Un compuesto de fórmula (I-B) :**Fórmula**

donde ZA es N o CH;

A21A es un grupo alcoxi eventualmente substituido por 1 a 2 grupos seleccionados entre un grupo carboxilo, un átomo de halógeno, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alcoxilo, un grupo hidroxi, un grupo mono-o dialquilamino, un grupo alquilsulfinilo, un grupo ciano, un grupo tetrazolilo, un grupo alquilsulfonilo y un grupo alquilsulfanilo; un grupo alquilo eventualmente substituido por 1 a 2 grupos seleccionados entre un grupo carboxilo, un átomo de halógeno, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alcoxilo, un grupo hidroxi, un grupo mono- o dialquilamino, un grupo alquilsulfinilo, un grupo ciano, un grupo tetrazolilo, un grupo alquilsulfonilo y un grupo alquilsulfanilo; un grupo morfolinilo; un grupo carboxilo; o un grupo carboxipiperidinilo;

R1A es un grupo ciano o un grupo alquilo eventualmente substituido por 1 a 3 átomos de halógeno; B' es un grupo independientemente seleccionado entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo eventualmente substituido por 1 a 3 átomos de halógeno o un grupo alcoxi eventualmente substituido por 1 a 3 átomos de halógeno;

pA es un número entero de 0 a 3;

D es un grupo pirimidinilo, un grupo piridilo, un grupo fenilo, un grupo pirimidiniloxi, un grupo tetrazolilo o un grupo oxazolidinilo;

D' es un grupo independientemente seleccionado entre un grupo alcoxi eventualmente substituido por 1 a 3 átomos de halógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilsulfanilo, un grupo mono-o dialquilamino, un grupo alquenilo, un grupo alquilo eventualmente substituido por 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo carboxilo, un grupo hidroxi, un grupo carboxialcoxi, un grupo carboxialquilo, un grupo alcoxicarbonilalquilo, un grupo oxo, un grupo cicloalquilo, un grupo hidroxialquilo, un grupo alcoxialquilo, un grupo carbamoílo, un grupo mono- o dialquilcarbamoílo, un grupo alquilcarbonilamino, un grupo morfolinilo o un grupo carboxialcoxialquilo; qA es un número entero de 0 a 3;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Compuestos de amina trisubstituidos como inhibidores de la proteína de transferencia del éster de colesterilo CETP

Campo técnico

La presente invención se relaciona con un compuesto que tiene una actividad inhibitoria frente a la proteína de transferencia del éster de colesterilo (CETP) y que muestra una actividad incrementadora del nivel de HDL colesterol y una actividad reductora del nivel de LDL colesterol, siendo así útil para la profilaxis y/o el tratamiento de las enfermedades arteriosclerósicas, de la hiperlipemia o de la dislipidemia.

Técnica anterior

La hipercolesterolemia, especialmente un elevado nivel en suero de la lipoproteína de baja densidad (LDL) colesterol, se ha revelado como un factor de riesgo de enfermedades arteriosclerósicas gracias a una serie de estudios epidemiológicos. En realidad, se han utilizado fármacos capaces de reducir el nivel de LDL colesterol, tales como los inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa, con el fin de prevenir las enfermedades de las arterias coronarias, y han demostrado tener algunos beneficios en muchas pruebas clínicas a gran escala. Sin embargo, su efecto preventivo sobre las enfermedades coronarias es limitado en alguna medida y no es aún suficientemente satisfactorio.

Recientemente, un bajo nivel en suero de lipoproteína de alta densidad (HDL) colesterol se ha revelado como un potente factor de riesgo de enfermedades arteriosclerósicas gracias a una serie de estudios epidemiológicos y pruebas clínicas a gran escala. Se sabe que la HDL tiene varios efectos antiarteriosclerósicos y se centra la atención en la potencialidad de fármacos que aumentan el nivel de HDL colesterol como medio de prevención o tratamiento de enfermedades arteriosclerósicas. Sin embargo, no existen fármacos que puedan ser usados de un modo satisfactorio con este fin. Los fibratos y los inhibidores de la HMG-CoA reductasa tienen sólo una baja actividad de aumento del nivel de HDL colesterol; los derivados del ácido nicotínico pueden aumentar significativamente el nivel de HDL colesterol, pero tienen graves problemas de tolerancia. Por consiguiente, ha existido una demanda en cuanto a un agente bien tolerado que pueda elevar significativamente el nivel de HDL colesterol, previniendo o revirtiendo así la progresión de la aterosclerosis.

