Un compuesto de fórmula I:

o su sal farmacéuticamente aceptable;

en la que A es:

R1 se selecciona de H, halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, CN e hidroxi;

R2, R3, y R4 se seleccionan independientemente de H, halógeno, metilo, etilo, metoxi, haloalquilo C1-C2, haloalcoxiC1, CN e hidroxi;

X se selecciona de CH, CF y N;

R5 es -OR12;

R6 se selecciona de H, halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, (alquil C1-C4)-O-alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C6,hidroxialquilo C1-C6, CN e hidroxi, o R6 y R7 se combinan para formar un anillo carbocíclico de 5-8 miembros o unanillo heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de metoxi, Cl, F,

CH3 y CF3;

R7 y R8 se seleccionan independientemente de H, halógeno, alquilo C1-C6, arilo, heteroarilo, (alquil C1-C6)arilo,(alquil C1-C6)heteroarilo, alcoxi C1-C6, (alquil C1-C6)-O-alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, CN ehidroxi, o R7 y R8 se combinan para formar un anillo carbocíclico de 5-8 miembros o un anillo heteroarilo de 5-6miembros opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de metoxi, Cl, F, CH3 y CF3;R9 es -C(O)NR10R11.

Compuestos de fenilo.

Antecedentes de la invención

La diabetes es una enfermedad crónica que presenta una homeostasis anómala de la glucosa. La enfermedad se ha diferenciado en dos formas: de tipo I o diabetes mellitus dependiente de insulina (IDDM) , y de tipo II o diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM) . La diabetes de tipo II es responsalbe del 90% de todos los casos de diabetes, y en 1994 la Organización Mundial de la Salud calculó que afectaba al 2-3% de la población mundial, aumentado las tasas de diagnóstico en 4-5% anual.

La etapa inicial de la diabetes de tipo II se caracteriza por una resistencia a la insulina, que al principio es compensada, en parte, por un aumento en la producción de la insulina por las células 1 pancreáticas; a lo largo del tiempo, estas células se agotan y disminuye la producción de insulina. Los efectos combinados de la resistencia a la insulina y la disminución de la producción de insulina reducen la captación de glucosa y su utilización por el músculo esquelético, y se evita la supresión mediada por insulina de la liberación de glucosa hepática. A medida que la enfermedad avanza y aumentan los niveles de glucosa sanguínea se observa una hiperglicemia postprandial que, tras una posterior evolución, conduce a un estado de hiperglicemia en ayunas.

La diabetes de tipo II es un componente de una agrupación de enfermedades conocida como síndrome metabólico, que comprende una diversidad de trastornos que incluyen intolerancia a la glucosa/resistencia a la insulina, hipertensión arterial, dislipidemia y obesidad. Los pacientes con diabetes de tipo II que padecen un deficiente control glicémico, el principal problema son las complicaciones crónicas, tales como retinopatía, nefropatía, neuropatía y aterosclerosis.

Los tratamientos disponibles en la actualidad para la diabetes de tipo II varían desde realizar más ejercicio en combinación con una disminución en la ingesta calórica hasta, cuando otras opciones de tratamiento fracasan, la inyección de insulina exógena. Dentro de esta gama de tratamientos se encuentran una serie de agentes farmacológicos orales que pueden administrar de modo individual o, para pacientes en los que la enfermedad está más avanzada, en combinación para lograr un mejor control glicémico.

Los agentes farmacológicos orales actuales incluyen sulfonilureas (por ejemplo, tolbutamida) y glinidas que estimulan a las células 1 pancreáticas, aumentando la secreción de insulina. Además, también se utiliza la acarbosa, que es un inhibidor de a-glucosidasa que reduce la tasa de digestión de carbohidratos intestinal y por tanto la absorción. Las biguanidinas, tales como metformina y glitazonas, contrarrestan la resistencia a la insulina disminuyendo la liberación de glucosa hepática y aumentando la sensibilidad del músculo a la insulina. Las glitazonas (tiazolidindionas) ejercen su acción actuando como antagonistas del receptor activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR) y más en concreto, el receptor PPAR-y.

