Compuestos heteroarilo, sus composiciones y métodos de tratamiento con ellos.

Un compuesto con la siguiente fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable,

donde:

L es un enlace directo, NH u O;

R1 es H, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido o heterocicloalquilo sustituido o no sustituido;

R2 es H, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no 10 sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido o heterocicloalquilo sustituido o no sustituido.

Compuestos heteroarilo, sus composiciones y métodos de tratamiento con ellos En la presente se proporcionan ciertos compuestos de heteroarilo, composiciones que comprenden una cantidad eficaz de uno o más de tales compuestos y sus usos para tratar o prevenir el cáncer, las afecciones inflamatorias, las afecciones inmunológicas, las afecciones metabólicas y las afecciones tratables o prevenibles mediante la inhibición de una vía de las quinasas.

La conexión entre la fosforilación anormal de proteínas y la causa o consecuencia de las enfermedades se conoce hace más de 20 años. Por consiguiente, las proteínas quinasas se han vuelto un grupo muy importante de dianas de fármacos. Véase Cohen, Nature, 1:309-315 (2002) . Varios inhibidores de las proteínas quinasas se han utilizado clínicamente en el tratamiento de una amplia variedad de enfermedades, como el cáncer y las enfermedades inflamatorias crónicas, incluidas la diabetes y apoplejía. Véase Cohen, Eur. J. Biochem., 268:5001-5010 (2001) .

Las proteínas quinasas son una gran y diversa familia de enzimas que catalizan la fosforilación de las proteínas y juegan un papel crítico en la señalización celular. Las proteínas quinasas pueden ejercer efectos reguladores positivos o negativos, en función de su proteína diana. Las proteínas quinasas se encuentran implicadas en vías de señalización específicas que regulan funciones celulares como, a modo no taxativo, el metabolismo, la progresión del ciclo celular, la adhesión celular, la función vascular, la apoptosis y la angiogénesis. El funcionamiento defectuoso de la señalización celular se ha asociado con muchas enfermedades, las más caracterizadas de las cuales son el cáncer y la diabetes. La regulación de la transducción de señales por las citocinas y la asociación de moléculas de señalización con protooncogenes y genes supresores de tumores han sido bien documentadas. De forma similar, se demostró la conexión entre la diabetes y las afecciones relacionadas, y los niveles desregulados de proteínas quinasas. Véase, por ejemplo, Sridhar et al., Pharmaceutical Research, 17 (11) :1345-1353 (2000) . Las infecciones virales y las afecciones relacionadas a estas también se han asociado con la regulación de proteínas quinasas. Park et al., Cell 101 (7) : 777-787 (2000) .

Las proteínas quinasas pueden dividirse en grandes grupos en virtud de la identidad de los aminoácidos a los que se dirigen (serina/treonina, tirosina, lisina e histidina) . Por ejemplo, las tirosina quinasas incluyen tirosinas quinasas receptoras (RTK) , como los factores de crecimiento, y tirosinas quinasas no receptoras, como la familia de quinasas src. Existen asimismo proteínas quinasas de especificidad dual que se dirigen a tirosina y serina/treonina, como las quinasas dependientes de ciclinas (CDK) y las proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAPK) .

La proteína quinasa C (PKC) es una familia de serina/treonina quinasas que juegan un papel fundamental en la transducción de señales celulares. Irie et al., 2005, The Chemical Record 5:185-195. Las isozimas PKC se encuentran implicadas en la promoción tumoral, así como en otros episodios biológicos diversos, y, por consiguiente, son objetivos atractivos para la terapia para el cáncer y otros trastornos. Id. Una de dichas isozimas PKC que se activa por promotores tumorales es la PKC8. Las isozimas PKC se expresan asimismo en las l élulas epiteliales del tracto gastrointestinal, especialmente en el intestino. Farhadi et al., 2006, J. Pharm. Exp. Ther. 316:1

7. Por consiguiente, se considera que los agentes que modulan la actividad de la PCK son útiles como agentes terapéuticos para los trastornos gastrointestinales como el cáncer y la enfermedad inflamatoria intestinal.

