Un compuesto seleccionado a partir de la Fórmula I

y los estereoisómeros,

isómeros geométricos, tautómeros, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en los que:

R1 se selecciona entre H, alquilo C1-C12, -C (≥O) NR10R11, -NR12C (≥O) R10, -NR12C (≥O) OR11, -NR12C (≥O) NR10R10, y heteroarilo C1-C20 en el que heteroarilo C1-C20 se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente entre alquilo C1-C12, alquilo C1-C12-NR10R11, alquilo C1-C12-OR10, arilo C6-C20, F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -CO2H, C (≥O) NR10R11, -NO2, -NR10R11, -NHCOR10, -OR10, -S (O) 2NR10R11, y -S (O) 2R10;

R2 es alquilo C1-C12;

R3 se selecciona entre

en las que la línea ondulada indica el sitio de unión;

opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de forma independiente entre alquilo C1-C12, arilo C6-C20, F, Cl, Br, I, -CH3, -CN, -CF3, -CH2OH, -CO2H, -CONH2, -CON (CH3) 2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -NHCOCH3, -OH, -OCH3, -SH, -NHC (≥O) NHCH3, y -S (O) 2CH3;

R4 se selecciona entre -NR10R13, -NR12C (≥O) R10, -NR10 (alquilo C1-C12) NR10R13, -NR10 (alquilo C1-C12) OR10, NR10 (alquilo C1-C12) C (≥O) NR10R13, -NR10 (alquileno C1-C12) - (carbociclilo C3-C12), -NR10 (alquileno C1-C12) (heterociclilo C2-C20), -NR10 (alquileno C1-C12) - (arilo C6-C20), -NR10 (alquileno C1-C12) - (heteroarilo C1-C20), -OR10, O (alquileno C1-C12) - (carbociclilo C3-C12), -O (alquileno C1-C12) - (heterociclilo C2-C20), -O (alquileno C1-C12) - (arilo C6-C20), -O (alquileno C1-C12) - (heteroarilo C1-C20), - (alquileno C1-C12) NR10R13, - (alquileno C1-C12) - (carbociclilo C3-C12), (alquileno C1-C12) - (heterociclilo C2-C20), - (alquileno C1-C12) - (arilo C6-C20), - (alquileno C1-C12) - (heteroarilo C1-C20), (alquinileno C2-C8) NR10R13, - (alquinileno C2-C8) - (carbociclilo C3-C12), - (alquinileno C2-C8) - (heterociclilo C2-C20), (alquinileno C2-C8) - (arilo C6-C20), - (alquinileno C2-C8) - (heteroarilo C1-C20), - (alquileno C1-C12) - (arileno C6-C20) (heterociclilo C2-C20), - (arilo C6-C20) - (alquileno C1-C12) - (heterociclilo C2-C20), -C (≥O) NR10R11, alquilo C1-C12, alquinilo C2-C8, carbociclilo C3-C12, heterociclilo C2-C20, arilo C6-C20, y heteroarilo C1-C20, en el que alquilo, alquileno, alquinilo, alquinileno, carbociclilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de forma independiente entre F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2OH, -CN, -CF3, -CO2H, -COCH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON (CH3) 2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -NHCOCH3, -NHS (O) 2CH3, -OH, -OCH3, -S (O) 2N (CH3) 2, -SCH3, -CH2OCH3, y -S (O) 2CH3;

R10, R11 y R12 se seleccionan de forma independiente entre H, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo C3-C12, heterociclilo C2-C20, arilo C6-C20, y heteroarilo C1-C20, en el que alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con uno más grupos seleccionados de forma independiente entre F, Cl, Br, I, -CH2OH, -CH2C6H5, -CN, -CF3, -CO2H, -CONH2, -CONHCH3, -NO2, -N (CH3) 2, -NHCOCH3, -NHS (O) 2CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -S (O) 2NH2, -SCH3, -S (O) CH3, -CH2OCH3, -CH3, y -S (O) 2CH3;

o R10 y R11 juntos con el átomo de nitrógeno al cual se unen forman un anillo de heterociclilo C2-C20; y

R13 se selecciona entre alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo C3-C12, heterociclilo C2-C20, arilo C6-C20, y heteroarilo C1-C20, en el que alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de forma independiente entre F, Cl, Br, I, -CH2OH, -CH2C6H5, -CN, -CF3, -CO2H, -CONH2, -CONHCH3, -NO2, -N (CH3) 2, -NHCOCH3, -NHS (O) 2CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -S (O) 2NH2, -SCH3, -S (O) CH3, -OCH2CH2-N (CH3) 2, y -S (O) 2CH3;

o R10 y R13 junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen forman un anillo de heterociclilo C2-C20.

