Un compuesto que tiene la fórmula general (C),

en la que:

R1 es arilo,

o heterociclo aromático, en el que cada uno está sustituido con 1, 2, o 3 R6;

Y es un enlace simple;

R2 y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-18, alquenilo C2-18, alquinilo C2-18, alcoxi C1-18, alquiltio C1-18, halógeno, -OH, -CN, -NO2, -NR7R8, haloalquiloxi, haloalquilo, -C(=O)R9, -C(=S)R9, SH, arilo, ariloxi, ariltio, arilalquilo, hidroxialquilo C1-18, cicloalquilo C3-10, cicloalquiloxi C3-10, cicloalquiltio C3-10, cicloalquenilo C3-10, cicloalquinilo C7-10, o heterociclo;

X se selecciona de alquileno C1-C10, alquenileno C2-10 o alquinileno C2-10, en el que cada uno incluye opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de O, S, o N, con tal de que dicho heteroátomo no esté adyacente al N en el anillo de imidazopiridilo;

R3 es un heterociclo aromático sustituido con 1 o más R17;

R5 se selecciona de hidrógeno; alquilo C1-18, alquenilo C2-18, alquinilo C2-18, alcoxi C1-18, alquiltio C1-18, halógeno, -OH, -CN, -NO2, -NR7R8, haloalquiloxi, haloalquilo, -C(=O)R9, -C(=O)OR9, -C(=S)R9, SH, arilo, ariloxi, ariltio, arilalquilo, hidroxialquilo C1-18, cicloalquilo C3-10, cicloalquiloxi C3-10, cicloalquiltio C3-10, cicloalquenilo C3-10, cicloalquinilo C7-10, o heterociclo;

R6 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-18, alquenilo C2-18, alquinilo C2-18, alcoxi C1-18, alquiltio C1-18, alquilsulfóxido C1-18, alquilsulfona C1-18, halo-alquilo C1-18, halo-alquenilo C2-18, halo-alquinilo C2-18, halo-alcoxi C1-18, halo-alquiltio C1- 18, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C3-10, cicloalquinilo C7-10, halógeno, OH, CN, cianoalquilo, -CO2R18, NO2, -NR7R8, haloalquilo C1-18, C(=O)R18, C(=S)R18, SH, arilo, ariloxi, ariltio, arilsulfóxido, arilsulfona, arilsulfonamida, aril-alquilo (C1-18), aril-alquiloxi(C1-18), aril-alquiltio (C1-18), heterociclo y hidroxialquilo C1-18, en los que cada uno está sustituido opcionalmente con 1 o más R19;

R7 y R8 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-18, alquenilo C1-18, arilo, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, heterociclo, -C(=O)R12; -C(=S) R12, un residuo de aminoácido unido por medio de un grupo carboxilo del mismo, o R7 y R8 junto con el nitrógeno forman un heterociclo;

R9 y R18 se seleccionan independientemente de hidrógeno, OH, alquilo C1-18, alquenilo C2-18, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alcoxi C1-18, -NR15R16, arilo, un residuo de aminoácido unido por medio del grupo amino del aminoácido, CH2OCH(=O)R9a, o CH2OC(=O)OR9a en los que R9a es alquilo C1-C12, arilo C6-C20, alquilarilo C6-C20 o aralquilo C6-C20;

R12 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-18, alquenilo C2-18, arilo, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, o un residuo de aminoácido;

R15 y R16 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-18, alquenilo C2-18, alquinilo C2-18, arilo, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, o un residuo de aminoácido;

R17 es arilo sustituido con 1, 2, o 3 R19;

R19 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-18, alquenilo C2-18, alquinilo C2-18, alcoxi C1-18, alqueniloxi C2-18, alquiniloxi C2-18, alquiltio C1-18, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, cicloalquinilo C4-10, halógeno, -OH, -CN, cianoalquilo, -NO2, -NR20R21, haloalquilo C1-18, haloalquiloxi C1-18, -C(=O)R18, -C(=O)OR18, -O-alquenil-C(=O)OR18, -O-alquil- C(=O)NR20R21, -O-alquil-OC(=O)R18, -C(=S)R18, SH, -C(=O)N(alquil C1-6), -N(H)S(O)(O)(alquil C1-6), arilo, heterociclo, alquilsulfona C1-18, arilsulfóxido, arilsulfonamida, aril-alquiloxi (C1-18), ariloxi, aril(alquil C1-18)oxi, ariltio, aril-alquiltio (C1-18) o aril-alquilo (C1-18), en los que cada uno está opcionalmente sustituido con 1 o más =O, NR20R21, CN, alcoxi C1-18, heterociclo, haloalquilo C1-18, heterociclo alquilo, heterociclo conectado a R17 por medio de alquilo, alcoxialcoxi o halógeno;

R20 y R21 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-18, alquenilo C2-5 18, alquinilo C2-18, arilo, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, -C(=O)R12, o -C(=S)R12;

en los que heterociclo significa un sistema de anillo simple o de anillos fusionados de 4, 5, 6, 7, 8, o 9 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N o S;

en los que arilo significa un hidrocarburo aromático que contiene 1 o más anillos con 4 a 6 átomos de carbono en cada uno; y

las sales, tautómeros, estereoisómeros y solvatos de los mismos.

