Un compuesto de fórmula (I) :

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que:

Ra se selecciona entre el grupo que consiste en alifático C1-3, fluoroalifático C1-3, -R1, -T-R1, -R2 y -T-R2;

T es una cadena alquileno C1-3 opcionalmente sustituida con flúor;

R1 es un anillo arilo, heteroarilo o heterociclilo de ó 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alifático C1-3 y fluoroalifático C1-3;

R2 se selecciona entre el grupo que consiste en halo, -C≡C-R3, -CH≥CH-R3, -N (R4) 2 y -OR5;

R3 es hidrógeno, alifático C1-3, fluoroalifático C1-3 o -CH2OCH3 o un grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo;

cada R4 independientemente es hidrógeno o un grupo alifático, arilo, heteroarilo o heterociclilo; o dos R4 en el mismo átomo de nitrógeno, tomados junto con el átomo de nitrógeno forman un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros o heterociclilo de 4 a 8 miembros que tiene, además del átomo de nitrógeno, 0-2 heteroátomos en el anillo seleccionados entre N, O y S;

R5 es hidrógeno, alifático C1-3, fluoroalifático C1-3 o un grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo; y

Rb se selecciona entre el grupo que consiste en flúor, cloro, -CH3, -CF3, -OH, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3 y -OCH2CF3.

Compuestos para inhibir la progresión mitótica Antecedentes de la invención Campo de la invención La presente invención se refiere a compuestos y procedimientos para el tratamiento del cáncer. En particular, la invención proporciona un compuesto que inhibe enzimas Aurora quinasa, composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto, y procedimientos para usar el compuesto para el tratamiento de cáncer.

Antecedentes de la invención De acuerdo con la Sociedad Americana del Cáncer, se diagnosticó un cáncer por primera vez a una estimación de 1, 4 millones de americanos en 2004 y aproximadamente 560.000 víctimas murieron de la enfermedad. Aunque los avances médicos han mejorado las tasas de supervivencia de cáncer, sigue existiendo una necesidad continuada de tratamiento nuevo y más eficaz.

El cáncer se caracteriza por reproducción celular incontrolada. La mitosis es una etapa en el ciclo celular durante la que una serie de acontecimientos complejos aseguran la fidelidad de la separación de los cromosomas en dos células hija. Varias terapias de cáncer actuales, incluyendo los taxanos y alcaloides de la vinca, actúan para inhibir la maquinaria mitótica. La progresión mitótica se regula en gran medida por proteólisis y por acontecimientos de fosforilación que están mediados por quinasas mitóticas. Los miembros de la familia de Aurora quinasa (por ejemplo, Aurora A, Aurora B, Aurora C) regulan la progresión mitótica a través de modulación de la separación del centrosoma, dinámica del huso, punto de control de ensamblaje del huso, alineamiento cromosómico y citocinesis (Dutertre y col., Oncogene, 21: 6175 (2002) ; Berdnik y col., Curr. Biol., 12: 640 (2002) ) . La sobreexpresión y/o amplificación de Aurora quinasas se ha ligado a oncogénesis en varios tipos tumorales incluyendo los de colon y mama (Warner y col., Mol. Cancer Ther., 2: 589 (2003) ; Bischoff y col., EMBO, 17: 3062 (1998) ; Sen y col., Cancer Res., 94: 1320 (2002) ) . Además, la inhibición de Aurora quinasa en células tumorales da como resultado detención mitótica y apoptosis, lo que sugiere que estas quinasas son dianas importantes para la terapia de cáncer (Ditchfield, J. Cell Biol., 161: 267 (2003) ; Harrington y col., Nature Med., 1 (2004) ) . Dado el papel central de la mitosis en la progresión de prácticamente todos los tumores malignos, se espera que los inhibidores de las Aurora quinasas tengan aplicación a lo largo de una amplia serie de tumores humanos. Existe por lo tanto una necesidad de nuevos inhibidores de Aurora quinasa.

