Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I):**Fórmula**

en la que R1 es un grupo representado por la fórmula:

**Fórmula**

en las que R2, R3, R4, R5, R6, R7, y R8 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o un alquilo C1-6,o una sal suya, que comprende el paso:

(1) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II):

o una sal suya, con un agente acilante (III):

en el que X es un átomo de halógeno, y R12 es un alquilo, un alcoxilo o un fenilo opcionalmente sustituido por unátomo de halógeno, alquilo C1-6 o grupo nitro, en presencia de una base para dar un anhídrido ácido mixto, y hacerreaccionar el anhídrido ácido mixto con un alcohol (IV):**Fórmula**

HO-R1 (IV)

en el que R1 se definió anteriormente, en presencia de una base para permitir la esterificación,

(2) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II):**Fórmula**

Derivado de bencimidazol y su uso como antagonista del receptor AII

Campo técnico

La presente se invención se refiere a procedimientos para la preparación de un nuevo derivado del bencimidazol que tiene las superiores propiedades de un agente farmacéutico. Más concretamente, la presente invención se refiere a procedimientos para la preparación de un profármaco de un derivado del bencimidazol que tiene una acción hipotensora y una actividad antagonista de la angiotensina II, fuerte y de larga duración, y una actividad sensibilizadora de la insulina, y que es útil como un agente para la profilaxis o el tratamiento de enfermedades del sistema circulatorio, tales como la hipertensión, enfermedades cardiacas (hipertrofia cardiaca, insuficiencia cardiaca, infarto cardiaco) , nefritis, derrame cerebral y similares, y enfermedades metabólicas tales como la diabetes.

Antecedentes de la técnica relacionada

La angiotensina II origina una vasoconstricción, mediante un receptor de la angiotensina II, en la membrana celular y eleva la presión sanguínea. Por lo tanto, un antagonista del receptor de la angiotensina II puede ser un fármaco terapéutico eficaz para las enfermedades del sistema circulatorio, tales como la hipertensión.

Como estructura química preferible para expresar una fuerte actividad antagonista de la angiotensina II, se conoce una estructura que tiene un grupo con carácter ácido tal como el grupo tetrazolilo, un grupo carboxilo sobre una cadena lateral bifenílica y, como un compuesto farmacéutico que tiene tales características estructurales, se han usado clínicamente losartán, candesartán cilexetilo, olmesartán medoxomilo (Ruth R. Wexler y colaboradores, Journal of Medicinal Chemistr y , volumen 39, página 625 (1996) , los documentos JP-A-4-364171, JP-A-5-78328) . El documento JP-A-271228 describe que un compuesto en el que el grupo de carácter ácido sobre una cadena lateral bifenílica es el grupo 5-oxo-4, 5-dihidro-1, 2, 4-oxadiazol-3-ilo, exhibe una actividad antagonista de la angiotensina II, fuerte y de larga duración, y una acción hipotensora mediante su administración oral. Además, el documento WO 03/047573 describe que, de los derivados del bencimidazol descritos en el documento JP-A-5-271228, un compuesto concreto, el ácido 2-etoxi-1-{[2’- (5-oxo-4, 5-dihidro-1, 2, 4-oxadiazol-3-il) bifenil-4-il]metil}-1H-bencimidazol-7carboxílico: compuesto A) , tiene una actividad sensibilizadora de la insulina además de una actividad antagonista de la angiotensina II.

Como uno de los medios para potenciar el uso práctico de un agente farmacéutico, se conoce la conversión de un compuesto que tiene una cierta actividad farmacológica en un profármaco. Por ejemplo, como un profármaco de un ácido carboxílico se han usado ampliamente un éster alquilcarboniloximetílico, éster 1-alquilcarboniloxietílico, éster alquiloxicarboniloximetílico, éster 1-alquiloxi-carboniloxietílico y éster (5-metil-2-oxo-1, 3-dioxol-4-il) metílico, para un compuesto que muestra, hasta ahora, una insuficiente expresión de la actividad, mediante su administración oral, en el desarrollo de productos farmacéuticos. Además, se conoce el éster de Farnesol, que es una sustancia liposoluble de indometacina, y el éster etílico como un inhibidor de la ACE para permitir la actividad sostenida.

Como ésteres del compuesto A) , en el documento JP-A-5-271228 se describe específicamente el éster metílico (compuesto B) , el éster 1- (ciclohexiloxicarboniloxi) etílico (compuesto C) , y el éster acetoximetílico (compuesto D) .