Compuestos de imidazo[4, 5-c]piridina y métodos de tratamiento antiviral

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a una serie de compuestos de imidazo[4, 5-c]piridina nuevos, a procedimientos para su preparación, a su uso para tratar o prevenir las infecciones virales y a su uso en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir infecciones virales, en particular las infecciones por virus que pertenecen a la familia de Flaviviridae y Picornaviridae, y más preferiblemente las infecciones por el virus de la hepatitis C (HCV) .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La familia de los Flaviviridae consiste en 3 géneros, los pestivirus, los flavivirus y los hepacivirus, y contiene además el virus de la hepatitis G (HGV/GBV-C) , que todavía no se ha asignado a un género. Los pestivirus tales como el virus de la peste porcina clásica (CSFV) , el virus de la diarrea vírica bovina (BVDV) y el virus de la enfermedad de la frontera (BDV) provocan infecciones en el ganado doméstico (cerdos, ganado bovino y ovejas, respectivamente) , y son responsables de pérdidas económicas significativas en todo el mundo. BVDV, el representante prototípico del género de los pestivirus, se encuentra en todo el mundo y provoca una diversidad de manifestaciones clínicas, que incluyen abortos, teratogénesis, problemas respiratorios, enfermedad consuntiva crónica, disfunción del sistema inmunitario y predisposición a infecciones virales y bacterianas secundarias, y también puede provocar una enfermedad aguda mortal. Los fetos del ganado bovino se pueden infectar persistentemente con BVDV, y estos animales continúan siendo virémicos durante toda su vida y actúan como una fuente continua para la propagación del virus en los rebaños.

Las vacunas se usan en algunos países con diferentes grados de eficacia para controlar la enfermedad por pestivirus. En otros países se utiliza el sacrificio selectivo de animales para contener los brotes de enfermedades por pestivirus.

La Organización Mundial de la Salud estima que 170 millones de personas en todo el mundo (el 3% de la población mundial) están infectadas de manera crónica por HCV. Estos portadores crónicos corren el riesgo de desarrollar cirrosis y/o cáncer de hígado. En estudios con un seguimiento de 10 a 20 años, se desarrolló cirrosis en un 20 - 30% de los pacientes, un 1 al 5% de los cuales pueden desarrollar cáncer de hígado durante los diez años siguientes. La única opción de tratamiento disponible actualmente es el uso del interferón a-2 (o su forma pegilada) solo o combinado con ribavirina. Sin embargo, solamente se observa una respuesta prolongada en alrededor del 40% de los pacientes, y el tratamiento está asociado a efectos adversos graves. Así, existe la necesidad urgente de inhibidores potentes y selectivos de la replicación del HCV para tratar las infecciones por HCV. Además, el estudio de los inhibidores específicos de la replicación del HCV se ha visto dificultado por el hecho de que no es posible propagar HCV (de manera eficaz) en un cultivo celular. Debido a que el HCV y los pestivirus pertenecen a la misma familia de virus y comparten muchas similitudes (organización del genoma, productos génicos análogos y ciclo de replicación) , los pestivirus se han adoptado como modelo y sustitutos para el HCV. Por ejemplo, BVDV está estrechamente relacionado con el virus de la hepatitis C (HCV) , y se usa como virus sustituto en el desarrollo de fármacos para la infección por HCV.

Se ha informado que el compuesto 3-[ ( (2-dipropilamino) etil) tio]-5H-1, 2, 4-triazino[5, 6-b]indol inhibe de manera selectiva la replicación de BVDV y otros pestivirus (Baginski SG et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 5 de Julio de 2000; 97 (14) :7951-6) . Actualmente, no existe una estrategia de tratamiento disponible para controlar las infecciones provocadas por los pestivirus.

Los virus Coxsackie pertenecen al grupo de los enterovirus, familia de los Picornaviridae. Provocan un grupo heterogéneo de infecciones que incluyen la herpangina, la meningitis aséptica, un síndrome similar al resfriado común, un síndrome similar a la poliomielitis no paralítica, pleurodinia epidémica (una enfermedad infecciosa febril aguda que se da generalmente en epidemias) , síndrome de mano-pie-boca, pancreatitis pediátrica y adulta, y miocarditis grave.