Descripción de la invención Claiborne y col., Publicación de Patente Internacional WO 05/111039, desvela compuestos de pirimidobenzazepina con actividad inhibidora de Aurora quinasa. Los presentes inventores han descubierto ahora compuestos de pirimidobenzazepina con potencia inesperadamente superior frente a Aurora A quinasa. Los compuestos reivindicados son útiles para inhibir la actividad de Aurora A quinasa in vitro e in vivo, y son especialmente útiles para el tratamiento de diversas enfermedades proliferativas celulares.

Por lo tanto, en un aspecto, la invención proporciona un compuesto representado por la fórmula (I) :

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: Ra se selecciona entre el grupo que consiste en alifático C1-3, fluoroalifático C1-3, -R1, -T-R1, -R2 y -T-R2; T es una cadena alquileno C1-3 opcionalmente sustituida con flúor;

R1 es un anillo arilo, heteroarilo o heterociclilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alifático C1-3 y fluoroalifático C1-3;

R2 se selecciona entre el grupo que consiste en halo, -C≡C-R3, -CH=CH-R3, -N (R4) 2 y -OR5;

R3 es hidrógeno, C1-3 alifático, C1-3 fluoroalifático o -CH2OCH3 o un grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo;

cada R4 independientemente es hidrógeno o un grupo alifático, arilo, heteroarilo o heterociclilo; o dos R4 en el mismo átomo de nitrógeno, tomados junto con el átomo de nitrógeno forman un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros o heterociclilo de 4 a 8 miembros que tiene, además del átomo de nitrógeno, 0-2 heteroátomos en el anillo seleccionados entre N, O y S;

R5 es hidrógeno, alifático C1-3, fluoroalifático C1-3 o un grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo; y Rb se selecciona entre el grupo que consiste en flúor, cloro, -CH3, -CF3, -OH, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3 y -OCH2CF3.

En ciertas realizaciones, R1 es un anillo fenilo, furilo, pirrolidinilo o tienilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alifático C1-3 y fluoroalifático

15 C1-3.

En algunas realizaciones, R3 es hidrógeno, alifático C1-3, fluoroalifático C1-3 o -CH2-OCH3.

En algunas realizaciones, R5 es hidrógeno, alifático C1-3 o fluoroalifático C1-3.

En ciertas realizaciones, Ra es halo, alifático C1-3, fluoroalifático C1-3, -OH, -O (alifático C1-3) , -O (fluoroalifático C1-3) , C=C-R3, -CH=CH-R3, o un anillo pirrolidinilo, tienilo, furilo o fenilo opcionalmente sustituido, en el que R3 es 20 hidrógeno, alifático C1-3, fluoroalifático C1-3 o -CH2-OCH3. En ciertas realizaciones particulares, Ra se selecciona entre el grupo que consiste en cloro, flúor, alifático C1-3, fluoroalifático C1-3, -OCH3, -OCF3, -C≡C-H, -C≡C-CH3, -C≡C-CH2OCH3, -CH=CH2, -CH=CHCH3, N-metilpirrolidinilo, tienilo, metiltienilo, furilo, metilfurilo, fenilo, fluorofenilo y tolilo.

La Tabla 1 muestra ejemplos específicos de compuestos de fórmula (I) .

Tabla 1. Inhibidores de Aurora Cinasa (continuación) (continuación) Los compuestos en la Tabla 1 anterior también pueden identificarse por los siguientes nombres químicos: 5

(continuación)

En una realización, el compuesto de fórmula (I) es ácido 4-{[9-cloro-7- (2-fluoro-6-metoxifenil) -5H-pirimido[5, 4d][2]benzazepin-2-il]amino}-2-metoxibenzoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización particular, el compuesto de fórmula (I) es 4-{[9-cloro-7- (2-fluoro-6-metoxifenil) -5H-pirimido[5, 4-d][2] benzazepin-2il]amino}-2-metoxibenzoato sódico.