Compuestos inhibidores de PI3K de tipo pirazolopiridina y sus procedimientos de uso

Esta solicitud reivindica la prioridad del Documento Provisional de los EE.UU. con Nº de Serie 61/116.427 presentado el 20 de noviembre de 2008.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La invención se refiere en general a compuestos con actividad anticancerosa o efectos antinflamatorios, y más específicamente a compuestos que inhiben la actividad de la PI3 cinasa. La invención se refiere también a los procedimientos de utilización de los compuestos para el diagnóstico o el tratamiento in vitro, in situ, e in vivo de células de mamíferos, o las dolencias patológicas asociadas.

[0004.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Fosfatidilinositol (abreviado a partir de ahora en la presente memoria descriptiva como “PI”) es uno de los numerosos fosfolípidos que se encuentran en la membrana celular. En los últimos años ha llegado a estar claro que PI juega un importante papel en la transducción de la señal intracelular. La señalización celular a través de fosfoinositidos 3’ fosforilados se ha implicado en una variedad de procesos celulares, por ejemplo, transformación maligna, señalización del factor de crecimiento inflamación, e inmunidad (Rameh y col. (1999) J. Biol Chem, 274: 8347 – 8350) . La enzima responsable de la generación de estos productos de señalización fosforilados, la fosfatidilinositol 3 cinasa (denominada también como PI 3-cinasa o PI3K) , se identificó originalmente como una actividad asociada con las oncoproteínas víricas y las tirosinas cinasas receptoras del factor de crecimiento que fosforilan el fosfatidilinositol (PI) y sus derivados fosforilados en el 3’-hidroxilo del anillo de inositol (Panayotou y col. (1992) Trends Cell Biol 2: 358 – 60) .

Las fosfoinositido 3-cinasas (PI3K) son cinasas lipídicas que fosforilan lípidos en el resto 3 hidroxilo de un anillo de inositol (Whitman y col. (1988) Nature, 332: 664) . Los fosfolípidos 3 fosforilados (PI3P) generados por las PI3 cinasas actúan como segundos mensajeros reclutando cinasas con dominios de unión a lípidos (que incluyen regiones de homología con la plekstrina (PH) ) , tales como Akt y cinasa 1 dependiente de fosfoinositido (PDK1) . La unión de Akt a la membrana de PIP3 produce la translocación de Akt a la membrana plasmática, poniendo Akt en contacto con PDK1, que es responsable de activar Akt. La fosfatasa supresora de tumores, PTEN, defosforila PIP3 y actúa por tanto como un regulador negativo de la activación de Akt. Las PI3 cinasas Akt y PDK1 son importantes en la regulación de muchos procesos celulares entre los que se incluyen la regulación del ciclo celular, la proliferación, supervivencia, apoptosis y motilidad y son componentes significativos del mecanismo molecular de enfermedades tales como el cáncer, la diabetes y la inflamación inmune (Vivanco y col. (2002) Nature Rev. Cancer 2: 489; Phillips y col. (1998) Cancer 83: 41) .

La principal isoforma de la PI3 cinasa en el cáncer es la PI3 cinasa de Tipo I, p110 ( (alfa) (documentos US 5824492; US 5846824; US 6274327) . Otras isoformas están implicadas en la enfermedad cardiovascular e inmunoinflamatoria (Workman P (2004) Biochem Soc Trans 32: 393-396; Patel y col. (2004) Proceedings of the American Association of Cancer Research (Abstract LB-247) 95ª Annual Meeting, 27 – 31 de marzo, Orlando, Florida, EE.UU.; Ahmadi K y Waterfield MD (2004) Encyclopedia of Biological Chemistr y (Lennarz W J, Lane M D eds) Elsevier/Academic Press) .

