Cristal de un derivado de tienopirimidina.

Un cristal de ácido 2-(3,4-diclorobencil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotien[2,

3-d]pirimidin-6-carboxílico que tiene

(a) un patrón de difracción de polvo por rayos X que muestra picos de difracción a ángulos de difracción 2θ de 6,7 ± 0,2º, 8,3 ± 0,2º, 8,9 ± 0,2º, 14,0 ± 0,2º, 14,8 ± 0,2º y 26,4 ± 0,2º en el espectro de difracción de polvo por rayos X;

o (b) un patrón de difracción de polvo por rayos X que muestra picos de difracción a ángulos de difracción 2θ de 7,3 ± 0,2º, 11,2 ± 0,2º, 13,3 ± 0,2º, 17,0 ± 0,2º, 25,5 ± 0,2º y 27,5 ± 0,2º en el espectro de difracción de polvo por rayos X.

Cristal de un derivado de tienopirimidina Campo de la técnica La presente invención se refiere a un cristal de ácido 2- (3, 4-diclorobencil) -5-metil-4-oxo-3, 4-dihidrotien[2, 3d]pirimidin-6-carboxílico (en lo sucesivo se denominará "compuesto A") útil como un fármaco terapéutico para la disuria y similares, un medicamento que contiene el cristal y un procedimiento de producción del cristal.

Antecedentes de la técnica El Compuesto A es un compuesto descrito en el documento WO 2006/135.080 (véase el documento de patente 1) , que tiene una gran acción inhibidora de la PDE9 así como una leve acción inhibidora de PDE5, y es útil para el tratamiento o procedimiento de la disuria y similares.

Sin embargo, el documento de patente 1 no muestra claramente las propiedades concretas del compuesto A obtenido y no describe ni sugiere la presencia de polimorfo del cristal.

Lista de documentos Documentos de Patente Documento de patente 1: WO 2006/135.080

Compendio de la invención Problemas que se resolverán mediante la invención El problema de la presente invención es proporcionar un cristal del compuesto A.

Medios de resolver los problemas En vista del problema antes mencionado, los autores de la presente invención han estudiado varios aspectos de la cristalización del compuesto A, y han obtenido con éxito una nueva forma amoría (amorfo) , cristales del solvato y cristales no solvatados del compuesto A.

Particularmente, han encontrado que un cristal no solvatado que muestra particulares datos de propiedad (el cristal de la Forma I y el cristal de la Forma II se mencionarán más adelante) no se puede obtener por métodos de cristalización generales tales como recristalización y similares utilizando varios disolventes orgánicos, pero de forma inesperada se puede producir por un procedimiento conveniente que incluye calentando una suspensión acuosa durante un tiempo determinado.

Este procedimiento se puede realizar como pruebas diagnósticas en la etapa final de la producción industrial, sin necesidad de incluir por separado el paso oneroso de una etapa de cristalización. Además, el cristal obtenido tiene una superior filtrabilidad. Por eso, el procedimiento es adecuado para la producción a gran escala desde los aspectos de operabilidad y coste. Además, han encontrado que estos cristales tienen propiedades superiores como medicamento, lo que dio como resultado la realización de la presente invención.

Por consiguiente, la presente invención se refiere a [1] un cristal de ácido 2- (3, 4-diclorobencil) -5-metil-4-oxo-3, 4-dihidrotien[2, 3-d]pirimidin-6-carboxílico que tiene (a) un patrón de difracción de polvo por rayos X que muestra picos de difracción a ángulos de difracción 2Î de 6, 7 ± 0, 2º , 8, 3 ± 0, 2º , 8, 9 ± 0, 2º , 14, 0 ± 0, 2º , 14, 8 ± 0, 2º y 26, 4 ± 0, 2º en el espectro de difracción de polvo por rayos X ;

o (b) un patrón de difracción de polvo por rayos X que muestra picos de difracción a ángulos de difracción 2Î de 7, 3 ± 0, 2º , 11, 2 ± 0, 2º , 13, 3 ± 0, 2º , 17, 0 ± 0, 2º , 25, 5 ± 0, 2º y 27, 5 ± 0, 2º en el espectro de difracción de polvo por rayos X;

[2] el cristal del [1] (a) antes mencionado, que muestra un pico endotérmico que tiene una temperatura máxima de pico de 362 ± 5 º C en calorimetría diferencial de barrido (DSC) ;

[3] el cristal del [1] (b) antes mencionado, que muestra un pico endotérmico que tiene una temperatura máxima de pico de 342 ± 5 º C en calorimetría diferencial de barrido (DSC) ;

[4] el cristal de cualquiera de los [1] a [3] antes mencionados, que es un cristal no solvatado y no hidratado;

[5] un cristal mixto que comprende el cristal del [1] (a) antes mencionado y el cristal del [1] (b) antes mencionado;

[6] un cristal mixto según el [5] antes mencionado que comprende un cristal según el [2] antes mencionado y un

cristal según el [3] antes mencionado.

