Inhibidores macrocíclicos de la cinasa RIP2.

Un compuesto de fórmula Ia o un estereoisómero, tautómero, racémico,

sal, hidrato, forma de N-óxido, o

solvato de este,

en donde

R1 se selecciona de -H, -halo, -OH, -C1-6 alquilo, -O-C1-6 alquilo, -S-20 C1-6 alquilo, -NR9R10, -(C=O)-R4, -(C=S)- R4, -SO2-R4, -CN, -NR9-SO2-R4, -C3-6 cicloalquilo, -O-C3-6 cicloalquilo, -Ar1 y -Het1; en donde cada uno de dichos -C1-6 alquilos se sustituye opcionalmente e independientemente con de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan de -halo, -OR35, -NR11R12, -O-C1-6 alquilo y -S-C1-6 alquilo;

R5 se une a Z1 o Z5 y se selecciona de -H, -halo, -OH, -C1-6 alquilo, -O-C1-6 alquilo, -S-C1-6 alquilo, -NR6R7, - (C=O)-R8, -(C=S)-R8, -SO2-R8, -CN, -NR6-SO2-R8, -C3-6 cicloalquilo, -OC3-6 cicloalquilo, -Ar5 y -Het5; en donde cada uno de dichos -C1-6 alquilos se sustituye opcionalmente e independientemente con 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan de -halo, -OR36, -NR23R24, -O-C1-6 alquilo y -S-C1-6 alquilo;

R2 se selecciona de -H, -halo, -OH, -C1-6 alquilo y -C3-6 cicloalquilo; en donde cada uno de dichos -C1-6 alquilos se sustituye opcionalmente e independientemente con 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan de - halo, -OR27 y -NR13R14;

R3 se selecciona de -H, -halo, -OH, -C1-6 alquilo y -C3-6 cicloalquilo; en donde cada uno de dichos -C1-6 alquilos se sustituye opcionalmente e independientemente con de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan de -halo, -OR28, y -NR15R16;

R4 y R8 se seleccionan independientemente de -halo, -OH, -C1-6 alquilo, -O-C1-6 alquilo, -S-C1-6 alquilo, - NR17R18, -C3-6 cicloalquilo, -O-C3-6 cicloalquilo, -Ar4 y -Het4;

R6, R7, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R37 y R38 se seleccionan independientemente de -H, -halo, =O, -OH, -C1-6 alquilo, -O-C1-6 alquilo, -S-C1-6 alquilo, - C3-6 cicloalquilo, -Ar6 y -Het6; en donde cada uno de dichos -C1-6 alquilos se sustituye opcionalmente e independientemente con de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan de -halo, -OH, -O-C1-6 alquilo, -S-C1-6 alquilo, -C3-6 cicloalquilo, -Het6, -Ar6 y -NR35R36;

R27 y R28, se seleccionan independientemente de -H, -C1-6 alquilo, -C3-6 cicloalquilo y -Het2: R37 y R38, se seleccionan independientemente de -H, -halo, -OH, -C1-6 alquilo, -O-C1-6 alquilo, -S-C1-6 alquilo, - C3-6 cicloalquilo, -Ar7 y -Het7;

X1 se selecciona de -C1-6 alquilo-, -O-C1-6 alquilo-, -S-C1-6 alquilo-, -C1-6 alquilo-NR3-C1-6 alquilo-, -NR3-C1-6 alquilo-, -NR3- y -O-; en donde cada uno de dichos -C1-6 alquilos- se sustituye opcionalmente e independientemente con de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan de -halo, -OH, -C1-6 alquilo, -O-C1-6 alquilo, -S-C1-6 alquilo, -fenilo y -NR33R34

X2 se selecciona de -C1-6 alquilo-, -O-C1-6 alquilo-, -S-C1-6 alquilo-, -C1-6 alquil-NR3-C1-6 alquilo-, -NR2-C1-6 alquilo-, -NR2- y -O-; en donde cada uno de dichos -C1-6 alquilos- se sustituye opcionalmente e independientemente con de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan de -halo, -OH, -C1-6 alquilo, -O-C1-6 alquilo, -S-C1-6 alquilo, -fenilo y -NR31R32;

Ar1, Ar4, Ar5, Ar6 y Ar7 son independientemente ciclos aromáticos de 5 a 10 miembros que comprenden opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan de O, N y S; cada uno de dichos Ar1, Ar4, Ar5, Ar6 y Ar7 se sustituye opcionalmente e independientemente con 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan de -halo, - OH, -C1-6 alquilo, -O-C1-6 alquilo, -S-C1-6 alquilo y -NR19R20; en donde cada uno de dichos -C1-6 alquilos se sustituye opcionalmente e independientemente con de 1 a 3 -halo;

Het1, Het2, Het4, Het5, Het6, y Het7 son independientemente heterociclos de 3 a 10 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan de O, N y S; en donde cada uno de dichos Het1, Het2, Het4, Het5, Het6, y Het7 se sustituye opcionalmente e independientemente con de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan de - halo, -OH, -C1-6 alquilo, -O-C1-6 alquilo, -S-C1-6 alquilo, =O, -(C=O)-C1-6 alquilo y -NR21R22; en donde cada uno de dichos -C1-6 alquilos se sustituye opcionalmente e independientemente con de 1 a 3 -halo;

Het8 es un heterociclo de 3 a 10 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan de O, N y S;

en donde dicho Het8 se sustituye opcionalmente e independientemente con de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan de -halo, -OH, -C1-6 alquilo, -O-C1-6 alquilo, -S-C1-6 alquilo, =O, -(C=O)-C1-6 alquilo, y -NR21R22; en donde cada uno de dichos -C1-6 alquilos se sustituye opcionalmente e independientemente con de 1 a 3 -halo;

en donde cuando R1 es -H, entonces al menos un heteroátomo de Het8 se une a X1 Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 se seleccionan independientemente de C y N.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2015/071347.

Solicitante: Oncodesign S.A.

Nacionalidad solicitante: Francia.

Dirección: 20 Rue Jean Mazen B.P. 27 627 21076 Dijon Cedex FRANCIA.

Inventor/es: BLOM,PETRA, HOFLACK,JAN, BENDERITTER,PASCAL.

Fecha de Publicación: 23 de Octubre de 2019.

Clasificación Internacional de Patentes:

A61K31/529 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › formando parte de sistemas cíclicos puenteados.
A61P29/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
C07D498/22 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 498/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema condensado al menos un heterociclo que tienen átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo (4-oxa-1-azabiciclo [3.2.0] heptanos, p. ej. oxapenicilinas C07D 503/00; 5-oxa-1-azabiciclo [4.2.0] octanos, p. ej. oxacefalosporinas C07D 505/00; aquéllos de sus análogos que tienen el átomo de oxígeno del ciclo en otra posición C07D 507/00). › en los que el sistema condensado contiene cuatro o más heterociclos.

PDF original: ES-2763344_T3.pdf

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