La ruta PI3 cinasa/Akt/PTEN es una diana atractiva para el desarrollo de fármacos contra el cáncer ya que se esperaría que dichos agentes inhibieran la proliferación, inviertan la represión de la apoptosis y superen la resistencia a los agentes citotóxicos en las células cancerosas (Garcia-Echeverria y col. (2008) Oncogene 27: 55115526) . Se han notificado inhibidores de la PI3 cinasa (Folkes y col. (2008) Jour. Med. Chem. 51: 5522 – 5532; Belvin y col, American Association for Cancer Research Annual Meeting 2008, 99ª: 15 de abril, Resumen 4004; Folkes y col, American Association for Cancer Research Annual Meeting 2008, 99ª: 14 de abril, Resumen LB-146; Friedman y col, American Association for Cancer Research Annual Meeting 2008, 99ª: 14 de abril, Resumen LB-110; Yaguchi y col. (2006) Jour. of the Nat. Cancer Inst. 98 (8) : 545-556; US 7173029; US 7037915; US 6608056; US 6608053; US 6838457; US 6770641; US 6653320; US 6403588; US 6703414; WO 97/15658; WO 2006/046031; WO 2006/046035; WO 2006/046040; WO 2007/042806; WO 2007/042810; WO 2004/017950; US 2004/092561; WO 2004/007491; WO 2004/006916; WO 2003/037886; US 2003/149074; WO 2003/035618; WO 2003/034997; US 2003/158212; EP 1417976; US 2004/053946; JP 2001247477; JP 08175990; JP 08176070) . Incluyendo la actividad de unión a p110 alfa (US 2008/0207611; US 2008/0039459; US 2008/0076768; US 2008/0269210; US 2008/0242665) .

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

La invención se refiere en general a compuestos de pirazolo[3, 4-b]piridina de Fórmula I con actividad

anticancerosa, y más específicamente, con actividad inhibidora de la PI3 cinasa. Algunas enfermedades hiperproliferativas se caracterizan por la modulación de la función de la PI3 cinasa, por ejemplo, por mutaciones o expresión en exceso de las proteínas. De acuerdo con esto los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos hiperproliferativos tales como cáncer o enfermedades relacionadas con la inflamación tales como artritis reumatoide. Los compuestos pueden inhibir el crecimiento tumoral en mamíferos y pueden ser útiles

para el tratamiento de pacientes humanos con cáncer.

La invención se refiere también a procedimientos para utilizar compuestos de pirazolo[3, 4-b]piridinas de Fórmula I para el diagnóstico o el tratamiento in vitro, in situ, e in vivo de células de mamíferos, organismos, o dolencias patológicas asociadas.

Los compuestos de Fórmula I incluyen:

[0013] y sus estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros, o sus sales farmacéuticamente aceptables. Los diversos sustituyentes R1, R2, R3, R4 son como se han definido en la presente memoria descriptiva.

Otro aspecto de la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de pirazolo[ 3, 4-b]piridina 1, 3, 4, 6 sustituido de Fórmula I y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La

composición farmacéutica puede comprender además uno o más agentes terapéuticos adicionales.

Otro aspecto de la invención da a conocer procedimientos para inhibir la actividad de la PI3 cinasa, que comprenden poner en contacto una PI3 cinasa con una cantidad inhibidora eficaz de un compuesto de Fórmula I.

[0016] Otro aspecto de la invención da a conocer procedimientos para evitar o tratar una enfermedad o trastorno hiperproliferativo modulado por PI3 cinasas, que comprende administrar a un mamífero que necesita de dicho tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I. Los ejemplos de dicha enfermedad o trastorno hiperproliferativo incluyen, pero no se limitan a, cáncer.

[0017] Otro aspecto de la invención da a conocer procedimientos para evitar o tratar un trastorno hiperproliferativo, que comprenden administrar a un mamífero que necesita de dicho tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I, solo o en combinación con uno o más compuestos adicionales que tengan propiedades antihiperproliferativas.

[0018] Otro aspecto de la invención da a conocer procedimientos para evitar o tratar un trastorno inflamatorio, que comprenden administrar a un mamífero que necesita de dicho tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I, solo o en combinación con uno o más compuestos adicionales que tengan propiedades antihiperproliferativas.

45 [0019] En un aspecto adicional, la presente invención da a conocer un procedimiento de utilización de un compuesto de esta invención para tratar una enfermedad o dolencia hiperproliferativa modulada por la PI3 cinasa en un mamífero.

Un aspecto adicional de la invención es el uso de un compuesto de esta invención en la preparación de

50 un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o dolencia modulada por la PI3 cinasa en un mamífero.

