COMPUESTOS BICÍCLICOS Y USO COMO ANTIDIABÉTICOS.

La presente invención se refiere a nuevos compuestos que son útiles en el tratamiento y prevención de trastornos metabólicos, que incluyen diabetes mellitus (tipo I y tipo II), obesidad, y trastornos relacionados, y también incluye métodos para fabricar composiciones farmacéuticas que los contienen, y a usos terapéuticos de tales compuestos. Antecedentes de la invención La diabetes mellitus es una amenaza siempre creciente para la salud de los seres humanos. Por ejemplo, en los Estados Unidos las estimaciones actuales mantienen que aproximadamente 16 millones de personas padecen de diabetes mellitus. La diabetes tipo I, también conocida como diabetes mellitus dependiente de la insulina (IDDM), es provocada por la destrucción autoinmune de las células ß pancreáticas que producen insulina, y necesita de la administración regular de insulina exógena. Sin insulina las células no pueden absorber el azúcar (glucosa), que ellas necesitan para producir energía. Los síntomas de diabetes tipo I comienzan usualmente en la niñez o en los adultos jóvenes. Con frecuencia, la gente busca ayuda médica porque están gravemente enfermos debido a síntomas repentinos de alta concentración de azúcar en sangre (hiperglucemia). La diabetes tipo II, también conocida como diabetes mellitus no dependiente de la insulina (NIDDM), se manifiesta por la incapacidad de regular adecuadamente la concentración de glucosa en sangre. La diabetes tipo II puede caracterizarse por un defecto en la secreción de insulina o por resistencia a la insulina, es decir, quiénes padecen diabetes tipo II tienen demasiada poca insulina o no pueden usar efectivamente la insulina. La resistencia a la insulina se refiere a la incapacidad de los tejidos del cuerpo de responder apropiadamente a la insulina endógena. La resistencia a la insulina se desarrolla debido a factores múltiples, que incluyen la genética, obesidad, edad, y a tener una alta concentración de azúcar en sangre durante largos períodos de tiempo. La diabetes tipo II, algunas veces llamada diabetes que se inicia en el adulto o en la edad madura, puede desarrollarse a cualquier edad, pero la mayor parte de las veces aparece durante la edad adulta. Sin embargo, la incidencia de diabetes tipo II en niños está aumentando. En los diabéticos, la cantidad de glucosa se acumula en la sangre y en la orina provocando excesivas ganas de orinar, sed, hambre y problemas con el metabolismo de las grasas y las proteínas. Si no se trata, la diabetes mellitus puede provocar complicaciones que amenacen la vida, que incluyen ceguera, fallo renal y enfermedades del corazón. La diabetes tipo II justifica aproximadamente el 90-95% de los casos de diabetes, matando aproximadamente 193,000 residentes en EE.UU. cada año. La tipo diabetes II es la séptima causa principal de todas las muertes. En las sociedades occidentales, la diabetes tipo II afecta actualmente al 6% de la población adulta esperándose que la frecuencia mundial crezca a razón de 6% por año. Aunque hay ciertos rasgos hereditarios que pueden predisponer a individuos particulares a desarrollar diabetes tipo II, la fuerza impulsora que está detrás del actual aumento de la incidencia de la enfermedad es el aumento del estilo de vida sedentario, la dieta y la obesidad actualmente predominantes en los países desarrollados. Aproximadamente el 80% de los diabéticos con diabetes tipo II tienen un sobrepeso significativo. Como se advirtió anteriormente, un creciente número de jóvenes están desarrollando la enfermedad. La diabetes tipo II está actualmente reconocida como una de las mayores amenazas para la salud del ser humano en el siglo 21. La diabetes tipo II se trata actualmente a varios niveles. Un primer nivel de terapia es a través del uso de la dieta y/o del ejercicio, solos o en combinación con agentes terapéuticos. Tales agentes pueden incluir insulina o agentes farmacéuticos que disminuyen la concentración de glucosa en sangre. Aproximadamente, el 49% de los individuos con diabetes tipo II requieren medicación oral, aproximadamente el 40% de los individuos requieren inyecciones de insulina o una combinación de inyecciones de insulina y medicación oral, y aproximadamente el 10% de los individuos pueden usar dieta y ejercicio solos. Las terapias actuales para la diabetes mellitus incluyen: insulina; compuestos que favorecen la secreción de insulina, tales como sulfonilureas, los cuales aumentan la producción de insulina por las células ß pancreáticas; efectores que disminuyen la concentración de glucosa, tales como metformina, los cuales reduces la producción de glucosa en el hígado; agentes activantes del receptor- activado por el factor proliferante de los peroxisomas (PPAR-), tales como las tiazolidinadionas, el cual potencia la acción de la insulina; y agentes inhibidores de -glucosidasa los cuales interfieren con la producción de glucosa en los intestinos. Sin embargo, hay deficiencias asociadas con los tratamientos actualmente disponibles, que incluyen episodios hipoglucémicos, ganancia de peso, pérdida de respuesta a la terapia en el tiempo, problemas gastrointestinales y edema. Hay varias áreas hacia las que se está dirigiendo la investigación con el fin de llevar nuevas y más efectivas terapias al mercado. Por ejemplo, la investigación en curso incluye explorar una reducción de la producción excesiva de 2   glucosa hepática, potenciando la ruta mediante la cual la insulina transmite su señal a las células tal que absorban la glucosa, reforzando la secreción de insulina estimulada por la glucosa por las células ß pancreáticas, y teniendo como dianas la obesidad y los problemas asociados con el metabolismo y la acumulación de grasas. Una diana particular es GPR119. GPR119 es un miembro