[7] una composición farmacéutica que comprende un cristal de cualquiera de los [1] a [6] antes mencionados y un excipiente farmacéuticamente aceptable;

[8] un cristal de cualquiera de las [1] a [6] antes mencionados para su uso como ingrediente activo en un procedimiento de terapia realizado en el cuerpo de un ser humano o de un animal;

[9] un cristal del [8] antes mencionado, para uso como inhibidor de la PDE9;

[10] un cristal del [8] antes mencionado, para uso como un agente terapéutico en el síndrome de vejiga hiperactiva, polaquiuria, incontinencia urinaria, disuria en la hiperplasia prostática benigna, vejiga neurogénica, cistitis intersticial, urolitiasis, hiperplasia prostática benigna, disfunción eréctil, deterioro cognitivo, neuropatía, enfermedad de Alzheimer, hipertensión pulmonar, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, enfermedades del corazón isquémico, hipertensión, angina de pecho, infarto de miocardio, arteriosclerosis, trombosis, embolia, o diabetes de tipo I o diabetes de tipo II;

[11] un procedimiento para producir el cristal de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende una etapa de calentamiento de una suspensión acuosa de ácido 2- (3, 4-diclorobencil) -5-metil-4-oxo-3, 4-dihidrotien[2, 3d]pirimidin-6-carboxílico;

[12] un procedimiento del [11] antes mencionado, que comprende una etapa de calentamiento de una suspensión acuosa de ácido 2- (3, 4-diclorobencil) -5-metil-4-oxo-3, 4-dihidrotien[2, 3-d]pirimidin-6-carboxílico a no menos de 40 º C y menos de 50 º C durante 1 a 96 h, no menos de 50 º C y menos de 60 º C durante 0, 5 a 32 h, no menos de 60 º C y menos de 70 º C durante 0, 5 a 24 h, no menos de 70 º C y menos de 80 º C durante 0, 1 a 12 h, no menos de 80 º C y menos de 90 º C durante 0, 05 a 6 h, o no menos de 90 º C y no más de 100 º C durante 0, 01 a 3 h para producir un cristal como se define en el [1] (a) antes mencionado;

[13] un procedimiento del [11] antes mencionado, que comprende una etapa de calentamiento de una suspensión acuosa de ácido 2- (3, 4-diclorobencil) -5-metil-4-oxo-3, 4-dihidrotien[2, 3-d]pirimidin-6-carboxílico a no menos de 60 º C y menos de 70 º C durante 144 h o más, no menos de 70 º C y menos de 80 º C durante 25 h o más, no menos de 80 º C y menos de 90 º C durante 23 h o más, o no menos de 90 º C y no más de 100 º C durante 16 h o más para producir un cristal como se define en el [1] (b) antes mencionado;

[14] un procedimiento de cualquiera de los [11] a [13] antes mencionados, que comprende calentar una suspensión acuosa obtenida mediante la neutralización o acidificación de una solución acuosa alcalina de ácido 2- (3, 4diclorobencil) -5-metil-4-oxo-3, 4-dihidrotien[2, 3-d]pirimidin-6-carboxílico;

y similares.

Efecto de la invención Según la presente invención, se puede obtener un nuevo cristal no solvatado del compuesto A. Este cristal puede ser producido por un procedimiento conveniente adecuado para la producción industrial a gran escala. Además, el cristal obtenido se puede filtrar fácilmente en comparación con la forma amoría, y es adecuado para la producción industrial a gran escala. Además, el cristal de la presente invención es también adecuado como un ingrediente activo de un medicamento en estabilidad, solubilidad, capacidad de absorción y similares.

Breve descripción de los dibujos La Fig. 1 muestra un patrón de difracción de polvo por rayos X del cristal de la Forma I del compuesto A (Ejemplo 1) .

La Fig. 2 muestra un espectro de absorción de infrarrojos (método de la pasta) del cristal de la Forma I del compuesto A (Ejemplo 1) .

La Fig. 3 muestra un patrón de difracción de polvo por rayos X del cristal de la Forma II del compuesto A (Ejemplo 2) .

La Fig. 4 muestra un espectro de absorción de infrarrojos (método de la pasta) del cristal de la Forma II del compuesto A (Ejemplo 2) .

La Fig. 5 muestra un patrón de difracción de polvo por rayos X de un cristal de un solvato de isopropanol del compuesto A (Ejemplo de Referencia 1) .

La Fig. 6 muestra un espectro de absorción de infrarrojos (método de la pasta) de un cristal de un solvato de isopropanol del compuesto A (Ejemplo de Referencia 1) .

La Fig. 7 muestra un patrón de difracción de polvo por rayos X de un cristal de un solvato de dimetilacetamida del compuesto A (Ejemplo de Referencia 2) .

La Fig. 8 muestra un espectro de absorción de infrarrojos (método de la pasta) de un cristal de un solvato de dimetilacetamida del compuesto A (Ejemplo de Referencia 2) .