Otro aspecto de la invención incluye kits que... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto seleccionado a partir de la Fórmula I

y los estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en los que:

R1 se selecciona entre H, alquilo C1-C12, -C (=O) NR10R11, -NR12C (=O) R10, -NR12C (=O) OR11, -NR12C (=O) NR10R10, y heteroarilo C1-C20 en el que heteroarilo C1-C20 se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente entre alquilo C1-C12, alquilo C1-C12-NR10R11, alquilo C1-C12-OR10, arilo C6-C20, F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -CO2H, C (=O) NR10R11, -NO2, -NR10R11, -NHCOR10, -OR10, -S (O) 2NR10R11, y -S (O) 2R10;

R2 es alquilo C1-C12;

R3 se selecciona entre

en las que la línea ondulada indica el sitio de unión;

opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de forma independiente entre alquilo C1-C12, arilo C6-C20, F, Cl, Br, I, -CH3, -CN, -CF3, -CH2OH, -CO2H, -CONH2, -CON (CH3) 2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -NHCOCH3, -OH, -OCH3, -SH, -NHC (=O) NHCH3, y -S (O) 2CH3;

R4 se selecciona entre -NR10R13, -NR12C (=O) R10, -NR10 (alquilo C1-C12) NR10R13, -NR10 (alquilo C1-C12) OR10, NR10 (alquilo C1-C12) C (=O) NR10R13, -NR10 (alquileno C1-C12) - (carbociclilo C3-C12) , -NR10 (alquileno C1-C12) (heterociclilo C2-C20) , -NR10 (alquileno C1-C12) - (arilo C6-C20) , -NR10 (alquileno C1-C12) - (heteroarilo C1-C20) , -OR10, O (alquileno C1-C12) - (carbociclilo C3-C12) , -O (alquileno C1-C12) - (heterociclilo C2-C20) , -O (alquileno C1-C12) - (arilo C6-C20) , -O (alquileno C1-C12) - (heteroarilo C1-C20) , - (alquileno C1-C12) NR10R13, - (alquileno C1-C12) - (carbociclilo C3-C12) , (alquileno C1-C12) - (heterociclilo C2-C20) , - (alquileno C1-C12) - (arilo C6-C20) , - (alquileno C1-C12) - (heteroarilo C1-C20) , (alquinileno C2-C8) NR10R13, - (alquinileno C2-C8) - (carbociclilo C3-C12) , - (alquinileno C2-C8) - (heterociclilo C2-C20) , (alquinileno C2-C8) - (arilo C6-C20) , - (alquinileno C2-C8) - (heteroarilo C1-C20) , - (alquileno C1-C12) - (arileno C6-C20) (heterociclilo C2-C20) , - (arilo C6-C20) - (alquileno C1-C12) - (heterociclilo C2-C20) , -C (=O) NR10R11, alquilo C1-C12, alquinilo C2-C8, carbociclilo C3-C12, heterociclilo C2-C20, arilo C6-C20, y heteroarilo C1-C20, en el que alquilo, alquileno, alquinilo, alquinileno, carbociclilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de forma independiente entre F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2OH, -CN, -CF3, -CO2H, -COCH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON (CH3) 2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -NHCOCH3, -NHS (O) 2CH3, -OH, -OCH3, -S (O) 2N (CH3) 2, -SCH3, -CH2OCH3, y -S (O) 2CH3;

R10, R11 y R12 se seleccionan de forma independiente entre H, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo C3-C12, heterociclilo C2-C20, arilo C6-C20, y heteroarilo C1-C20, en el que alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con uno más grupos seleccionados de forma independiente entre F, Cl, Br, I, -CH2OH, -CH2C6H5, -CN, -CF3, -CO2H, -CONH2, -CONHCH3, -NO2, -N (CH3) 2, -NHCOCH3, -NHS (O) 2CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -S (O) 2NH2, -SCH3, -S (O) CH3, -CH2OCH3, -CH3, y -S (O) 2CH3;

o R10 y R11 juntos con el átomo de nitrógeno al cual se unen forman un anillo de heterociclilo C2-C20; y

R13 se selecciona entre alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo C3-C12, heterociclilo C2-C20, arilo C6-C20, y heteroarilo C1-C20, en el que alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de forma independiente entre F, Cl, Br, I, -CH2OH, -CH2C6H5, -CN, -CF3, -CO2H, -CONH2, -CONHCH3, -NO2, -N (CH3) 2, -NHCOCH3, -NHS (O) 2CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -S (O) 2NH2, -SCH3, -S (O) CH3, -OCH2CH2-N (CH3) 2, y -S (O) 2CH3;

o R10 y R13 junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen forman un anillo de heterociclilo C2-C20.

2. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R1 es H o CH3, y R2 es CH3.

3. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R3 se selecciona entre:

en las que la línea ondulada indica el sitio de unión.

4. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R3 se selecciona entre:

en las que la línea ondulada indica el sitio de unión.

5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R3 es 1H-indazol-4-ilo o 1H-indol-4-ilo.

6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R4 se selecciona entre pirimidin-5-ilo, arilo C6-C20, y fenilo opcionalmente sustituidos.

7. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R4 es –OR10 en el que R10 es fenilo, alquilo C1-C12, (alquileno C1-C12) - (heterociclilo C2-C20) , - (alquileno C1-C12) - (arilo C6-C20) , o (alquileno C1-C12) - (heteroarilo C1-C20) , opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de forma independiente entre -OCH3, -SO2CH3, -SO2NH2, -NHSO2CH3, -CH2OCH3, -CN, -C (=O) NH2, -C (=O) NHCH3, -NHC (=O) CH3, -CF3, -OH, -CH3, y -Cl.

8. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R4 es -NR10R13, -NR10 (alquilo C1-C12) NR10R13, NR10 (alquilo C1-C12 ) OR10, o -NR10 (alquilo C1-C12 ) C (=O) NR10R13, en el que R10 es H, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8,

o alquinilo C2-C8; y R13 es fenilo opcionalmente sustituido, o cuando R4 es -NR10R13 en el que R10 y R13 juntos con el átomo de nitrógeno al cual se unen forman morfolinilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-metilsulfonilpiperazin-1-ilo, o 4- (2piridil) piperazin-1-ilo.

9. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre:

6- (1H-indazol-4-il) -1-metil-4- (4- (metilsulfonil) fenoxi) -1H-pirazolo[3, 4-b]piridina; 6- (1H-indazol-5-il) -1-metil-4- (4- (metilsulfonil) fenoxi) -1H-pirazolo[3, 4-b]piridina; 6- (1H-indazol-4-il) -1-metil-N-propil-1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-4-amina; 6- (1H-indazol-4-il) -1-metil-N- (4- (metilsulfonil) fenil) -1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-4-amina; 7- (1-metil-4- (4- (metilsulfonil) fenoxi) -1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-6-il) -1H-indazol-3-amina; 4- (2, 6-dimetilfenoxi) -6- (1H-indazol-4-il) -1-metil-1H-pirazolo[3, 4-b]piridina; 6- (1H-indazol-4-il) -4- (3-metoxifenoxi) -1-metil-1H-pirazolo[3, 4-b]piridina; 4- (3, 4-dimetoxifenoxi) -6- (1H-indazol-4-il) -1-metil-1H-pirazolo[3, 4-b]piridina; 4- (6- (1H-indazol-4-il) -1-metil-1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-4-iloxi) benzamida; 6- (1H-indazol-4-il) -1-metil-4- ( (1- (metilsulfonil) piperidin-4-il) metoxi) -1H-pirazolo[3, 4-b]piridina; 3- (6- (1H-indazol-4-il) -1-metil-1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-4-il) -N-metilbenzamida; N- (3- (6- (1H-indazol-4-il) -1-metil-1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-4-il) fenil) acetamida; N- (3- (6- (1H-indazol-4-il) -1-metil-1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-4-il) fenil) metanosulfonamida; 3- (6- (1H-indazol-4-il) -1-metil-1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-4-ilamino) -2, 2-dimetilpropan-1-ol; 6- (1H-indazol-4-il) -1-metil-4- (4- (metilsulfonil) fenil) -1H-pirazolo[3, 4-b]piridina; 6- (1H-indazol-4-il) -1-metil-N- (3- (metilsulfonil) propil) -1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-4-amina; 6- (6-metoxipiridin-3-il) -1-metil-4- (4- (metilsulfonil) fenoxi) -1H-pirazolo[3, 4-b]piridina; 6- (2-metoxipiridin-4-il) -1-metil-4- (4- (metilsulfonil) fenoxi) -1H-pirazolo[3, 4-b]piridina; 5- (1-metil-4- (4- (metilsulfonil) fenoxi) -1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-6-il) piridin-2-ol; 4- (1-metil-4- (4- (metilsulfonil) fenoxi) -1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-6-il) piridin-2-ol; y 7- (1-metil-4- (4- (metilsulfonil) fenoxi) -1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-6-il) benzo[d]isoxazol-3-amina.