de la familia de las rodopsinas de receptores acoplados a proteínas G. Además del identificador "GPR119", existen varios otros identificadores, que incluyen, pero no se limitan a, RUP 3, Snorf 25, 19 AJ, GPR 116 (que se cree es erróneo), AXOR 20, y PS1. GPR119 es expresada en regiones gastrointestinales de ser humano y en los islotes de ser humano. Se ha demostrado que la activación de GPR119 estimula la cAMP intracelular y conduce a la secreción de insulina y de GLP-1 dependiente de la glucosa. Véase, T. Soga et al., Biochemical and Biophysical Research Communications 326 (2005) 744-751, incorporada a la presente memoria por referencia con respecto a un comprensible antecedente de GPR119. En la diabetes tipo 2, se mantiene la acción de GLP-1 sobre las células ß, aunque se reduce la secreción de GLP-1 en sí misma. Por lo tanto, más recientemente gran parte de la investigación se ha centrado en GLP-1. Los estudios muestran efectos que disminuyen la concentración de glucosa además de la capacidad de GLP-1 para estimular la secreción de insulina dependiente de la glucosa, que incluyen, pero no se limitan a, la inhibición de la liberación de la hormona glucagón tras las comidas, la reducción de la velocidad a la cual los nutrientes son absorbidos en la corriente sanguínea, y la reducción de la absorción de la comida. Los estudios demuestran que los tratamientos que aumentan GLP-1 pueden por lo tanto usarse para una variedad de afecciones y trastornos que incluyen, pero no se limitan a, trastornos metabólicos, trastornos gastrointestinales, enfermedades inflamatorias, psicosomáticas, depresivas y neuropsiquiátricas que incluyen, pero no se limitan a, diabetes mellitus (tipo 1 y tipo 2), síndrome matabólico, obesidad, control del apetito y saciedad, pérdida de peso, estrés, inflamación, isquemia miocardial/lesión por reperfusión, enfermedad de Alzheimer, y otros trastornos del sistema nervioso central. Sin embargo, el uso de GLP-1 exógena en el tratamiento clínico está muy limitado debido a su rápida degradación por la proteasa DPP-IV. En la bibliografía se ha informado de múltiples compuestos que mimetizan a GLP-1 en el desarrollo de la diabetes tipo 2, todos son péptidos modificados, los cuales muestran semividas más largas que el GLP-1 endógeno. Por ejemplo, el producto vendido con el nombre comercial de BYETTA® es el primer agente aprobado por la FDA de esta nueva clase de medicaciones. Sin embargo, estos compuestos miméticos requieren inyección. Es deseable una medicación oral que sea capaz de elevar la secreción de GLP-1. Actualmente están oralmente disponibles agentes inhibidores de DPP-IV, los cuales dan lugar a una elevación del GLP-1 intacto, tal como la sitagliptina, comercializada con el nombre comercial JANUVIA®. No obstante, una molécula que pueda estimular la secreción de GLP-1 proporcionaría un efecto terapéutico. Una molécula que estimulara tanto la secreción de GLP-1 como la secreción de insulina por medio de efectos sobre las células L y efectos directos sobre las células ß sería muy prometedora para la terapia de la diabetes... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto 5-[({1-[3-(1-metiletil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-4-piperidinil}metil)oxi]-2-[4-(metilsulfonil)fenil]piridina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. Un compuesto según la reivindicación 1, el cual es 5-[({1-[3-(1-metiletil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-4piperidinil}metil)oxi]-2-[4-(metilsulfonil)fenil]piridina. 3. Un compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables según la reivindicación 1 ó un compuesto según la reivindicación 2, para usar como sustancia terapéutica activa. 4. Un compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables según la reivindicación 1 ó un compuesto según la reivindicación 2, para usar en el tratamiento de trastornos o afecciones metabólicas. 5. Un compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para usar según la reivindicación 4, en la que el trastorno o afección metabólica se selecciona de diabetes, obesidad, intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, síndrome metabólico X, hiperlipidemia, hipercolesterolemia y ateroesclerosis. 6. Un compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para usar según la reivindicación 5, en la que el trastorno o afección metabólica es diabetes. 7. Un compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para usar según la reivindicación 6, en la que la diabetes es de tipo II. 8. Un compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para usar según la reivindicación 5, en la que el trastorno o afección metabólica es obesidad. 9. Un compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para usar según la reivindicación 5, en la que el trastorno o afección metabólica es hiperlipidemia. 10. Un compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para usar según la reivindicación 5, en la que el trastorno o afección metabólica es síndrome metabólico X. 11. Un compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para usar según la reivindicación 5, en la que el trastorno o afección metabólica es hipercolesterolemia. 12. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto según la reivindicación 1 ó una de sus sales farmacéuticamente aceptables y al menos un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. 28   13. Un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica, que comprende mezclar un compuesto según la reivindicación 1 ó una de sus sales farmacéuticamente aceptables con al menos un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. 14. Un compuesto según la reivindicación 1 ó una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en combinación con al menos un agente terapéutico. 29