Como consecuencia de los efectos secundarios asociados con los actuales agentes farmacológicos orales, en concreto, la hiperglicemia inducida por sulfoniurea y glinida, las molestias gastrointestinales inducidas por acarbosa, la acidosis láctica inducida por metformina, y la toxicidad hepática inducida por glitazona, sigue existiendo una demanda para el desarrollo de agentes antidiabéticos orales alternativos.

Existe una amplia diversidad de estrategias alternativas para el control glicémico en investigación en la actualidad. Las estrategias alternativas que se están investigando incluyen el tratamiento con agonistas de PPAR-a o PPAR-8, agonistas del receptor X de retinoides (RXR) , inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa 1B (PTP-1B) , e inhibidores de la glucógeno sintasa quinasa-3 (GSK-3) .

La dipeptidil peptidasa IV (DPP-IV) es una glicoproteína ampliamente expresada presente en las células de la mayoría de los tejidos, incluyendo el riñón, el tracto gastrointestinal y el hígado, y es responsable de la rápida degradación de varios péptidos reguladores, incluyendo las hormonas de incretina, el péptido-1 de tipo glucagón (GLP-1) y el polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) . El GLP-1 es liberado desde la pared del tracto gastrointestinal hacia la corriente sanguínea en respuesta a la ingestión de alimentos, y es un componente integral en el control fisiológico de la liberación de insulina y, por tanto, la regulación de la glucosa sanguínea. La inhibición de la DPP-IV potencia los mecanismos homeostáticos normales del cuerpo produciendo un aumento en los niveles de GLP-1, lo cual conduce a unas mayores concentraciones de insulina plasmática y, por tanto, se regula la glucosa sanguínea.

De forma ventajosa, los inhibidores de DPP-IV, al utilizar los mecanismos homeostáticos normales del cuerpo, sólo aumentan los niveles de insulina en los momentos adecuados, tales como en respuesta a la ingestión de nutrientes. Este modo de acción reduce significativamente el riesgo de hipoglucemia y destaca a los inhibidores de DPP-IV como diana de interés para el desarrollo de agentes antidiabéticos orales alternativos.

En la técnica se han descrito compuestos que son inhibidores de la DPP-IV y que pueden ser útiles en el tratamiento de la diabetes. Estos compuestos incluyen derivados de tiazolidina (por ejemplo, Drugs of the Future (2001) , 26:859864, documentos WO 99/61431, US 6110949, WO 03/037327) y derivados de pirrolidina (por ejemplo, Diabetes (2002) , 51:1461-1469, documentos WO 98/19998, WO 01/40180, WO 03/037327) . Otros compuestos incluyen derivados de piperidina, piperizina y morfolina (por ejemplo, documentos WO 03/000181, WO 03/082817) . Otros incluyen derivados de piridina (por ejemplo, WO 03/068748, WO 03/068757, WO 05/042488) . El documento WO 03/000181 se refiere a inhibidores de dipeptidil peptidasa para el tratamiento de la diabetes.

La presente invención se refiere a compuestos de fenilo que son inhibidores de la enzima DPP-IV, a composiciones farmacéuticas que los contienen como ingrediente activo, a procedimientos para el tratamiento o la prevención de enfermedades en las que está implicada la enzima DPP-IV, a su uso como medicamentos, y a su uso para la fabricación de medicamentos para el tratamiento o la prevención de enfermedades en las que está implicada la enzima DPP-IV, tales como la diabetes y, en concreto, la diabetes de tipo II.

Los compuestos de la presente invención se describen mediante la siguiente fórmula estructural I:

en la que A es

R1 se selecciona de H, halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, CN e hidroxi;

R2, R3, y R4 se seleccionan independientemente de H, halógeno, metilo, etilo, metoxi, haloalquilo C1-C2, haloalcoxi C1, CN e hidroxi;

X se selecciona de CH, CF y N;

R5 es -OR12;

R6 se selecciona de H, halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, (alquil C1-C4) -O-alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, CN e hidroxi, o R6 y R7 se combinan para formar un anillo carbocíclico de 5-8 miembros o un anillo heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de metoxi, Cl, F, CH3 y CF3;