10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores y un vehículo, agente deslizante, diluyente, o excipiente farmacéuticamente aceptables.

11. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10, que comprende además un agente terapéutico adicional seleccionado entre un agente quimioterapéutico, un agente antiinflamatorio, un agente inmunomodulador, un factor neurotrópico, un agente para tratar la enfermedad cardiovascular, un agente para tratar la enfermedad hepática, un agente antivírico, un agente para tratar los trastornos de la sangre, un agente para tratar la diabetes, y un agente para tratar los trastornos de inmunodeficiencia.

12. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para uso en terapia.

13. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para uso en un procedimiento de tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero, en el que el trastorno hiperproliferativo es cáncer, en el que el cáncer es de mama, ovario, cuello de útero, próstata, testículo, tracto genitourinario, esófago, laringe, glioblastoma, neuroblastoma, estómago, piel, testículo queratoacantoma, pulmón, carcinoma epidermoide, carcinoma de células grandes, carcinoma de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) , carcinoma de células pequeñas, adenocarcinoma de pulmón, óseo, colon, adenoma, páncreas, adenocarcinoma, tiroides, carcinoma folicular, carcinoma indiferenciado, carcinoma papilar, seminoma, melanoma, sarcoma, carcinoma de vejiga, carcinoma de hígado y de pasajes biliares, carcinoma de riñón, páncreas, trastornos mieloides, linfoma, células pilosas, avidad bucal, nasofaríngeo, faringe, labio, lengua, boca, intestino delgado, colon-recto, intestino grueso, recto, cerebral y sistema nervioso central, de Hodgkin o leucemia.

14. Uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero, en el que el trastorno hiperproliferativo es cáncer, en el que el cáncer es de mama, ovario, cuello de útero, próstata, testículo, tracto genitourinario, esófago, laringe, glioblastoma, neuroblastoma, estómago, piel, queratoacantoma, pulmón, carcinoma epidermoide, carcinoma de células grandes, carcinoma de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) , carcinoma de células pequeñas, adenocarcinoma de pulmón, óseo, colon, adenoma, páncreas, adenocarcinoma, tiroides, carcinoma folicular, carcinoma indiferenciado, carcinoma papilar, seminoma, melanoma, sarcoma, carcinoma de vejiga, carcinoma de hígado y de pasajes biliares, carcinoma de riñón, páncreas, trastornos mieloides, linfoma, células pilosas, cavidad bucal, nasofaríngeo, faringe, labio, lengua, boca, intestino delgado, colon-recto, intestino grueso, recto, cerebral y sistema nervioso central, de Hodgkin o leucemia.

15. Un procedimiento para preparar una composición farmacéutica que comprende combinar un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

16. Un kit para tratar una dolencia mediada por PI3K, que comprende:

a) una primera composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9; y

b) instrucciones para el uso en el tratamiento del cáncer, en el que el cáncer es de mama, ovario, cuello de útero, próstata, testículo, tracto genitourinario, esófago, laringe, glioblastoma, neuroblastoma, estómago, piel, queratoacantoma, pulmón, carcinoma epidermoide, carcinoma de células grandes, carcinoma de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) , carcinoma de células pequeñas, adenocarcinoma de pulmón, óseo, colon, adenoma, páncreas, adenocarcinoma, tiroides, carcinoma folicular, carcinoma indiferenciado, carcinoma papilar, seminoma, melanoma, sarcoma, carcinoma de vejiga, carcinoma de hígado y de pasajes biliares, carcinoma de riñón, páncreas, trastornos mieloides, linfoma, células pilosas, cavidad bucal, nasofaríngeo, faringe, labio, lengua, boca, intestino delgado, colon-recto, intestino grueso, recto, cerebral y sistema nervioso central, de Hodgkin o leucemia.