Actualmente solamente se ha estudiado clínicamente el pleconaril (3-13, 5-dimetil-4-[[3-metil-5-isoxazolil) propil]fenil]5- (trifluorometil-1, 2, 4-oxadiazol) ) y enviroxima (2-amino-1- (isopropilsulfonil) -6-bencimidazol fenil cetoxima) para el tratamiento de infecciones por enterovirus. Pleconaril es un "inhibidor de la función de la cápside"; enviroxima impide la formación del intermedio replicativo de ARN. Enviroxima dio como resultado solamente un pequeño beneficio clínico y virológico en algunos estudios, y no proporcionó beneficios en otros. Se ha observado una respuesta clínica con pleconaril en algunos estudios, pero el compuesto no ha sido aprobado por la Food and Drug Administration (vista del 18 de marzo de 2002) .

Las descripciones relevantes incluyen las patentes de EE.UU. nºs 4.914.108; 4.988.707; 4.990.518; 5.137.896; 5.208.242; 5.227.384; 5.302.601; 5.374.638; 5.405.964; 5.438.063; 5.486.525; 6.479.508; y la Publicación de Patente de EE.UU. Nº US2003/0108862 A1, la Patente Canadiense Nº 2423800 A1, las Patentes Alemanas Nº 4211474 A1, 4236026, 4309969, 4318813, las Patentes Europeas Nºs EP 0138 552 A2, EP 0 706 795 A2, EP 1 132 381 A1, la Patente de Gran Bretaña Nº 2158440 A, las Publicaciones de Patentes PCT Nºs WO 00/20416, WO 00/39127, WO 00/40583, WO 03/007945 A1, WO 03/010140 A2, WO 03/010141 A2, WO 93/02080, WO 93/14072, WO 96/11192, WO 96/12703, WO 99/27929, Akamatsu, et al., "New Efficient Route for Solid-Phase Synthesis of Benzimidazole Derivatives", 4:475-4, 83, J. COMB. CHEM, 2002, Cleve et al., "Derivate des Imidazo[4.5-b]-und Imidazo[4.5-c]pyridins", 747:158-171, JUSTUS LIEBIGS ANNALEN DER CHEMICA, 1971, Kiyama, et al., "Synthesis and Evaluation of Novel Nonpeptide Angiotensin II Receptor Antagonists: Imidazo[4, 5-c]pyridine Derivatives with an Aromatic Substituent", 43 (3) :450-60, CHEM PHARM BULL, 1995, Mederski et al., "Synthesis and Structural Assignment of Some N-substituted Imidazopyridine Derivatives", 48 (48) :10549-58, TETRAHEDRON, 1992, Yutilov et al., 23 (1) :56-9, KHIMIKO-FARMATSEVTICHESKII ZHURNAL, 1989.

Existe la necesidad de compuestos que tengan propiedades deseables antivirales y de otro tipo, tales como biodisponibilidad, eficacia, atoxicidad, eliminación óptima, potencia y similares. En particular, existe la necesidad de compuestos que tengan una actividad selectiva contra virus que pertenecen a la familia de Flaviviridae, que incluyen el virus de la hepatitis C, y contra virus que pertenecen a la familia de Picornaviridae. Estos y otros objetivos de esta invención serán evidentes para un experto en la técnica a partir de la consideración de esta memoria descriptiva en su totalidad.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La presente invención proporciona compuestos que tienen la fórmula (C) , en la que:

R1 es arilo, o heterociclo aromático, en el que cada uno está sustituido con 1, 2, o 3 R6;

Y es un enlace simple;

R2 y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-18, alquenilo C2-18, alquinilo C2-18, alcoxi C1-18, alquiltio C1-18, halógeno, -OH, -CN, -NO2, -NR7R8, haloalquiloxi, haloalquilo, -C (=O) R9, -C (=S) R9, SH, arilo, ariloxi, ariltio, arilalquilo, hidroxialquilo C1-18, cicloalquilo C3-10, cicloalquiloxi C3-10, cicloalquiltio C3-10, cicloalquenilo C3-10, cicloalquinilo C7-10, o heterociclo;

X se selecciona de alquileno C1-C10, alquenileno C2-10 o alquinileno C2-10, en el que cada uno incluye opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de O, S, o N, con tal de que dicho heteroátomo no esté adyacente al N en el anillo de imidazopiridilo;

R3 es un heterociclo aromático sustituido con 1 o más R17;

