Un compuesto representado por la fórmula (1) o una sal médicamente aceptable del compuesto:

en el que, en la fórmula (1), R 1 representa un grupo metileno, un grupo etileno o un grupo propenileno que puede estar sustituido con 1 ó 2 grupos alquilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono, R 2 representa un grupo piridilo que puede tener uno o varios sustituyentes, el Anillo A representa un anillo de 6 ó 7 miembros (en el que los átomos constituyentes de anillo del Anillo A distintos del átomo de azufre en la posición 6 son átomos de carbono), y R 3 representa un átomo de hidrógeno o de 1 a 4 sustituyentes iguales o diferentes con los que el Anillo A está sustituido, en el que cada uno de los sustituyentes iguales o diferentes representa independientemente un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo carboxi, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono que puede tener uno o varios sustituyentes, un grupo alquinilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono que puede tener uno o varios sustituyentes, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono que puede tener uno o varios sustituyentes, un grupo carbamoílo que puede tener uno o varios sustituyentes, un grupo carbamoiloxi que puede tener uno o varios sustituyentes, un grupo alquilsulfoniloxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono que puede tener uno o varios sustituyentes, un grupo amino que puede tener uno o varios sustituyentes, un grupo ciano, un grupo arilo que puede tener uno o varios sustituyentes, un grupo heterocíclico que puede tener uno o varios sustituyentes y un grupo oxo, y cuando existe una pluralidad de sustituyentes iguales o diferentes, dos sustituyentes cualesquiera de los sustituyentes iguales o diferentes junto con el átomo o átomos de carbono en los que están sustituidos pueden formar un anillo condensado o espiro, saturado o insaturado de 3 a 8 miembros que puede tener uno o varios sustituyentes

Derivado de pirazolopirimidina

Campo técnico

La presente invención se refiere a un compuesto tricíclico derivado de pirazolopirimidina que inhibe el efecto de la proteína 90 de choque térmico (HSP90) .

Técnica anterior

La HSP90 es una proteína chaperona intracelular esencial. Las proteínas chaperonas son proteínas que se unen a diversas proteínas para ayudar en el plegamiento de las proteínas unidas. Un grupo de proteínas cuyo plegamiento requiere la HSP90 se denomina comúnmente proteínas cliente de la HSP90.

Se supone que la HSP90 así como proteínas múltiples tales como co-chaperonas, proteínas compañeras e inmunofilinas están implicadas en el mecanismo del plegamiento de proteínas cliente por la HSP90 y que ayudan conjuntamente en el plegamiento de proteínas cliente de HSP90 (documento 1 no de patente) ; sin embargo, los detalles del mecanismo todavía no están suficientemente claros. Se supone que las proteínas cliente de la HSP90 forman un complejo con la HSP90, con co-chaperonas y similares y después cambian conformacionalmente a proteínas maduras y que los proteosomas ubiquitinan y degradan a las proteínas cuando no están plegadas normalmente por la HSP90 y similares (documentos 1 a 4 no de patente) .

En los últimos años, se han previsto inhibidores de HSP90 como candidatos para agentes terapéuticos para diversas enfermedades (por ejemplo, cáncer, enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedades cardiovasculares, infecciones, enfermedades autoinmunes y enfermedades asociadas con lesión celular apoptótica) (documento 2 no de patente) .

En particular, dado que muchas proteínas asociadas con cáncer, incluyendo dianas moleculares para agentes anticancerosos, son proteínas cliente de la HSP90, se han previsto inhibidores de HSP90 como candidatos para agentes anticancerosos. Por ejemplo, proteínas múltiples implicadas en la presencia y desarrollo del cáncer tales como Her2, Raf y Akt y telomerasa se conocen como proteínas cliente de la HSP90 (documento 1 no de patente) . Se supone que estas proteínas asociadas con cáncer cambian de proteínas inmaduras a proteínas maduras y que actúan para producir la transformación de células malignas, usando la HSP90 como una proteína chaperona. La HSP90 es una proteína que no solamente existe en células cancerosas sino también en células normales, y se ha informado que la afinidad con una proteína cliente y la actividad ATPasa necesaria para su actividad chaperona es mayor en células cancerosas que en células normales (documentos 1 a 3 no de patente) . Por lo tanto, se supone que los inhibidores de HSP90 pueden inactivar proteínas múltiples asociadas con cáncer simultáneamente de una manera específica en células cancerosas, y se han previsto como candidatos para agentes anticancerosos que sean potentes y que tengan un amplio espectro antitumoral.