Se sabe que muchas proteínas están implicadas en el mecanismo de regulación del catabolismo de diversas lipoproteínas. Entre ellas, el papel de la proteína de transferencia del éster de colesterilo (CETP) resultó llamar la atención. La CETP es una proteína responsable de la transferencia del éster de colesterilo (CE) y del triglicérido entre las lipoproteínas y media en la transferencia de CE de la HDL a la LDL o a la lipoproteína de muy baja densidad (VLDL) . Por consiguiente, la actividad de la CETP afecta en gran medida a la composición de lípidos en las partículas de lipoproteína. Por ejemplo, se sabe que la administración de un anticuerpo monoclonal neutralizante activo frente a CETP a conejo o hámster eleva el nivel de HDL colesterol y reduce el nivel de LDL colesterol. Más aún, el ser humano que tiene una actividad CETP reducida o eliminada debido a mutación génica muestra un elevado nivel de HDL colesterol en sangre y un menor nivel de LDL colesterol en sangre. Por otra parte, se sabe que los ratones y ratas transgénicos a los que se hace expresar CETP muestran un menor nivel de HDL colesterol y un mayor nivel de LDL colesterol. Así, se considera que la CETP contribuye en gran medida a la regulación de los lípidos en el suero y afecta de este modo al cambio del perfil de lípidos en el suero, tal como una reducción del nivel de HDL colesterol y un aumento del nivel de LDL colesterol. En consecuencia, se supone que un valor elevado de actividad CETP induciría arteriosclerosis.

De hecho, la actividad CETP varía dependiendo de la especie animal. Se sabe que se forman fácilmente lesiones arteriosclerósicas por carga de colesterol en animales con una elevada actividad CETP, tales como conejos, mientras que dichas lesiones apenas aparecen en animales con una baja actividad CETP, tales como ratas. Más aún, se confirma que la supresión continua de la actividad CETP mediante administración de oligodesoxinucleótido antisentido da lugar a efectos tales como un aumento en el nivel de HDL colesterol en sangre y una reducción en las lesiones arteriosclerósicas en conejos alimentados con colesterol.

Los anteriores descubrimientos indican que la actividad CETP tiene una correlación negativa con el HDL colesterol y que la inhibición de la actividad CETP reduciría el grado de riesgo de enfermedades arteriosclerósicas. Se espera, por lo tanto, que compuestos capaces de inhibir la actividad CETP puedan bloquear la transferencia de colesterol de la HDL a la LDL o la VLDL, aumentando así el HDL colesterol, que tiende a prevenir la arteriosclerosis, reduciendo al mismo tiempo el LDL colesterol, que tiende a promover la arteriosclerosis. De este modo, dichos compuestos pueden servir como agente preventivo o terapéutico útil para las enfermedades arteriosclerósicas, la hiperlipemia o la dislipidemia y proporcionan un tratamiento médico efectivo por vez primera.

Como ejemplos de compuestos que tienen actividad inhibitoria de la CETP, se incluyen derivados de la tetrahidroquinolina. Véanse el folleto de la Publicación Internacional PCT WO00/17164, el folleto de la Publicación Internacional PCT WO00/17165 y el folleto de la Publicación Internacional PCT WO00/17166.

Sin embargo, estos compuestos tienen defectos. Es decir, son escasamente solubles en agua y no pueden absorberse suficientemente in vivo, y apenas puede conseguirse un nivel suficiente en sangre para obtener un efecto medicinal, incluso cuando se administran como formulación ordinaria para administración oral. Véase WO03/63868.

Por consiguiente, se ha requerido encontrar un nuevo compuesto que elimine los defectos antes mencionados y se han realizado estudios intensivos sobre compuestos de tipo dibencilamina y similares. Véanse el folleto de la Publicación Internacional PCT WO05/100298, el folleto de la Publicación Internacional PCT WO04/020393, el folleto de la Publicación Internacional PCT WO06/056854 y JP 2003-221376 A.

