se vuelve más alta. En soluciones acuosas, las proteínas se hidrolizan de la misma manera que compuestos de bajo peso molecular, así como producen cambios químicos tal como racemización, y producen además cambios de estructuras de orden superior (cambios físicos) ya que son compuestos poliméricos. Los ejemplos de tales cambios físicos incluyen desnaturalización, agregación, adsorción, precipitación. En el proceso del cambio físico, se considera que la desnaturalización se produce como un desencadenante, y tales fenómenos como agregación, adsorción y precipitación se producen posteriormente. La desnaturalización significa cambios de las estructuras tridimensionales (estructuras terciaria y cuaternaria) tal como el desplegamiento de las cadenas plegadas, y puesto que la desnaturalización produce pérdida de actividad fisiológica en la mayoría de los casos, es importante prevenir la desnaturalización para la estabilidad aumentada de preparaciones de proteínas o péptidos.

Para suprimir los cambios químicos y físicos en las preparaciones de proteínas, generalmente se han añadido proteínas contaminantes tal como seroalbúmina humana como un agente estabilizante. Sin embargo, para evitar el riesgo de contaminación de virus y similares, el uso de preparaciones recombinantes se ha vuelto recientemente la corriente principal. Para las preparaciones recombinantes, se han examinado varios métodos de estabilización como sustitutos para la adición de proteínas contaminantes.

Por ejemplo, se ha investigado aumentar la estabilidad de preparaciones de proteínas añadiendo un compuesto que tiene una acción de formar un enlace de hidrógeno con una molécula de proteína o potenciar la hidratación de una molécula de proteína, tal como sacáridos, tensioactivos y aminoácidos (véase, por ejemplo, Bull. Chem. Soc. Jpn., 53, pp. 2451-2455, 1980; J. Biol. Chem., 256, pp.7193-7201, 1981; Pharm. Res., 10, pp. 954-962, 1993; Int. J. Pharm., 96, pp. 41-49, 1993; Pharm. Res., 8, pp. 1258-1263, 1991; Pharm. Res., 10, pp. 649-659, 1993, y similares) . Respecto a los aminoácidos entre tales compuestos, el documento DE-A-2916711, por ejemplo, divulga que glicina, -y ß-alanina, prolina, glutamina, y similares tienen un efecto de estabilización para los factores de coagulación de la sangre, y la patente en EE UU No, 4.440.679 describe que arginina, lisina y/o glicina tienen un efecto estabilizador para el factor VIII, fibronectina, y similares. El documento DE-A-1985644 también divulga que arginina, lisina, histidina, fenilalanina, triptófano, tirosina, ácido aspártico, y/o ácido glutámico tienen un efecto de estabilización para antitrombina III. Sin embargo, los efectos de estabilización de estos aminoácidos son específicos para las proteínas o péptidos diana, y por tanto, no se pueden predecir los aminoácidos o combinaciones de dos o más tipos de aminoácidos que tienen el efecto de estabilización más eficaz para proteínas arbitrarias a partir de estos descubrimientos.

Respecto a FSH, por ejemplo, se describe en el documento de patente 1 que metionina estabiliza la gonadotropina en una composición acuosa. Además, respecto al efecto de estabilización de histidina para proteínas, se sabe que, por ejemplo, histidina tiene un efecto de estabilización en preparaciones líquidas de proteínas relacionadas con factores de coagulación de la sangre (documento de patente 2) , inmunoglobulina (documento de patente 3) , eritropoyetina (documento de patente 4) . Además, el documento de patente 5 divulga una preparación de FSH que contiene glicina, metionina, un tensioactivo no iónico, y un agente tamponante de fosfato como agentes estabilizantes. Sin embargo, no se sabe hasta ahora si la histidina tiene un efecto de estabilización para FSH en una composición acuosa. Tampoco se sabe si una combinación de histidina y otro aminoácido tiene efecto de estabilización para FSH en una composición acuosa.

