Un procedimiento para preparar un compuesto de alcohol ciclico opticamente activo representado por la formulageneral [I]:

**Fórmula**

[en la que R representa un atomo de hidrogeno o un grupo protector para el grupo amino y * representa un atomo decarbono asimetrico]que comprende una etapa de someter un compuesto de cetona ciclica representada por la formula general [II]:**Fórmula**

[en la que R tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente] a reduccion asimetrica (A) en presencia deun compuesto de oxazaborolidina opticamente activo y un compuesto de hidruro de boro, o (B) en presencia de uncomplejo de metal de transicion asimetrico obtenido de un compuesto de metal de transicion y un ligando asimetrico,y un donante de hidrogeno.

Compuesto de alcohol cíclico ópticamente activo y procedimiento para producir el mismo

5 Campo técnico

La presente invención se refiere a un compuesto de alcohol cíclico ópticamente activo (un compuesto de 4hidroxitetrahidroquinolina ópticamente activo) útil como producto intermedio sintético para compuestos farmacéuticos y a un procedimiento para preparar el mismo. Además, la presente invención se refiere a un procedimiento para

preparar un compuesto de naftaleno ópticamente activo que comprende utilizar el compuesto de alcohol ópticamente activo.

Técnica anterior

Generalmente, desde el punto de vista de las actividades farmacológicas previstas, efectos secundarios y similares, es deseable que los compuestos farmacéuticos que tienen un centro asimétrico en la molécula se usen en su forma ópticamente activa en lugar de en forma racémica. Un compuesto de naftaleno racémico (Bibliografía de patente 1) representado por la fórmula general [A-2]:

que se sabe que posee actividad inhibitoria de fosfodiesterasa específica de cAMP (PDE4) y que es útil como fármacos antiasmáticos y similares tiene un átomo de carbono asimétrico en la molécula y, por tanto, se considera que el compuesto es deseable para ser aplicado a uso clínico en la forma ópticamente activa. Se sabe que el

compuesto [A-2] puede obtenerse haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula [B-1]:

con compuesto de 4 (1H) -quinolina representado por la fórmula [B-2]:

y luego reduciendo el producto de reacción con borohidruro de sodio (Bibliografía de patente 1) . Sin embargo, hasta la fecha no se ha informado de la forma ópticamente activa correspondiente por sí misma o de un procedimiento 35 para preparar la misma (procedimientos de resolución óptica de la forma racémica, procedimientos de síntesis asimétrica y similares) .

Desde el punto de vista de la química sintética, tras preparar una forma ópticamente activa del compuesto [A-2], se considera un procedimiento de uso de un compuesto de alcohol cíclico ópticamente activo (un compuesto de 40 tetrahidroquinolina ópticamente activo) representado por la fórmula general [Ib]:

[en la que Z representa un grupo protector para el grupo hidroxilo y * representa un átomo de carbono asimétrico] como producto intermedio sintético en lugar de usar el compuesto [B-2]. Sin embargo, el compuesto de alcohol

cíclico ópticamente activo por sí mismo es un compuesto novedoso y, por supuesto, hasta la fecha no se ha informado de un procedimiento para preparar el mismo. Dadas las circunstancias, con el fin de establecer un procedimiento para preparar una forma ópticamente activa del compuesto [A-2] que comprenda usar el compuesto de alcohol cíclico ópticamente activo anteriormente mencionado, se requiere desarrollar un procedimiento para preparar el compuesto de alcohol cíclico ópticamente activo con alta pureza óptica y buen rendimiento.

Generalmente, como procedimiento para preparar compuestos de alcohol ópticamente activos, por ejemplo, pueden asumirse los siguientes procedimientos: (1) un procedimiento que comprende someter el compuesto de cetona proquiral correspondiente a reducción asimétrica en presencia de compuestos de oxazaborolidina ópticamente activos (catalizador de CBS) (Bibliografías de no patente 1 y 2) ; (2) un procedimiento que comprende someter el

compuesto de cetona proquiral correspondiente a reducción asimétrica en presencia de un complejo de metal de transición asimétrico obtenido de un compuesto de metal de transición y un ligando asimétrico (Bibliografía de no patente 3) ; o (3) un procedimiento que comprende someter el compuesto de cetona proquiral correspondiente a acilación asimétrica con lipasa (Bibliografía de no patente 4) , etc. Sin embargo, con respecto a los compuestos de cetona cíclica que contienen un carbono de carbonilo y un heteroátomo (átomo de nitrógeno) en el mismo resto de

anillo tal como tetrahidroquinolinona, hasta la fecha no se ha informado de la consideración de la posible aplicación de procedimientos de reducción asimétrica o acilación asimétrica como se han mencionado anteriormente.