La Fig. 9 muestra un patrón de difracción de polvo por rayos X de un cristal de un solvato de dimetilformamida del compuesto A (Ejemplo de Referencia... [Seguir leyendo]

1. Un cristal de ácido 2- (3, 4-diclorobencil) -5-metil-4-oxo-3, 4-dihidrotien[2, 3-d]pirimidin-6-carboxílico que tiene

(a) un patrón de difracción de polvo por rayos X que muestra picos de difracción a ángulos de difracción 2Î de 6, 7 ± 0, 2º , 8, 3 ± 0, 2º , 8, 9 ± 0, 2º , 14, 0 ± 0, 2º , 14, 8 ± 0, 2º y 26, 4 ± 0, 2º en el espectro de difracción de polvo por rayos X;

o (b) un patrón de difracción de polvo por rayos X que muestra picos de difracción a ángulos de difracción 2Î de 7, 3 ± 0, 2º , 11, 2 ± 0, 2º , 13, 3 ± 0, 2º , 17, 0 ± 0, 2º , 25, 5 ± 0, 2º y 27, 5 ± 0, 2º en el espectro de difracción de polvo por rayos

X.

2. El cristal según la reivindicación 1 (a) , que muestra un pico endotérmico que tiene una temperatura máxima de pico de 362 ± 5 º C por calorimetría diferencial de barrido (DSC) .

3. El cristal según la reivindicación 1 (b) , que muestra un pico endotérmico que tiene una temperatura máxima de pico de 342 ± 5 º C por calorimetría diferencial de barrido (DSC) .

4. El cristal según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que es un cristal no solvatado y no hidratado.

5. Una mezcla de cristales que comprende el cristal según la reivindicación 1 (a) , y el cristal según la reivindicación 1 (b) .

6. Una mezcla de cristales según la reivindicación 5 que comprende un cristal según la reivindicación 2 y un cristal según la reivindicación 3.

7. Una composición farmacéutica que comprende el cristal o mezcla de cristales según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

8. Un cristal o mezcla de cristales según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para uso como ingrediente activo en un procedimiento de terapia realizado en el cuerpo de un ser humano o de un animal.

9. Un cristal o mezcla de cristales según la reivindicación 8, para uso como inhibidor de la PDE9.

10. Un cristal o mezcla de cristales según la reivindicación 8, para uso como un agente terapéutico para el síndrome de vejiga hiperactiva, polaquiuria, incontinencia urinaria, disuria en la hiperplasia prostática benigna, vejiga neurogénica, cistitis intersticial, urolitiasis, hiperplasia prostática benigna, disfunción eréctil, deterioro cognitivo, neuropatía, enfermedad de Alzheimer, hipertensión pulmonar, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, enfermedades del corazón isquémico, hipertensión, angina de pecho, infarto de miocardio, arteriosclerosis, trombosis, embolia, o diabetes tipo I o diabetes de tipo II.

11. Un procedimiento para producir el cristal o cristales según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende una etapa de calentamiento de una suspensión acuosa de ácido 2- (3, 4-diclorobencil) -5-metil-4-oxo-3, 4dihidrotien[2, 3-d]pirimidin-6-carboxílico.

12. Un procedimiento según la reivindicación 11, que comprende una etapa de calentamiento de una suspensión acuosa de ácido 2- (3, 4-diclorobencil) -5-metil-4-oxo-3, 4-dihidrotien[2, 3-d]pirimidin-6-carboxílico a no menos de 40 º C y menos de 50 º C durante 1 a 96 h, no menos de 50 º C y menos de 60 º C durante 0, 5 a 32 h, no menos de 60 º C y menos de 70 º C durante 0, 5 a 24 h, no menos de 70 º C y menos de 80 º C durante 0, 1 a 12 h, no menos de 80 º C y menos de 90 º C durante 0, 05 a 6 h, o no menos de 90 º C y no más de 100 º C durante 0, 01 a 3 h para producir un cristal como se definió en la reivindicación 1 (a) .

13. Un procedimiento según la reivindicación 11, que comprende una etapa de calentamiento de una suspensión acuosa de ácido 2- (3, 4-diclorobencil) -5-metil-4-oxo-3, 4-dihidrotien[2, 3-d]pirimidin-6-carboxílico a no menos de 60 º C y menos de 70 º C durante 144 h o más, no menos de 70 º C y menos de 80 º C durante 25 h o más, no menos de 80 º C y menos de 90 º C durante 23 h o más, no menos de 90 º C y no más de 100 º C durante 16 h o más para producir un cristal como se definió en la reivindicación 1 (b) .

14. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, que comprende calentar una suspensión acuosa obtenida por neutralización o acidificación de una solución acuosa alcalina de ácido 2- (3, 4diclorobencil) -5-metil-4-oxo-3, 4-dihidrotien[2, 3-d]pirimidin-6-carboxílico.