DERIVADO DE PIRAZOLONAFTIRIDINA.

La presente invención se refiere a nuevos derivados de naftiridina condensada que inhiben la fosfodiesterasa (denominada en lo sucesivo PDE) IV, o sus sales farmacéuticamente aceptables, y a composiciones farmacéuticas que los comprenden. Antecedentes de la invención Las PDE son enzimas que hidrolizan el AMP cíclico (AMPc) intracelular y el GMP cíclico (GMPc) intracelular, y que están ampliamente distribuidas in vivo en diversos tejidos y órganos. Hasta la fecha, las PDE se clasifican en 7 familias de isoenzimas, es decir, PDE de tipo I a VII (PDE I a VII), según sus propiedades. Entre ellas, se sabe que la PDE IV es una enzima que está presente predominantemente en las células del músculo liso de las vías respiratorias y en una amplia variedad de células inflamatorias, es decir, neutrófilos, eosinófilos, linfocitos, y degrada de forma selectiva el AMPc. Además, se sabe que un aumento de los niveles de AMPc en las células del músculo liso de las vías respiratorias conduce a la relajación de los músculos lisos de las vías respiratorias. También se sabe que un aumento de los niveles de AMPc en células inflamatarios suprime la activación de las células inflamatorias incluyendo, por ejemplo, la liberación de proteínas citotóxicas desde los eosinófilos. Por tanto, si la PDE IV que se localiza predominantemente en las células del músculo liso de las vías respiratorias y en las células inflamatorias se inhibe a través de inhibidores selectivos para dicha forma de isoenzima, puede inducirse un aumento de los niveles de AMPc en dichas células. Como resultado, se podría esperar que se provoquen acciones broncodilatadoras a través de la relajación del músculo lisos de las vías respiratorias, y acciones antiinflamatorias a través de la supresión de la activación de células inflamatorias. Tal como puede verse, por ejemplo, en Barnette, PROGRESS IN DRUG RESEARCH, EEUU, vol. 53, pp.193-229 (1999) (documento que no es una patente nº 1), podría esperarse que estos inhibidores selectivos de la PDE IV sean excelentes agentes antiasmáticos y agentes terapéuticos para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD). Hasta la fecha, se sabe que la teofilina, que es un derivado de la xantina, y el rolipram, que es un derivado del catecol, son inhibidores de la PDE IV. La teofilina inhibe la PDE en diversos tejidos debido a no es selectiva para isoenzimas individuales, ejerciendo con ello no sólo una actividad broncodilatadora, que es lo que busca, sino también otras acciones en el corazón y el SNC. Aunque se observa que el rolipram es selectivo para la PDE IV, puede trasladarse con facilidad al SNC debido a su propiedad de ser absorbido. Por tanto, el rolipram tiene el inconveniente de que induce efectos secundarios centrales adversos, tales como una acción emética. A lo largo de la última década, muchas empresas farmacéuticas se han centrado en la inhibición de la PDE IV para el tratamiento del asma. Los estudios biológicos sobre la isoenzima PDE IV y la relación estructura-actividad de dichos inhibidores han sido revisados recientemente en la bibliografía. En estos procesos, se ha indicado que, en general, la utilidad terapéutica de los inhibidores selectivos de PDE IV, tales como el agente prototípico rolipram, se ha visto obstaculizada por las náuses y la emesis, limitando su potencial terapéutico (J. Med. Chem., 41:2268 a 2277 (1998); documento que no es una patente nº 2). En fechas recientes se ha sabido que los inhibidores de PDE IV producen la inhibición de enzimas metabolizantes de fármacos, tales como CYP2D6 y CYP3A4, aumentando con ello una diversidad de acciones secundarias adversas. Por tanto, sigue siendo necesario desarrollar un inhibidor de PDE IV que no afecte a las enzimas metabolizantes de fármacos. Bajo estas circunstancias, para descubrir fármacos farmacéuticos que tengan una excelente eficacia antiasmática y/o una eficacia profiláctica o terapéutica sobre la COPD a través de la minimización de los efectos secundarios no deseados en tejidos y órganos