Como inhibidores de la HSP90 se conocen geldanamicina, herbimicina, 17-alilaminogeldanamicina (17-AAG) y similares (documentos 1 a 4 no de patente) . Estos compuestos se unen al bolsillo de unión del ATP en el N-terminal de la HSP90 e inhiben la unión de la HSP90 al ATP para inhibir la función de la HSP90 como una proteína chaperona. Además de los compuestos mencionados anteriormente se han indicado diversos compuestos que inhiben la HSP90 (documento 1 de patente, documento 5 no de patente y documento 6 no de patente) .

[Documento 1 de patente] WO 2005/28434 [Documento 1 no de patente] Medicinal Research Reviews (2006) Vol. 26, Nº 3, 310-338 [Documento 2 no de patente] TRENDS in Molecular Medicine (2004) Vol. 10, Nº 6, 283-290 [Documento 3 no de patente] British Journal of Pharmacology (2005) 146, 769-780 [Documento 4 no de patente] TRENDS in Biochemical Sciences (2006) Mar, 31 (3) , 164-172 [Documento 5 no de patente] Journal of Medicinal Chemistr y (2005) Vol. 48, Nº 13, 4212-4215 [Documento 6 no de patente] Journal of Medicinal Chemistr y (2006) Vol. 49, Nº 1, 381-390

El documento US 2005/0119282 describe derivados de pirazolo [3, 4-d]pirimidina como inhibidores de la HSP90.

Descripción de la invención Problemas a resolver por la invención Aunque se han previsto inhibidores de HSP90 para su uso como medicamentos, en particular como agentes anticancerosos, como se ha descrito anteriormente, aún no se ha obtenido ningún compuesto que sea eficaz. Por lo tanto, existe una necesidad de desarrollar un nuevo compuesto que inhiba el efecto de la HSP90, en particular un nuevo compuesto que inhiba la función de la HSP90 como una proteína chaperona y que tenga actividad antitumoral.

Medios Para resolver los problemas Como resultado de amplios estudios para resolver los problemas anteriores, los inventores de la presente invención han descubierto un nuevo compuesto tricíclico obtenido a partir de pirazolopirimidina que se representa por la fórmula (1) , como un nuevo compuesto que inhibe la actividad ATPasa de HSP90 y que tiene actividad antitumoral. Este descubrimiento ha conducido a la consecución de la presente invención.

Específicamente, la presente invención proporciona:

[1] Un compuesto representado por la fórmula (1) o una sal médicamente aceptable del compuesto:

en el que, en la fórmula (1) , R1 representa un grupo metileno, un grupo etileno o un grupo propenileno que puede estar sustituido con 1 ó 2

grupos alquilo que tienen 1 a 8 átomos de carbono R2 representa un grupo piridilo que puede tener un sustituyente o varios sustituyentes, El anillo A representa un anillo de 6 ó 7 miembros (en el que los átomos constituyentes de anillo del Anillo A, distintos del átomo de azufre en la posición 6, son átomos de carbono) , y R3 representa un átomo de hidrógeno o 1 a 4 sustituyentes iguales o diferentes con los que el Anillo A está

sustituido, en la que los sustituyentes iguales o diferentes, cada uno representa independientemente un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo carboxi, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, que puede tener uno o varios sustituyentes, un grupo alquilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono que puede tener uno o varios sustituyentes, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono que puede tener uno o varios sustituyentes, un grupo carbamoílo que puede tener uno o varios sustituyentes, un grupo carbamoiloxi que puede tener uno o varios sustituyentes, un grupo alquilsulfoniloxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono que puede tener uno o varios sustituyentes, un grupo amino que puede tener uno o varios sustituyentes, un grupo ciano, un grupo arilo que puede tener uno o varios sustituyentes, un grupo heterocíclico que puede tener uno o varios sustituyentes y un grupo oxo, y cuando existe una pluralidad de átomos iguales o diferentes, dos sustituyentes cualesquiera de los sustituyentes iguales o diferentes junto con el átomo o átomos de carbono en los que están sustituidos pueden formar un anillo condensado o espiro, saturado o insaturado de 3 a 8 miembros que puede tener uno o varios sustituyentes;