La mTOR (objetivo de rapamicina en mamíferos, también denominada FRAP, RAFTI o SEPT) es una proteína quinasa de serina/treonina de 2549 aminoácidos, que ha demostrado ser una de las proteínas más críticas en la vía de PI3K/Akt que regula el crecimiento y la proliferación celular. Georgakis y Younes, 2006, Expert Rev. Anticancer Ther. 6 (1) :131-140. Debido a que la PI3K y la Akt se encuentran implicadas en la regulación de varias funciones celulares, puede haber toxicidades asociadas con la inhibición de estas quinasas, lo que hace que la inhibición de la mTOR sea el enfoque más prometedor. Id. Actualmente se están realizando ensayos clínicos con tres inhibidores de mTOR para el tratamiento del cáncer. Estos son: CCI-779 (cáncer renal, cáncer de mama, linfoma de células del manto, glioblastoma multiforme y melanoma metastásico) , RAD001 (tumores sólidos refractarios, tumores hematológicos avanzados, GIST y cáncer de pulmón no microcítico avanzado) y AP23573 (tumores sólidos, neoplasias malignas hematológicas y sarcoma) . Id. El éxito preclínico de estos compuestos demuestra la utilidad de los inhibidores de mTOR en el tratamiento del cáncer y la necesidad de compuestos adicionales con actividad inhibidora de mTOR.

Debido a que las proteínas quinasas regulan casi todos los procesos celulares, incluido el metabolismo, la proliferación celular, la diferenciación celular y la supervivencia celular, son objetivos atractivos para la intervención terapéutica en varios estados de enfermedades. Por ejemplo, el control y la angiogénesis del ciclo celular, en el cual las proteínas quinasas juegan un papel fundamental, son procesos celulares asociados con numerosas afecciones como, a modo no taxativo, cáncer, enfermedades inflamatorias, angiogénesis anormal y enfermedades relacionadas a esta, ateroesclerosis, degeneración macular, diabetes, obesidad y dolor.

Las proteínas quinasas se han vuelto objetivos atractivos para el tratamiento del cáncer. Fabbro et al., Pharmacology &Therapeutics 93:79-98 (2002) . Se propuso que la intervención de las proteínas quinasas en el desarrollo de los cánceres humanos puede ocurrir mediante: (1) reorganizaciones genómicas (por ejemplo, BCR-ABL en leucemia mielógena crónica) , (2) mutaciones que conducen a la actividad constitutivamente activa de quinasas, como la leucemia mielógena aguda y los tumores gastrointestinales, (3) desregulación de la actividad de quinasas mediante la activación de oncogenes o la pérdida de funciones supresoras de tumores, como en los cánceres con RAS oncogénico, (4) desregulación de la actividad de las quinasas mediante sobreexpresión, como en el caso de EGFR, y (5) expresión ectópica de factores de crecimiento que pueden contribuir al desarrollo y mantenimiento del fenotipo neoplásico. Fabbro et al., Pharmacology &Therapeutics 93:79-98 (2002) .

La elucidación de la complejidad de las vías de proteínas quinasas y la complejidad de la relación e interacción entre las diversas proteínas quinasas y vías de quinasas destaca la importancia del desarrollo de agentes farmacéuticos capaces de actuar como moduladores, reguladores o inhibidores de proteínas quinasas que presentan actividad beneficiosa sobre múltiples quinasas o múltiples vías de quinasas. Por consiguiente, aún existe la necesidad de nuevos moduladores de quinasas. En WO 2006/036883 se divulgan inhibidores de quinasas con una estructura imidazo[4, 5-b]pirazinona.

La mención o identificación de cualquier referencia anterior no debe interpretarse como reconocimiento de que la referencia es una técnica anterior de la presente invención.

En la presente se proporcionan compuestos que presentan la siguiente fórmula (VII) como se define en la presente, y sus sales farmacéuticamente aceptables, donde R1, R2 y L son como se define en la presente.

Los compuestos de fórmula (VII) , o sus sales farmacéuticamente aceptables (cada una denominada en la presente como "compuestos de heteroarilo") , son útiles para tratar o prevenir el cáncer, las afecciones inflamatorias, las afecciones inmunológicas, las afecciones metabólicas y las afecciones tratables o prevenibles mediante la inhibición de una vía de las quinasas, en una realización, la vía de la PKC8 o de la mTOR.