Descripción de la invención

La presente invención proporciona compuestos que tienen una excelente actividad inhibitoria frente a la CETP, y que por ello son útiles para la profilaxis y/o el tratamiento de las enfermedades arteriosclerósicas, de la hiperlipemia o de la dislipidemia.

Los presentes inventores han realizado estudios intensivos con objeto de alcanzar los objetivos antes mencionados y han encontrado un compuesto que tiene actividad inhibitoria frente a la CETP y que muestra actividad incrementadora del nivel de HDL colesterol y actividad reductora del nivel de LDL colesterol, y han conseguido la presente invención.

25 Mejores modos de realización de la invención

Es decir, la presente invención proporciona las siguientes realizaciones:

1. Un compuesto de fórmula (I-B) : 30

donde ZA es N o CH;

A21A

es un grupo alcoxi eventualmente substituido por 1 a 2 grupos seleccionados entre un grupo carboxilo, un átomo de halógeno, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alcoxilo, un grupo hidroxi, un grupo mono- o dialquilamino, un grupo alquilsulfinilo, un grupo ciano, un grupo tetrazolilo, un grupo alquilsulfonilo y un grupo alquilsulfanilo; un grupo alquilo eventualmente substituido por 1 a 2 grupos seleccionados entre un grupo carboxilo, un átomo de halógeno, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alcoxilo, un grupo hidroxi, un grupo mono- o dialquilamino, un grupo alquilsulfinilo, un grupo ciano, un grupo tetrazolilo, un grupo alquilsulfonilo y un grupo alquilsulfanilo; un grupo morfolinilo; un grupo carboxilo; o un grupo carboxipiperidinilo;

45 R1A es un grupo ciano o un grupo alquilo eventualmente substituido por 1 a 3 átomos de halógeno;

B' es un grupo independientemente seleccionado entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo eventualmente substituido por 1 a 3 átomos de halógeno o un grupo alcoxi eventualmente substituido 50 por 1 a 3 átomos de halógeno ; pA es un número entero de 0 a 3;

D es un grupo pirimidinilo, un grupo piridilo, un grupo fenilo, un grupo pirimidiniloxi, un grupo tetrazolilo 55 o un grupo oxazolidinilo; D' es un grupo independientemente seleccionado entre un grupo alcoxi eventualmente substituido por 1 a 3 átomos de halógeno,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I-B) :

donde ZA es N o CH;

A21A

es un grupo alcoxi eventualmente substituido por 1 a 2 grupos seleccionados entre un grupo carboxilo, un átomo de halógeno, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alcoxilo, un grupo hidroxi, un grupo mono-o dialquilamino, un grupo alquilsulfinilo, un grupo ciano, un grupo tetrazolilo, un grupo alquilsulfonilo y un grupo alquilsulfanilo; un grupo alquilo eventualmente substituido por 1 a 2 grupos seleccionados entre un grupo carboxilo, un átomo de halógeno, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alcoxilo, un grupo hidroxi, un grupo mono- o dialquilamino, un grupo alquilsulfinilo, un grupo ciano, un grupo tetrazolilo, un grupo alquilsulfonilo y un grupo alquilsulfanilo; un grupo morfolinilo; un grupo carboxilo; o un grupo carboxipiperidinilo;

R1A es un grupo ciano o un grupo alquilo eventualmente substituido por 1 a 3 átomos de halógeno; B' es un grupo independientemente seleccionado entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo eventualmente substituido por 1 a 3 átomos de halógeno o un grupo alcoxi eventualmente substituido por 1 a 3 átomos de halógeno;

pA es un número entero de 0 a 3;

D es un grupo pirimidinilo, un grupo piridilo, un grupo fenilo, un grupo pirimidiniloxi, un grupo tetrazolilo o un grupo oxazolidinilo;