distintos al músculo liso bronquial y a las células inflamatorias, se han seleccionado y estudiado diversos inhibidores de la PDE IV. Por ejemplo, estableciendo como objetivo a dichos inhibidores con una mayor selectividad por PDE IV, se han propuesto diversos compuestos, que incluyen derivados de naftaleno (por ejemplo, documento de patente nº 1: JP- A-10-226647 (1998)), derivados de diéteres de catecol (por ejemplo, documento de patente nº 2: JP-A-2001- 527508), derivados de piridina 2,3-disustituida (por ejemplo, documento de patente nº 3: JP-A-2001-354655). Además, con el fin de desarrollar no sólo agentes antiasmáticos sino también agentes farmacéuticos para prevenir y tratar una amplia gama de enfermedades, se han propuesto compuestos inhibidores de la PDE IV que tienen un 2   anillo de naftiridina (por ejemplo, documento de patente nº 4: JP-A-7-10875 (1995); documento de patente nº 5: WO- A-96/06843; documento de patente nº 6: JP-A-11-406385 (1999) documento de patente nº 7: JP-A-2002-138089; documento de patente nº 8: WO-A-99/02527; documento de patente nº 9: WO-A-99/38867; documento de patente nº 10: WO-A-01/42244). Aunque, en conexión con los compuestos en los que un anillo heterocíclico está condensado con un anillo de naftiridina, se describen compuestos que tienen acciones antiinflamatorias, inmunorreguladoras, analgésicas y antipiréticas (por ejemplo, documento de patente nº 11: JP-A-5-132484 (1993); documento de patente nº 12: JP-A-6- 100561 (1994)) y compuestos que tienen acciones antiinflamatorias, inmunorreguladoras, broncodilatadoras, y de crecimiento del cabello (por ejemplo, documento de patente nº 13: JP-A-5-194515 (1993); documento de patente nº 14: JP-B2-30016905), sin embargo no se indica una acción inhibidora de la PDE IV en estos compuestos de la técnica anterior. [Documento de patente nº 1] JP-A-10-226647 (1998) [Documento de patente nº 2] JP-A-2001-527508 [Documento de patente nº 3] JP-A-2001-354655 [Documento de patente nº 4] JP-A-7-10875 (1995) [Documento de patente nº 5] WO-A-96/06843 [Documento de patente nº 6] JP-A-11-106385 (1999) [Documento de patente nº 7] JP-A-2002-138089 [Documento de patente nº 8] WO-A-99/02527 [Documento de patente nº 9] WO-A-99/38867 [Documento de patente nº 10] WO-A-01/42244 [Documento de patente nº 11] JP-A-5-132484 (1993) [Documento de patente nº 12] JP-A-6-100561 (1994) [Documento de patente nº 13] JP-A-5-194515 (1993) [Documento de patente nº 14] JP-B2-3016905 [Documento que no es una patente nº 1] PROGRESS IN DRUG RESEARCH (EEUU), 53, pp.193-229 (1999) [Documento que no es una patente nº 2] JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY (EEUU), 41, pp. 2268-2277 (1999) Sumario de la invención Los grupos de compuestos mencionados anteriormente siguen sin ser satifactorios para resolver los problemas, es decir, de minimizar los efectos secundarios desfavorables en otros tejidos/órganos que no sean las células del músculo liso de las vías respiratorias y las células inflamatorias, para desarrollar y proporcionar fármacos con excelentes perfiles antiasmáticos y/o de prevención o tratamiento de la COPD. Existe un gran deseo por descubrir un fármaco ventajosamente seguro que no sólo tenga una acción inhibidora muy específica sobre la PDE IV, sino que también tenga una excelente acción antiasmática y/o de prevención o tratamiento de la COPD. Los presentes inventores han realizado extensos estudios sobre diversos compuestos para resolver los anteriores problemas. Como resultado, los presentes inventores han podido producir derivados de pirazolo[4,3-c][1,8]naftiridin- 4(5H)-ona exclusivos que se derivan del compuesto que tiene un esqueleto de naftiridina, descrito en el documento WO-A-01/42244, condensando un anillo de imidazol con un sitio específico de su anillo de naftiridina, y han descubierto que estos nuevos derivados de pirazolo[4,3-c][1,8]naftiridin-4(5H)-ona no sólo son farmacológicamente ventajosos frente a los inhibidores de la PDE IV convencionales, sino que también se clasifican como fármacos mucho más seguros que los