[2] El compuesto de acuerdo con [1], o una sal médicamente aceptable del compuesto, en el que R1 en la fórmula (1) es un grupo metileno;

[3] El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de [1] o [2], o una sal médicamente aceptable del compuesto, en el que R3 en la fórmula (1) es un átomo de hidrógeno o de 1 a 4 sustituyentes iguales o diferentes con los que el Anillo A está sustituido, en el que el mismo sustituyentes o sustituyentes diferentes son cada uno independientemente un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, que puede tener uno o varios sustituyentes, un grupo carbamoílo que puede tener uno o varios sustituyentes, un grupo carbamoiloxi que puede tener uno o varios sustituyentes, un grupo amino que puede tener uno o varios sustituyentes, un grupo ciano y un grupo heterocíclico que puede tener uno o varios sustituyentes;

[4] El compuesto de acuerdo con [1], o una sal médicamente aceptable del compuesto, en el que en la fórmula (1) es la siguiente fórmula (1a) :

45 en el que, en la fórmula (1a) , R1, R2 y R3 son como se han definido para R1, R2 y R3 en [1], respectivamente;

[5] El compuesto de acuerdo con [1], o una sal médicamente aceptable del compuesto, en el que la formula (1) es la siguiente fórmula (1b) : en el que, en la fórmula (1b) , R1, R2 y R3 son como se han definido para R1, R2 y R3... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto representado por la fórmula (1) o una sal médicamente aceptable del compuesto:

en el que, en la fórmula (1) , R3 representa un átomo de hidrógeno o de 1 a 4 sustituyentes iguales o diferentes con los que el Anillo A está sustituido, en el que cada uno de los sustituyentes iguales o diferentes representa independientemente un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo carboxi, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono que puede tener uno o varios sustituyentes, un grupo alquinilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono que puede tener uno o varios sustituyentes, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono que puede tener uno o varios sustituyentes, un grupo carbamoílo que puede tener uno o varios sustituyentes, un grupo carbamoiloxi que puede tener uno o varios sustituyentes, un grupo alquilsulfoniloxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono que puede tener uno o varios sustituyentes, un grupo amino que puede tener uno o varios sustituyentes, un grupo ciano, un grupo arilo que puede tener uno o varios sustituyentes, un grupo heterocíclico que puede tener uno o varios sustituyentes y un grupo oxo, y cuando existe una pluralidad de sustituyentes iguales o diferentes, dos sustituyentes cualesquiera de los sustituyentes iguales o diferentes junto con el átomo o átomos de carbono en los que están sustituidos pueden formar un anillo condensado o espiro, saturado o insaturado de 3 a 8 miembros que puede tener uno o varios sustituyentes.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal médicamente aceptable del compuesto, en el que R1 en la fórmula (1) es un grupo metileno.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, o una sal médicamente aceptable del compuesto, en el que R3 en la fórmula (1) es un átomo de hidrógeno o de 1 a 4 sustituyentes iguales o diferentes

con los que el Anillo A está sustituido, en el que los sustituyentes iguales o diferentes se seleccionan cada uno independientemente un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono que puede tener uno o varios sustituyentes, un grupo carbamoílo que puede tener uno o varios sustituyentes, un grupo carbamoiloxi que puede tener uno o varios sustituyentes, un grupo amino que puede tener uno o varios sustituyentes, un grupo ciano y un grupo heterocíclico que puede tener uno o varios sustituyentes.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal médicamente aceptable del compuesto, en el que la fórmula (1) es la siguiente fórmula (1a) :

en el que, en la fórmula (1a) , R1, R2 y R3 son como se han definido para R1, R2 y R3 en la reivindicación 1, 5 respectivamente.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal médicamente aceptable del compuesto, en el que la fórmula (1) es la siguiente fórmula (1b)

en el que, en la fórmula (1b) , R1, R2 y R3 son como se han definido para R1, R2 y R3 la reivindicación 1, respectivamente.