La presente invención tiene por objeto proporcionar procedimientos para preparar un nuevo compuesto superior como agente para la profilaxis o el tratamiento de enfermedades del sistema circulatorio tales como la hipertensión, y enfermedades metabólicas tales como la diabetes.

Descripción de la invención

Los presentes inventores han dirigido estudios intensivos para encontrar un nuevo compuesto que sea más potente y superior en la duración de la acción mediante administración oral, para proporcionar por ello un agente farmacéutico clínicamente más útil como un agente para la profilaxis o el tratamiento de enfermedades del sistema circulatorio tales como la hipertensión, y enfermedades metabólicas tales como la diabetes.

Como resultado, se ha descubierto que un compuesto profármaco que tiene una estructura concreta, que se convierte en un compuesto A en el cuerpo vivo, y que completa la presente invención, es superior en seguridad, y tiene propiedades muy superiores como las de un agente farmacéutico, como se pone en evidencia mediante una acción hipotensora insospechadamente fuerte y de larga duración, un posible control estable de la presión sanguínea durante un largo tiempo.

Por consiguiente, la presente invención se refiere a

(1) un procedimiento para preparar un compuesto representado por la fórmula (I) en la que R1 es un grupo representado por la fórmula

en las que R2, R3, R4, R5, R6, R7, y R8 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o un alquilo C1-6,

o una sal suya; siendo el procedimiento como se define en la reivindicación 1

(2) el procedimiento del anteriormente mencionado (1) , en el que R1 es un grupo representado por la fórmula

en la que R2 es como se definió anteriormente;

(3) el procedimiento del anteriormente mencionado (1) en el que el compuesto es la sal de potasio del 2-etoxi-1-{[2’ (5-oxo-4, 5-dihidro-1, 2, 4-oxadiazol-3-il) bifenil-4-il]metil}-1H-bencidimidazol-7-carboxilato de (5-metil-2-oxo-1, 3-dioxol4-il) metilo.

Descripción de la invención

En la fórmula anteriormente mencionada, R1 es un grupo representado por

en las que R2, R3, R4, R5, R6, R7, y R8 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o un alquilo C1-6, y como el alquilo C1-6 pueden mencionarse, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, secbutilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, isohexilo, 1, 1-dimetilbutilo, 2, 2-dimetilbutilo, 3, 3dimetilbutilo, 2-etilpropilo.

Para R1, es preferible un grupo representado por la fórmula

en la que R2 es como se definió anteriormente, y para R2 es preferible metilo. En la fórmula anteriormente mencionada, el grupo representado por la fórmula

(grupo 5-oxo-4, 5-dihidro-1, 2, 4-oxadiazol-3-ilo) incluye tres tautómeros (a’, b’ y c’) representados por las fórmulas

y un grupo 5-oxo-4, 5-dihidro-1, 2, 4-oxadiazol-3-ilo abarcan todo los anteriormente mencionados a’, b’ y c’.

Como un compuesto representado por la fórmula (I) , se preparan preferiblemente 2-etoxi-1-{[{2’- (5-oxo-4, 5-dihidro1, 2, 4-oxadiazol-3-il) bifenil-4-il]metil}-1H-bencimidazol-7-carboxilato de (5-metil-2-oxo-1, 3-dioxol-4-il) metilo,

2. etoxi-1-{[2’- (5-oxo-4, 5-dihidro-1, 2, 4-oxadiazol-3-il) bifenil-4-il]metil}-1H-bencidimidazol-7-carboxilato de 2-oxo-1, 310 dioxolan-4-ilo,

2. etoxi-1-{[2’- (5-oxo-4, 5-dihidro-1, 2, 4-oxadiazol-3-il) bifenil-4-il]metil}-1H-bencidimidazol-7-carboxilato de 4-metil-2ºxo-1, 3-dioxolan-4-ilo

2. etoxi-1-{[2’- (5-oxo-4, 5-dihidro-1, 2, 4-oxadiazol-3-il) bifenil-4-il]metil}-1H-bencidimidazol-7-carboxilato de 5ºxotetrahidro-2-furanilo. Entre ellos se prepara preferiblemente, en concreto, el 2-etoxi-1-{[{2’- (5-oxo-4, 5-dihidro

1, 2, 4-oxadiazol-3-il) bifenil-4-il]metil}-1H-bencimidazol-7-carboxilato de (5-metil-2-oxo-1, 3-dioxol-4-il) metilo.