Se proporcionan asimismo en la presente composiciones que comprenden una cantidad eficaz de un compuesto de heteroarilo y composiciones que comprenden una cantidad eficaz de un compuesto de heteroarilo y un portador o vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones son útiles para tratar o prevenir el cáncer, las afecciones inflamatorias, las afecciones inmunológicas, las afecciones metabólicas y las afecciones tratables o prevenibles mediante la inhibición de una vía de las quinasas, en una realización, la vía de la PKC8 o de la mTOR.

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1. Un compuesto con la siguiente fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable, donde:

L es un enlace directo, NH u O;

R1 es H, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido o heterocicloalquilo sustituido o no sustituido;

R2 es H, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no 10 sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido o heterocicloalquilo sustituido o no sustituido.

2. Un compuesto de la reivindicación 1, donde R1 es heteroarilo sustituido o no sustituido.

3. Un compuesto de la reivindicación 2, donde R1 es quinolina sustituida o no sustituida, piridina sustituida o no sustituida, pirimidina sustituida o no sustituida, indol sustituido o no sustituido, o tiofeno sustituido o no sustituido.

4. Un compuesto de la reivindicación 1, donde R1 es arilo sustituido o no sustituido.

5. Un compuesto de la reivindicación 4, donde R1 es fenilo sustituido o no sustituido.

6. Un compuesto de la reivindicación 1, donde R2 es alquilo C1-8 sustituido o no sustituido,

7. Un compuesto de la reivindicación 6, donde R1 es fenilo sustituido o no sustituido.

8. Un compuesto de la reivindicación 1, donde L es un enlace directo.

9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o su sal farmacéuticamente aceptable, donde el 20 compuesto es 6- (4-11idroxifenil) -4- (3-metoxibencil) -3, 4-dihidropirazino[2, 3- b]pirazin-2 (1H) -ona.

10. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto que presenta la fórmula:

o su sal farmacéuticamente aceptable, y un vehículo, excipiente o vehículo, donde:

L es un enlace directo, NH u O;

R1 es H, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2.8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, hetetoarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o heterocicloalquilo sustituido o no sustituido; R2 es H, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, en heterocicloalquilo sustituido o no sustituido.

11. La composición farmacéutica de la reivindicación 10, adecuada para su administración oral, parenteral, mucosa, transdérmica o tópica.

12. Un compuesto con la siguiente fórmula:

o su sal farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento o la prevención del cáncer, una afección inflamatoria, una afección inmunológica o una afección metabólica, donde;

L es un enlace directo, NH u O;

R1 es H, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido o heterocicloalquilo sustituido o no sustituido;

R2 es H, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido o heterocicloalquilo sustituido o no sustituido;

13. El compuesto para su uso en la reivindicación 12, donde el cáncer es de cabeza, cuello, ojos, boca, garganta, esófago, bronquios, laringe, faringe, pecho, huesos, pulmón, colon, recto, estómago, próstata, vejiga, uterino, cuello del útero, mama, ovarios, testículos, piel, tiroides, sangre, nódulos linfáticos, riñón, hígado, páncreas, cerebro o sistema nervioso central;

donde la afección inflamatoria es psoriasis, asma, rinitis alérgica, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis cística, enfermedad intestinal inflamatoria, síndrome de intestino irritable, enfermedad de Crohn, colitis mucosa, colitis ulcerativa, diabetes u obesidad;

donde la afección inmunológicas es artritis reumatoidea, espondilitis reumatoidea, osteoartritis, esclerosis múltiple, lupus, enfermedad intestinal inflamatoria, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, miastenia grave, enfermedad de Grave o diabetes; o donde la afección metabólica es obesidad o diabetes;

14. Un compuesto con la siguiente fórmula: o su sal farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad o afección tratable o prevenible mediante la inhibición de una quinasa en una célula que manifiesta dicha quinasa, donde;

L es un enlace directo, NH u O;

R1 es H, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido o heterocicloalquilo sustituido o no sustituido;

R2 es H, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido o heterocicloalquilo sustituido o no sustituido.