17. Un procedimiento para preparar un compuesto de Fórmula I que comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula II:

y los estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, con un compuesto de boronato que comprende un heteroarilo monocíclico, un heterociclo bicíclico fusionado, o un heteroarilo bicíclico fusionado,

a través del cual se forma un compuesto de Fórmula I:

y los estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en los que

R1 se selecciona entre H, alquilo C1-C12, -C (=O) NR10R11, -NR12C (=O) R10, -NR12C (=O) OR11, -NR12C (=O) NR10R11, y

heteroarilo C1-C20 en el que heteroarilo C1-C20 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de forma independiente entre alquilo C1-C12, alquilo C1-C12-NR10R11, alquilo C1-C12-OR10, arilo C6-C20, F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -CO2H, -C (=O) NR10R11, -NO2, -NR10R11, -NHCOR10, -OR10, -S (O) 2NR10R11, y -S (O) 2R10;

R2 es alquilo C1-C12; 20 R3 se selecciona entre:

en las que la línea ondulada indica el sitio de unión;

opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de forma independiente entre alquilo C1-C12, arilo C6-C20, F, Cl, Br, I, -CH3, -CN, -CF3, -CH2OH, -CO2H, -CONH2, -CON (CH3) 2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -NHCOCH3, -OH, -OCH3, -SH, -NHC (=O) NHCH3, y -S (O) 2CH3;

R4 se selecciona entre -NR10R13, -NR12C (=O) R10, -NR10 (alquilo C1-C12) NR10R13, -NR10 (alquilo C1-C12) OR10, NR10 (alquilo C1-C12) C (=O) NR10R13, -NR10 (alquileno C1-C12) - (carbociclilo C3-C12) , -NR10 (alquileno C1-C12) (heterociclilo C2-C20) , -NR10 (alquileno C1-C12) - (arilo C6-C20) , -NR10 (alquileno C1-C12) - (heteroarilo C1-C20) , -OR10, O (alquileno C1-C12) - (carbociclilo C3-C12) , -O (alquileno C1-C12) - (heterociclilo C2-C20) , -O (alquileno C1-C12) - (arilo C6-C20) , -O (alquileno C1-C12) - (heteroarilo C1-C20) , - (alquileno C1-C12) NR10R13, - (alquileno C1-C12) - (carbociclilo C3-C12) , (alquileno C1-C12) - (heterociclilo C2-C20) , - (alquileno C1-C12) - (arilo C6-C20) , - (alquileno C1-C12) - (heteroarilo C1-C20) , (alquinileno C2-C8) NR10R13, - (alquinileno C2-C8) - (carbociclilo C3-C12) , - (alquinileno C2-C8) - (heterociclilo C2-C20) , (alquinileno C2-C8) - (arilo C6-C20) , - (alquinileno C2-C8) - (heteroarilo C1-C20) , - (alquileno C1-C12) - (arileno C6-C20) (heterociclilo C2-C20) , - (arilo C6-C20) - (alquileno C1-C12) - (heterociclilo C2-C20) , -C (=O) NR10R11, alquilo C1-C12, alquinilo C2-C8, carbociclilo C3-C12, heterociclilo C2-C20, arilo C6-C20, y heteroarilo C1-C20, en el que alquilo, alquileno, alquinilo, alquinileno, carbociclilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de forma independiente entre F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2OH, -CN, -CF3, -CO2H, -COCH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON (CH3) 2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -NHCOCH3, -NHS (O) 2CH3, -OH, -OCH3, -S (O) 2N (CH3) 2, -SCH3, -CH2OCH3, y -S (O) 2CH3;

R10, R11 y R12 se seleccionan de forma independiente entre H, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo C3-C12, heterociclilo C2-C20, arilo C6-C20, y heteroarilo C1-C20, en el que alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con uno más grupos seleccionados de forma independiente entre F, Cl, Br, I, -CH2OH, -CH2C6H5, -CN, -CF3, -CO2H, -CONH2, -CONHCH3, -NO2, -N (CH3) 2, -NHCOCH3, -NHS (O) 2CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -S (O) 2NH2, -SCH3, -S (O) CH3, -CH2OCH3, -CH3, y -S (O) 2CH3;

o R10 y R11 juntos con el átomo de nitrógeno al cual se unen forman un anillo de heterociclilo C2-C20; y

R13 se selecciona entre alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo C3-C12, heterociclilo C2-C20, arilo C6-C20, y heteroarilo C1-C20, en el que alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de forma independiente entre F, Cl, Br, I, -CH2OH, -CH2C6H5, -CN, -CF3, -CO2H, -CONH2, -CONHCH3, -NO2, -N (CH3) 2, -NHCOCH3, -NHS (O) 2CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -S (O) 2NH2, -SCH3, -S (O) CH3, -OCH2CH2-N (CH3) 2, y -S (O) 2CH3;

o R10 y R13 junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen forman un anillo de heterociclilo C2-C20.