Los presentes inventores han estudiado seriamente y como resultado han encontrado que un compuesto de alcohol ópticamente activo [I] puede prepararse con alta pureza óptica y buen rendimiento a partir del compuesto de cetona 25 cíclica correspondiente [II] usando un catalizador de reducción asimétrico tal como catalizador de CBS, y completarse la presente invención.

[Bibliografía de patente 1] Patente europea nº 748805 (véase la página 2) [Bibliografía de no patente 1] E. J. Corey y col., Journal of The American Chemical Society, vol. 109, pág.

7925-7926 (1987) (véase la página 7925) [Bibliografía de no patente 2] G. J. Quallich y col., Tetrahedron Letters, vol. 34, nº 5, pág. 785-788 (1993) (véase la página 785) [Bibliografía de no patente 3] S. Hashiguchi y col., Journal of The American Chemical Society, vol. 117, pág. 7562-7563 (1995) (véase la página 7562)

[Bibliografía de no patente 4] J. Uenishi y col., Journal of Organic Chemistr y vol. 63, pág. 2481-2487 (1998) (véase la página 2482, líneas 18 a 25 en la columna izquierda)

Divulgación de la invención

40 Problemas que van a resolverse por la invención

La presente invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de alcohol cíclico ópticamente activo (un compuesto de 1, 2, 3, 4-tetrahidro-4-quinolinol ópticamente activo) útil como producto intermedio sintético para compuestos farmacéuticos tales como compuestos de naftaleno ópticamente activos, con ventaja industrial, y

45 dicho compuesto por sí mismo. Por tanto, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de naftaleno ópticamente activo que comprende usar dicho producto intermedio sintético ópticamente activo y dicho compuesto de naftaleno ópticamente activo por sí mismo.

Medios para resolver los problemas

50 La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de alcohol cíclico ópticamente activo representado por la fórmula general [I]:

[en la que R representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector para el grupo amino y * representa un átomo de carbono asimétrico] que comprende una etapa de someter un compuesto de cetona cíclica representado por la fórmula general [II]:

[en la que R tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente] a reducción asimétrica (A) en presencia de un compuesto de oxazaborolidina ópticamente activo (catalizador de CBS) y un compuesto de hidruro de boro, o (B) en presencia de un complejo de metal de transición asimétrico

obtenido de un compuesto de metal de transición y un ligando asimétrico, y un donante de hidrógeno.

Por tanto, la presente invención se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de naftaleno ópticamente activo representado por la fórmula general [A]:

[en la que los símbolos tienen el mismo significado que se ha definido anteriormente]

que comprende las etapas de utilizar el compuesto de alcohol cíclico ópticamente activo [I].

Un aspecto de la presente invención es un procedimiento para preparar un compuesto de naftaleno ópticamente activo representado por la fórmula general [A]:

que comprende las siguientes etapas de (a) a (c) :

(a) hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula general [Ib]:

[en la que Z representa un grupo protector para el grupo hidroxilo y * representa un átomo de carbono asimétrico] con un compuesto representado por la fórmula general [III]:

[en la que Ra y Rb son iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector para el grupo carboxilo, y X representa un átomo de halógeno] para obtener un compuesto de naftaleno ópticamente activo representado por la fórmula general [IV]:

[en la que los símbolos tienen el mismo significado que se ha definido anteriormente];

(b) reducir el compuesto [IV] para obtener un compuesto de 2, 3-bishidroximetilnaftaleno ópticamente activo representado... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para preparar un compuesto de alcohol cíclico ópticamente activo representado por la fórmula general [I]:

[en la que R representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector para el grupo amino y * representa un átomo de carbono asimétrico]

que comprende una etapa de someter un compuesto de cetona cíclica representada por la fórmula general [II]:

[en la que R tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente] a reducción asimétrica (A) en presencia de

un compuesto de oxazaborolidina ópticamente activo y un compuesto de hidruro de boro, o (B) en presencia de un complejo de metal de transición asimétrico obtenido de un compuesto de metal de transición y un ligando asimétrico, y un donante de hidrógeno.

2. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que la reducción asimétrica se realiza en presencia de un 20 compuesto de oxazaborolidina ópticamente activo y un compuesto de hidruro de boro.