A menos que se indique otra cosa, las estructuras representadas en el presente documento pretenden incluir... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) :

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

Ra se selecciona entre el grupo que consiste en alifático C1-3, fluoroalifático C1-3, -R1, -T-R1, -R2 y -T-R2; T es una cadena alquileno C1-3 opcionalmente sustituida con flúor; R1 es un anillo arilo, heteroarilo o heterociclilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alifático C1-3 y fluoroalifático C1-3;

R2 se selecciona entre el grupo que consiste en halo, -C≡C-R3, -CH=CH-R3, -N (R4) 2 y -OR5; R3 es hidrógeno, alifático C1-3, fluoroalifático C1-3 o -CH2OCH3 o un grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo; cada R4 independientemente es hidrógeno o un grupo alifático, arilo, heteroarilo o heterociclilo; o dos R4 en el mismo átomo de nitrógeno, tomados junto con el átomo de nitrógeno forman un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros o heterociclilo de 4 a 8 miembros que tiene, además del átomo de nitrógeno, 0-2 heteroátomos en el anillo seleccionados entre N, O y S; R5 es hidrógeno, alifático C1-3, fluoroalifático C1-3 o un grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo; y Rb se selecciona entre el grupo que consiste en flúor, cloro, -CH3, -CF3, -OH, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3 y -OCH2CF3.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Ra es halo, alifático C1-3, fluoroalifático C1-3, -OH, -O (alifático C1-3) , O (fluoroalifático C1-3) o -C≡C-R3, -CH=CH-R3, en las que R3 es hidrógeno, alifático C1-3, fluoroalifático C1-3 o -CH2-OCH3; o Ra es un anillo fenilo, furilo, pirrolidinilo o tienilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alifático C1-3 y fluoroalifático C1-3.

3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que Ra se selecciona entre el grupo que consiste en cloro, flúor, alifático C1-3, fluoroalifático C1-3, -OCH3, -OCF3, -C≡C-H, -C≡C-CH3, -C≡C-CH2OCH3, -CH=CH2, -CH=CHCH3, N25 metilpirrolidinilo, tienilo, metiltienilo, furilo, metilfurilo, fenilo, fluorofenilo y tolilo.

4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es ácido 4-{[9-etinil-7- (2-fluoro-6-metoxifenil) -5Hpirimido[5, 4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-2-metoxibenzoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es ácido 4-{[7- (2-fluoro-6-metoxifenil) -9- (1-metil-1H

pirrol-2-il) -5H-pirimido[5, 4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-2-metoxibenzoico o una sal farmacéuticamente aceptable del 30 mismo.

6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es ácido 4-{[9-cloro-7- (2-fluoro-6-metoxifenil) -5Hpirimido[5, 4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-2-metoxibenzoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto 4-{[9-cloro-7- (2-fluoro-6-metoxifenil) -5H-pirimido[5, 4d][2]benzazepin-2-il]amino}-2-metoxibenzoato sódico.

8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7.

9. La composición farmacéutica de la reivindicación 8, que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y que comprende además opcionalmente otro agente terapéutico.

10. Un procedimiento in vitro para inhibir la actividad Aurora quinasa en una célula, que comprende poner en

contacto una célula en la que se desea inhibición de Aurora quinasa con un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7.

11. El procedimiento de la reivindicación 8, en el que la Aurora quinasa es Aurora A quinasa.

12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 para su uso en el tratamiento de un trastorno mediado por Aurora quinasa.

13. El compuesto de la reivindicación 12, en el que el trastorno mediado por Aurora quinasa es un cáncer.

14. El compuesto de la reivindicación 13, en el que el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer colorrectal, cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer gástrico, cáncer de próstata y cáncer pancreático.

15. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en la preparación de un medicamento para tratar cáncer.