Referencias del estado de la técnica Documentos de patente Documento de patente 1: Publicación no examinada de patente japonesa (KOKAI) No. 10-203997 Documento de patente 2: Publicación no examinada de patente japonesa (KOKAI) No. 2002-275090 Documento de patente 3: Publicación no examinada de patente japonesa (KOHYO) No. 2007-511566 Documento de patente 4: Publicación de patente internacional WO02/011753 Documento de patente 5: Publicación no examinada de patente japonesa (KOHYO) No. 2009-509953 Documento de patente 6: DE-A-2916711 Documento de patente 7: Patente en EE UU No, 4.440.679 Documento de patente 8: DE-A-1985644

Documentos no de patente Documento no de patente 1: Bull. Chem. Soc. Jpn., 53, pp.2451-2455, 1980 Documento no de patente 2: J. Biol. Chem., 256, pp.7193-7201, 1981 Documento no de patente 3: Pharm. Res., 10, pp.954-962, 1993 Documento no de patente 4: Int. J. Pharm., 96, pp.41-49, 1993 Documento no de patente 5: Pharm. Res., 8, pp.1258-1263, 1991 Documento no de patente 6: Pharm. Res., 10, pp.649-659, 1993

El documento WO 2004/087213 A1 describe formulaciones farmacéuticas de hormona foliculoestimulante (FSH) , hormona luteinizante (LH) , y mezclas de FSH y hormona luteinizante (LH) , y a métodos de producir tales formulaciones.

El documento WO2008/084237 A2 describe una composición acuosa que tiene solubilidad de proteína aumentada obtenida mediante: a. determinar un pH al que la proteína tiene estabilidad a la temperatura deseada; b. añadir a la composición al menos un tampón de desplazamiento en donde el tampón de desplazamiento tiene un pKa que es al menos 1 unidad mayor o menos que el pH del paso (a) ; y c. ajustar el pH de la composición al pH del paso (a) ; en donde la composición acuosa no comprende un tampón convencional a una concentración mayor de aproximadamente 2 mM y en donde el tampón convencional tiene un pKa que está en de 1 unidad del pH del paso (a) .

Compendio de la invención Objeto que se va a lograr por la invención Un objeto de la presente invención es proporcionar una composición acuosa que contiene hormona foliculoestimulante y metionina. Más específicamente, el objeto de la presente invención es proporcionar un medio para estabilizar la hormona foliculoestimulante en una composición acuosa usando un aminoácido.

Medios para alcanzar el objeto Los inventores de la presente invención realizaron varias investigaciones sobre sustancias que estabilizan la hormona foliculoestimulante en el estado de una solución acuosa, y encontraron que la histidina tenía un efecto de estabilización extremadamente superior, y alcanzó el efecto de solubilización más alto adicional cuando se combina apropiadamente con otro aminoácido, sacárido, tampón, o similar. La presente invención se logró en base a los descubrimientos anteriormente mencionados.

La presente invención, por tanto, proporciona una composición acuosa que comprende hormona foliculoestimulante e histidina y metionina como un agente estabilizante.

Según formas de realización preferidas de la presente invención, se proporciona la composición acuosa anteriormente mencionada, en donde la concentración de histidina es de 0, 05 a 10, 0 mg/ml; la composición acuosa anteriormente mencionada, en donde la concentración de... [Seguir leyendo]

1. Una composición acuosa que comprende hormona foliculoestimulante e histidina y metionina como un agente estabilizante. 5

2. La composición acuosa según la reivindicación 1, en donde la concentración de histidina es de 0, 05 a 10, 0 mg/ml.

3. La composición acuosa según la reivindicación 1 o 2, que comprende una hormona foliculoestimulante 10 humana recombinante genética como la hormona foliculoestimulante.

4. La composición acuosa según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende además uno o dos o más tipos de sustancias seleccionadas del grupo que consiste en un sacárido, propilenglicol y creatinina.

5. La composición acuosa según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende además uno o dos o más tipos de sustancias seleccionadas del grupo que consiste en xilitol, inositol, propilenglicol, sacarosa, gluconato de calcio, gluconato de sodio, manitol, macrogol 600 y creatinina.

6. La composición acuosa según la reivindicación 1, en donde la concentración de metionina es de 0, 05 a 10 20 mg/ml.

7. La composición acuosa según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende además un tensioactivo.

8. La composición acuosa según la reivindicación 7, en donde el tensioactivo es un tensioactivo no iónico.

9. La composición acuosa según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende además un agente tamponante fosfato o un agente tamponante citrato.

10. La composición acuosa según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que tiene un valor de pH de 6, 5 a 8, 0.

11. La composición acuosa según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que comprende además cloruro de sodio como un agente de tonicidad.

12. La composición acuosa según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, que comprende además EDTA como un ácido policarboxílico.

13. Uso de un agente, que comprende histidina y metionina, para estabilizar una composición farmacéutica acuosa que contiene hormona foliculoestimulante como un principio activo. 40