D' es un grupo independientemente seleccionado entre un grupo alcoxi eventualmente substituido por 1 a 3 átomos de halógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilsulfanilo, un grupo mono-o dialquilamino, un grupo alquenilo, un grupo alquilo eventualmente substituido por 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo carboxilo, un grupo hidroxi, un grupo carboxialcoxi, un grupo carboxialquilo, un grupo alcoxicarbonilalquilo, un grupo oxo, un grupo cicloalquilo, un grupo hidroxialquilo, un grupo alcoxialquilo, un grupo carbamoílo, un grupo mono- o dialquilcarbamoílo, un grupo alquilcarbonilamino, un grupo morfolinilo o un grupo carboxialcoxialquilo; qA es un número entero de 0 a 3;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto de la reivindicación 1, donde ZA es un N, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. El compuesto de la reivindicación 1, donde R1A es un grupo alquilo eventualmente substituido por 1 a 3 átomos de halógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. El compuesto de la reivindicación 1, donde D es un grupo fenilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. El compuesto de la reivindicación 1, donde D' es un grupo independientemente seleccionado entre un átomo de halógeno, un grupo alcoxi o un grupo alquilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. El compuesto de la reivindicación 1, donde A21A es un grupo morfolinilo o un grupo alcoxilo substituido por un grupo carboxilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. El compuesto de la reivindicación 1, donde:

A21A es un grupo alcoxi substituido por un grupo carboxilo, o un grupo carboxipiperidinilo; D es un grupo piridilo o un grupo fenilo; D' es un grupo independientemente seleccionado entre un grupo alcoxi, un átomo de halógeno, un grupo alquenilo, un grupo alquilo eventualmente substituido por 1 a 3 átomos de halógeno y un grupo hidroxialquilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. El compuesto de la reivindicación 1, el cual es seleccionado entre:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. El compuesto de la reivindicación 1, el cual es seleccionado entre:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

10. El compuesto de la reivindicación 1, el cual está representado por la siguiente fórmula química:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

11. El compuesto de la reivindicación 1, el cual está representado por la siguiente fórmula química:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

12. El compuesto de la reivindicación 1, el cual está representado por la siguiente fórmula química:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

13. Una composición farmacéutica, que contiene como principio activo un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

14. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en la profilaxis o el tratamiento de la arteriosclerosis, tal como la aterosclerosis, de la enfermedad vascular periférica, de la dislipidemia, de la hiperbetalipoproteinemia, de la hipoalfalipoproteinemia, de la hipercolesterolemia, de la hipertrigliceridemia, de la hipercolesterolemia familiar, de las enfermedades cardiovasculares, de la angina, de la isquemia, de la isquemia cardíaca, del accidente cerebrovascular, del infarto de miocardio, de la lesión por reperfusión, de la reestenosis tras angioplastia, de la hipertensión, del infarto cerebral, del ictus cerebral, de la diabetes, de la complicación vascular de la diabetes, de las enfermedades trombóticas, de la obesidad, de la endotoxemia, del síndrome metabólico, de la enfermedad cerebrovascular, de la enfermedad de las arterias coronarias, de la disfunción ventricular, de la arritmia cardíaca, de la enfermedad vascular pulmonar, de la enfermedad renovascular, de la enfermedad renal, de la enfermedad vascular esplácnica, de la enfermedad hemostática vascular, de la enfermedad del hígado graso, de la esteatohepatitis, de la enfermedad inflamatoria y de los trastornos autoinmunes, y en otras indicaciones de enfermedades sistémicas, en la modulación de la función inmune, en la enfermedad pulmonar, en la enfermedad antioxidante, en la disfunción sexual, en la disfunción cognitiva, en la esquistosomiasis, en el cáncer, en la regresión del xantoma o en la enfermedad de Alzheimer.

15. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de pacientes que sufren de arteriosclerosis, tal como aterosclerosis, enfermedad vascular periférica, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, enfermedades cardiovasculares, angina, isquemia, isquemia cardíaca, accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, la lesión por reperfusión, reestenosis tras angioplastia, hipertensión, infarto cerebral, ictus cerebral, diabetes, complicación vascular de la diabetes, enfermedades trombóticas, obesidad, endotoxemia, síndrome metabólico, enfermedad cerebrovascular, enfermedad 5 de las arterias coronarias, disfunción ventricular, arritmia cardíaca, enfermedad vascular pulmonar, enfermedad renovascular, enfermedad renal, enfermedad vascular esplácnica, enfermedad hemostática vascular, enfermedad del hígado graso, esteatohepatitis, enfermedad inflamatoria y trastornos autoinmunes, y en otras indicaciones de enfermedades sistémicas, en la modulación de la función inmune, en la enfermedad pulmonar, en la enfermedad antioxidante, en la disfunción sexual, en la disfunción cognitiva, en la esquistosomiasis, en el cáncer, en la regresión del xantoma o en la enfermedad de Alzheimer.