3. El procedimiento según la reivindicación 2, en el que el compuesto de oxazaborolidina ópticamente activo es un compuesto representado por la fórmula general [a]:

[en la que R1 representa un grupo alquilo inferior o un grupo fenilo, Ph representa un grupo fenilo y * representa un átomo de carbono asimétrico], y el compuesto de hidruro de boro es diborano, complejo de borano-tetrahidrofurano, complejo de borano-sulfuro de

dimetilo, complejo de borano-1, 4-oxatiano, complejo de borano-dimetilanilina, complejo de borano-dietilanilina, complejo de borano-4-fenilmorfolina o catecolborano.

4. El procedimiento según la reivindicación 3, en el que el compuesto de oxazaborolidina ópticamente activo es un

compuesto representado por la fórmula general [R-a]: 35

[en la que los símbolos tienen el mismo significado que se ha definido anteriormente].

5. El procedimiento según la reivindicación 3, en el que el compuesto de oxazaborolidina ópticamente activo es un compuesto representado por la fórmula general [S-a]:

[en la que los símbolos tienen el mismo significado que se ha definido anteriormente].

6. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que la reducción asimétrica se realiza en presencia de un complejo de metal de transición asimétrico obtenido de un compuesto de metal de transición y un ligando asimétrico,

tetrayodobis (p-cimeno) dirutenio o tetrayodobis (mesitileno) dirutenio.

8. El procedimiento según la reivindicación 6, en el que el ligando asimétrico es un compuesto de alquilendiamina ópticamente activo representado por la siguiente fórmula general [b]:

[en la que R2 y R3 representan cada uno independientemente un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido, un grupo arilo opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico aromático opcionalmente sustituido, o R2 y R3 se consideran juntos para formar un grupo cíclico, R4 y R5 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo acilo, un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido, un grupo tioacilo, un grupo tiocarbamoílo opcionalmente sustituido, un grupo alquil inferior-sulfonilo opcionalmente sustituido o un

grupo arilsulfonilo opcionalmente sustituido y * representa un átomo de carbono asimétrico].

9. El procedimiento según la reivindicación 6, en el que el ligando asimétrico es un compuesto de alquilendiamina ópticamente activo representado por la siguiente fórmula general [b1]:

[en la que el anillo A, el anillo B y el anillo C representan cada uno independientemente un anillo de benceno opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupo (s) seleccionado (s) de un grupo alquilo inferior, un átomo de halógeno y un grupo alcoxi inferior, R41 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior y * representa un átomo de

carbono asimétrico].

10. El procedimiento según la reivindicación 6, en el que el ligando asimétrico es (S, S) -o (R, R) -N-tosil-1, 2difeniletilendiamina; (S, S) -o (R, R) -N-metil-N'-tosil-1, 2-difeniletilendiamina; (S, S) -o (R, R) -N-p-metoxifenilsulfonil-1, 2difeniletilendiamina; (S, S) -o (R, R) -N-p-clorofenilsulfonil-1, 2-difeniletilendiamina; (S, S) -o (R, R) -N-p-mesitilsulfonil

1, 2-difeniletilendiamina; o (S, S) -o (R, R) -N- (2, 4, 6-tri-isopropilfenil) sulfonil-1, 2-difeniletilendiamina.

11. El procedimiento según la reivindicación 6, en el que el donante de hidrógeno es un alcanol inferior que tiene un átomo (átomos) de hidrógeno en la posición α.

45 12. Un procedimiento para preparar un compuesto de naftaleno ópticamente activo representado por la fórmula general [A]:

que comprende las siguientes etapas de (a) a (c) :

(a) hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula general [Ib]:

[en la que Z representa un grupo protector para el grupo hidroxilo y * representa un átomo de carbono asimétrico] con un compuesto representado por la fórmula general [III]:

[en la que Ra y Rb son iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector para el grupo carboxilo y X representa un átomo de halógeno] para obtener un compuesto de naftaleno ópticamente activo representado por la fórmula general [IV]:

[en la que los símbolos tienen el mismo significado que se ha definido anteriormente];

(b) reducir el compuesto [IV] para obtener un compuesto de 2, 3-bishidroximetilnaftaleno ópticamente activo representado por la fórmula general [V]:

[en la que los símbolos tienen el mismo significado que se ha definido anteriormente]; y

(c) eliminar el grupo protector Z para el grupo hidroxilo del compuesto [V].

13. El procedimiento según la reivindicación 12, en el que el compuesto [Ib] es un compuesto de la siguiente fórmula general [S-Ib]:

[en la que Z1 representa un grupo terc-butildimetilsililo].

15. 1-[2-