R7 y R8 se seleccionan independientemente de H, halógeno, alquilo C1-C6, arilo, heteroarilo, (alquil C1-C6) arilo, (alquil C1-C6) heteroarilo, alcoxi C1-C6, (alquil C1-C6) -O-alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, CN e hidroxi, o R7 y R8 se combinan para formar un anillo carbocíclico de 5-8 miembros o un anillo heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de metoxi, Cl, F, CH3 y CF3;

R9 es -C (O) NR10R11;

R10 y R11 se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, arilo, heteroarilo, (alquil C1C6) arilo y (alquil C1-C6) heteroarilo, o R10 y R11 se combinan con N para formar un heterociclo de 4 a 8 miembros;

en la que R7, R8, R10 o R11 son arilo, heteroarilo, (alquil C1-C6) arilo o (alquil C1-C6) heteroarilo, estando los sustituyentes arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados de metoxi, Cl, F, CH3 y CF3;

R12 se selecciona de H, alquilo C1-C6, y cicloalquilo C3-C6;

R13 se selecciona de H, halógeno, metilo, etilo, metoxi, haloalquilo C1-C2, haloalcoxi C1, CN e hidroxi; con la condición... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I:

o su sal farmacéuticamente aceptable; en la que A es:

R2, R3, y R4 se seleccionan independientemente de H, halógeno, metilo, etilo, metoxi, haloalquilo C1-C2, haloalcoxi C1, CN e hidroxi;

X se selecciona de CH, CF y N;

R5 es -OR12;

R6 se selecciona de H, halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, (alquil C1-C4) -O-alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, CN e hidroxi, o R6 y R7 se combinan para formar un anillo carbocíclico de 5-8 miembros o un anillo heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de metoxi, Cl, F, CH3 y CF3;

R7 y R8 se seleccionan independientemente de H, halógeno, alquilo C1-C6, arilo, heteroarilo, (alquil C1-C6) arilo,

(alquil C1-C6) heteroarilo, alcoxi C1-C6, (alquil C1-C6) -O-alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, CN e hidroxi, o R7 y R8 se combinan para formar un anillo carbocíclico de 5-8 miembros o un anillo heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de metoxi, Cl, F, CH3 y CF3;

R9 es -C (O) NR10R11;

R10 y R11 se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, arilo, heteroarilo, (alquil C120 C6) arilo y (alquil C1-C6) heteroarilo, o R10 y R11 se combinan con N para formar un heterociclo de 4 a 8 miembros;

en la que R7, R8, R10 o R11 son arilo, heteroarilo, (alquil C1-C6) arilo o (alquil C1-C6) heteroarilo, estando los sustituyentes arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados de metoxi, Cl, F, CH3 y CF3;

R12 se selecciona de H, alquilo C1-C6, y cicloalquilo C3-C6;

R13 se selecciona de H, halógeno, metilo, etilo, metoxi, haloalquilo C1-C2, haloalcoxi C1, CN e hidroxi;

con la condición de que cuando X es CH, al menos uno de R1, R2, R3 o R4 no es H.

2. Un compuesto según la reivindicación 1 de fórmula IIb: o su sal farmacéuticamente aceptable.

3. Un compuesto según la reivindicación 1 o 2, en el que R1 y R4 se seleccionan independientemente de H, F, Cl, CH3 y CF3, y R2 y R3 se seleccionan independientemente de H, F y Cl. 4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R6, R7, R8 y R13 se seleccionan

independientemente de H, F, Cl, CH3 y OCH3.

5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R10 y R11 se seleccionan independientemente de H, metilo, isopropilo, t-butilo, fenilo, bencilo, 1-metilbencilo y 1, 1-dimetilbencilo, en el que dichos sustituyentes fenilo y bencilo están opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de metoxi, Cl, F, CH3 y CF3.

6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R10 es H, y R11 es t-butilo.

7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que X es CH, y R12 es H.

8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7,

o su sal farmacéuticamente aceptable, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

9. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso como un medicamento.

10. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o su sal farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de un trastorno seleccionado de la diabetes de tipo II, la obesidad, la hiperglicemia, y un trastorno lipídico.