La sal de un compuesto representado por la fórmula (I) puede ser tan larga como sea una sal farmacológicamente aceptable. Como tales sales, se pueden mencionar las sales de un compuesto representado por la fórmula (I) con una base inorgánica (por ejemplo, metales alcalinos tales como sodio, potasio; metales alcalinotérreos tales como el calcio, magnesio; etc.) , una base orgánica (por ejemplo, aminas orgánicas tales como trometami

na[tris (hidroximetil) metilamina], etanolamina, trimetilamina, trietilamina, t-butilamina, piridina, picolina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, N, N’-dibenciletilenodiamina; aminoácidos básicos tales como arginina, lisina, ornitina; etc.) , amoníaco.

Como una sal del compuesto... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) :

en la que R1 es un grupo representado por la fórmula:

en las que R2, R3, R4, R5, R6, R7, y R8 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o un alquilo C1-6,

o una sal suya, que comprende el paso:

(1) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) :

o una sal suya, con un agente acilante (III) :

en el que X es un átomo de halógeno, y R12 es un alquilo, un alcoxilo o un fenilo opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, alquilo C1-6 o grupo nitro, en presencia de una base para dar un anhídrido ácido mixto, y hacer reaccionar el anhídrido ácido mixto con un alcohol (IV) :

HO-R1 (IV)

en el que R1 se definió anteriormente, en presencia de una base para permitir la esterificación,

(2) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) :

o una sal suya, con cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo en presencia de un catalizador para dar un cloruro de ácido, y hacer reaccionar el cloruro de ácido con un alcohol (IV) :

HO-R1 (IV) en el que R1 se definió anteriormente, en presencia de una base para permitir la esterificación,

(3) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) :

o una sal suya, con un agente alquilante (V) : X’-R1 (V)

en la que X’ es un átomo de halógeno y R1 es como se definió anteriormente, según sea necesario, en presencia de una base para permitir la esterificación, o

(4) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) :

o una sal suya, con un alcohol (IV) : HO-R1 (IV) en el que R1 se definió anteriormente, en presencia de una base para permitir la esterificación.

2. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que R1 es un grupo representado por la fórmula:

en el que R2 es como se definió en la reivindicación 1.

3. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que el compuesto es la sal de potasio del 2-etoxi-1-{[2’- (5ºxo-4, 5-dihidro-1, 2, 4-oxadiazol-3-il) bifenil-4-il]metil}-1H-bencidimidazol-7-carboxilato de (5-metil-2-oxo-1, 3-dioxol-4il) metilo.

4. Un medicamento que comprende un compuesto de fórmula (I) :

en la que R1 es un grupo representado por la fórmula:

en las que R2, R3, R4, R5, R6, R7, y R8 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o un alquilo C1-6,

o una sal suya,

junto con un agente diurético, en el que el agente diurético se selecciona de teobromina y salicilato de sodio, teobromina y salicilato de calcio, etiazida, ciclopentiazida, triclormetiazida, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, bencilhidroclorotiazida, penflutiazida, politiazida 5, metilclotiazida, espironolactona, triamtereno, acetazolamida, clortalido

na, mefrusida, indapamida, azosamida, isosorbida, ácido etacrínico, piretanida, bumetanida, furosemida.

5. Un medicamento según la reivindicación 4, en el que el agente diurético es clortalidona.

6. Un medicamento que comprende un compuesto de fórmula (I) :

en la que R1 es un grupo representado por la fórmula:

en las que R2, R3, R4, R5, R6, R7, y R8 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o un alquilo C1-6,

o una sal suya,

junto con un antagonistas del calcio, en la que el antagonista del calcio se selecciona de manidipina, nifedipina, 5 amlodipina, efonidipina y nicardipina.

7. Un medicamento según la reivindicación 6, en el que el antagonista del calcio es amlodipina.

8. Un medicamente según una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 7, en el que el compuesto de fórmula (I) es 2-etoxi-1-{[2’- (5-oxo-4, 5-dihidro-1, 2, 4-oxadiazol-3-il) bifenil-4-il]metil}-1H-bencidimidazol-7-carboxilato de (5-metil2-oxo-1, 3-dioxol-4-il) metilo.

9. Un medicamente según una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 7, en el que el compuesto de fórmula (I) es la sal de potasio del 2-etoxi-1-{[2’- (5-oxo-4, 5-dihidro-1, 2, 4-oxadiazol-3-il) bifenil-4-il]metil}-1H-bencidimidazol-7carboxilato de (5-metil-2-oxo-1, 3-dioxol-4-il) metilo.