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal médicamente aceptable del compuesto, en el que la fórmula (1) es la siguiente fórmula (1c) :

en el que, en la fórmula (1c) , R1, R2 y R3 son como se han definido para R1, R2 y R3 en la reivindicación 1, 10 respectivamente.

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal médicamente aceptable del compuesto, en el que la fórmula (1) es la siguiente fórmula (1d) :

en el que, en la fórmula (1d) , R1, R2 y R3 son como se han definido para R1, R2 y R3 la reivindicación 1, 15 respectivamente.

8. Un compuesto representado por la fórmula (2) , o una sal médicamente aceptable del compuesto:

en el que, en la fórmula (2) , R1 representa un grupo metileno, un grupo etileno o un grupo propenileno que puede estar sustituido con 1 ó 2

grupos alquilo que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, R2 representa un grupo piridilo que puede tener uno o varios sustituyentes, el Anillo A representa un anillo de 6 ó 7 miembros (en el que los átomos constituyentes de anillo del Anillo A distintos del átomo de azufre en la posición 6 son átomos de carbono) , R3 representa un átomo de hidrógeno o de 1 a 4 sustituyentes iguales o diferentes con los que el Anillo A está

sustituido, en el que los sustituyentes iguales o diferentes cada uno representa independientemente un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo carboxi, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono que puede tener uno o varios sustituyentes, un grupo alquinilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono que puede tener uno o varios sustituyentes, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono que puede tener uno o varios sustituyentes, un grupo carbamoílo que puede tener uno o varios sustituyentes, un grupo carbamoiloxi que puede tener uno o varios sustituyentes, un grupo alquilsulfoniloxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono que puede tener uno o varios sustituyentes, un grupo amino que puede tener uno o varios sustituyentes, un grupo ciano, un grupo arilo que puede tener uno o varios sustituyentes, un grupo heterocíclico que puede tener uno o varios sustituyentes, y un grupo oxo, y cuando existe una pluralidad de sustituyentes iguales o diferentes, dos sustituyentes cualesquiera de los sustituyentes iguales o diferentes junto con el átomo o átomos de carbono en los que están sustituidos pueden formar un anillo condensado o espiro, saturado o insaturado de 3 a 8 miembros que puede tener uno o varios sustituyentes, y R4 representa un grupo amino que tiene grupo protector.

9. Un compuesto representado por la fórmula (3) , o una sal médicamente aceptable del compuesto:

en el que, en la fórmula (3) , el Anillo A representa un anillo de 6 ó 7 miembros (en el que los átomos constituyentes de anillo del Anillo A

distintos del átomo de azufre en la posición 6 son átomos de carbono) , y R3 representa un átomo de hidrógeno o de 1 a 4 sustituyentes iguales o diferentes con los que el Anillo A está sustituido, en la que los sustituyentes iguales o diferentes cada uno representa independientemente un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo carboxi, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono que puede tener uno o varios sustituyentes, un grupo alquinilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono que puede tener uno o varios sustituyentes, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono que puede tener uno o varios sustituyentes, un grupo carbamoílo que puede tener uno o varios sustituyentes, un grupo carbamoiloxi que puede tener uno o varios sustituyentes, un grupo alquilsulfoniloxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono que puede tener uno o varios sustituyentes, un grupo amino que puede tener uno o varios sustituyentes, un grupo ciano, un grupo arilo que puede tener uno o varios sustituyentes, un grupo heterocíclico que puede tener uno o varios sustituyentes, y un grupo oxo, y cuando existe una pluralidad de sustituyentes iguales o diferentes, dos sustituyentes cualesquiera de los sustituyentes iguales o diferentes junto con el átomo o átomos de carbono en los que están sustituidos pueden formar un anillo condensado o espiro, saturado o insaturado de 3 a 8 miembros que puede tener uno o varios sustituyentes.

10. Un medicamento que comprende el compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal médicamente aceptable del compuesto, como un ingrediente activo.

11. Un agente anticancerígeno que comprende el compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal médicamente aceptable del compuesto, como un ingrediente activo.

12. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal médicamente aceptable del compuesto y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

13. Uso del compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal médicamente 45 aceptable del compuesto, para la fabricación de un medicamento.