inhibidores de la PDE IV convencionales, porque es evidente que existe una gran diferencia entre sus dosis farmacológicamente eficaces y sus dosis eficaces para inhibir enzimas metabolizantes de fármacos. Por tanto, los presentes inventores han logrado realizar esta invención. La presente invención, tal como se describe a continuación, incluye derivados de pirazolo[4,3-c][1,8]naftiridin-4(5H)ona 1-sustituidos u opcionalmente 1-sustituidos, que tienen un grupo fenilo, piridilo, 1-oxipiridilo o tienilo no sustituido u opcionalmente sustituido, a través de 1 a 3 cadenas metileno sobre la posición 3 del núcleo de pirazolo[4,3c][1,8]naftiridin-4(5H)-ona. La presente invención proporciona lo siguiente: 3   1) un compuesto de fórmula (1): en la que: A es fenilo,... [Seguir leyendo]

A es fenilo, piridilo, 1-oxipiridilo, o tienilo, que puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxilo, halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquilcarboniloxi, que contiene de 2 a 5 átomos de carbono, amino, carboxilo, alcoxicarbonilo, que contiene de 2 a 5 átomos de carbono, carboxi(alquileno C1-4), alcoxicarbonil[que contiene de 2 a 5 átomos de carbono](alquileno C1-4), (alquil C1-4)sulfonilo, (alquil C1-4)sulfonilamino, y ureido; R 1 es un grupo seleccionado de hidrógeno, hidroxilo, halógeno, ciano, nitro, alcoxi C 1-4, amino, carboxilo, y alcoxicarbonilo, que contiene de 2 a 5 átomos de carbono; R 2 es hidrógeno, o alquilo C 1-4; y m es un número entero de 1 a 3; o su sal farmacéuticamente aceptable. 2.- El compuesto según la reivindicación 1, en el que A es fenilo; o su sal farmacéuticamente aceptable. 3.- El compuesto según la reivindicación 1, en el que A es piridilo o 1-oxipiridilo; o su sal farmacéuticamente aceptable. 4.- Un compuesto, o su sal farmacéuticamente aceptable, que se selecciona de: 3-bencil-5-fenil-1H-pirazolo[4,3-c][1,8]-naftiridin-4(5H)-ona, 5-fenil-3-[2-(1-oxipiridin-4-il)etil]-1H-pirazolo[4,3-c][1,8]-naftiridin-4(5H)-ona, 5-(3-nitrofenil)-3-[2-(piridin-4-il)etil]-1H-pirazolo[4,3-c][1,8]-naftiridin-4(5H)-ona, 3-(4-fluorobencil)-5-fenil-1H-pirazolo[4,3-c][1,8]-naftiridin-4(5H)-ona, 3-(4-carboximetilbencil)-5-fenil-1H-pirazolo[4,3-c][1,8]naftiridin-4(5H)-ona, 3-(2-metoxibencil)-5-fenil-1H-pirazolo[4,3-c][1,8]naftiridin-4(5H)-ona, 3-(2-nitrobencil)-5-fenil-1H-pirazolo[4,3-c][1,8]naftiridin-4(5H)-ona, 3-(2,5-dimetoxibencil)-5-fenil-1H-pirazolo[4,3-c][1,8]naftiridin-4(5H)-ona, 3-(4-etoxicarbonilmetilbencil)-5-fenil-1H-pirazolo [4,3-c][1,8]naftiridin-4(5H)-ona, 3-bencil-5-(3-cianofenil)-1H-pirazolo[4,3-c][1,8]naftiridin-4(5H)-ona, 3-bencil-5-(3-nitrofenil)-1H-pirazolo[4,3-c] [1,8]naftiridin-4(5H)-ona, y 3-bencil-5-(3-fluorofenil)-1H-pirazolo[4,3-c][1,8]naftiridin-4(5H)-ona. 5.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o su sal farmacéuticamente aceptable, mezclado con un vehículo farmacéuticamente aceptable. 47   6.- Un inhibidor de la fosfodiesterasa IV, que comprende una cantidad eficaz de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o su sal farmacéuticamente aceptable. 7.- Un fármaco para la profilaxis y/o el tratamiento de al menos un miembro seleccionado de enfermedades o trastornos anómalos directa o indirectamente relacionados con la fosfodiesterasa IV, comprendiendo dicho fármaco una cantidad eficaz de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o su sal farmacéuticamente aceptable. 8.- Un fármaco que comprende una cantidad eficaz de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o su sal farmacéuticamente aceptable, siendo dicho fármaco para prevenir y/o tratar al menos una enfermedad respiratoria seleccionada de: asma bronquial, incluyendo asma bronquial crónico y asma atópico; bronquitis aguda; bronquitis crónica; bronquitis asmática; enfermedades neumónicas; enfisema pulmonar; enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD); y síndrome de insuficiencia respiratoria aguda (ARDS). 9.- Un antiasmático que comprende una cantidad eficaz de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o su sal farmacéuticamente aceptable. 48