R5 se selecciona de hidrógeno; alquilo C1-18, alquenilo C2-18, alquinilo C2-18, alcoxi C1-18, alquiltio C1-18, halógeno, -OH, -CN, -NO2, -NR7R8, haloalquiloxi, haloalquilo, -C (=O) R9, -C (=O) OR9, -C (=S) R9, SH, arilo, ariloxi, ariltio, arilalquilo, hidroxialquilo C1-18, cicloalquilo C3-10, cicloalquiloxi C3-10, cicloalquiltio C3-10, cicloalquenilo C3-10, cicloalquinilo C7-10, o heterociclo;

R6 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-18, alquenilo C2-18, alquinilo C2-18, alcoxi C1-18, alquiltio C1-18, alquilsulfóxido... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la fórmula general (C) , en la que:

R1 es arilo, o heterociclo aromático, en el que cada uno está sustituido con 1, 2, o 3 R6;

Y es un enlace simple;

R2 y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-18, alquenilo C2-18, alquinilo C2-18, alcoxi C1-18, alquiltio C1-18, halógeno, -OH, -CN, -NO2, -NR7R8, haloalquiloxi, haloalquilo, -C (=O) R9, -C (=S) R9, SH, arilo, ariloxi, ariltio, arilalquilo, hidroxialquilo C1-18, cicloalquilo C3-10, cicloalquiloxi C3-10, cicloalquiltio C3-10, cicloalquenilo C3-10, cicloalquinilo C7-10, o heterociclo;

X se selecciona de alquileno C1-C10, alquenileno C2-10 o alquinileno C2-10, en el que cada uno incluye opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de O, S, o N, con tal de que dicho heteroátomo no esté adyacente al N en el anillo de imidazopiridilo;

R3 es un heterociclo aromático sustituido con 1 o más R17;

R5 se selecciona de hidrógeno; alquilo C1-18, alquenilo C2-18, alquinilo C2-18, alcoxi C1-18, alquiltio C1-18, halógeno, -OH, -CN, -NO2, -NR7R8, haloalquiloxi, haloalquilo, -C (=O) R9, -C (=O) OR9, -C (=S) R9, SH, arilo, ariloxi, ariltio, arilalquilo, hidroxialquilo C1-18, cicloalquilo C3-10, cicloalquiloxi C3-10, cicloalquiltio C3-10, cicloalquenilo C3-10, cicloalquinilo C7-10, o heterociclo;

R6 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-18, alquenilo C2-18, alquinilo C2-18, alcoxi C1-18, alquiltio C1-18, alquilsulfóxido C1-18, alquilsulfona C1-18, halo-alquilo C1-18, halo-alquenilo C2-18, halo-alquinilo C2-18, halo-alcoxi C1-18, halo-alquiltio C118, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C3-10, cicloalquinilo C7-10, halógeno, OH, CN, cianoalquilo, -CO2R18, NO2, -NR7R8, haloalquilo C1-18, C (=O) R18, C (=S) R18, SH, arilo, ariloxi, ariltio, arilsulfóxido, arilsulfona, arilsulfonamida, aril-alquilo (C1-18) , aril-alquiloxi (C1-18) , aril-alquiltio (C1-18) , heterociclo y hidroxialquilo C1-18, en los que cada uno está sustituido opcionalmente con 1 o más R19;

R7 y R8 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-18, alquenilo C1-18, arilo, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, heterociclo, -C (=O) R12; -C (=S) R12, un residuo de aminoácido unido por medio de un grupo carboxilo del mismo, o R7 y R8 junto con el nitrógeno forman un heterociclo;

R9 y R18 se seleccionan independientemente de hidrógeno, OH, alquilo C1-18, alquenilo C2-18, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alcoxi C1-18, -NR15R16, arilo, un residuo de aminoácido unido por medio del grupo amino del aminoácido, CH2OCH (=O) R9a, o CH2OC (=O) OR9a en los que R9a es alquilo C1-C12, arilo C6-C20, alquilarilo C6-C20 o aralquilo C6-C20;

R12

se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-18, alquenilo C2-18, arilo, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, o un residuo de aminoácido;

R15

y R16 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-18, alquenilo C2-18, alquinilo C2-18, arilo, 35 cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, o un residuo de aminoácido;

R17 es arilo sustituido con 1, 2, o 3 R19;

R19 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-18, alquenilo C2-18, alquinilo C2-18, alcoxi C1-18, alqueniloxi C2-18, alquiniloxi C2-18, alquiltio C1-18, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, cicloalquinilo C4-10, halógeno, -OH, -CN, cianoalquilo, -NO2, -NR20R21, haloalquilo C1-18, haloalquiloxi C1-18, -C (=O) R18, -C (=O) OR18, -O-alquenil-C (=O) OR18, -O-alquil40 C (=O) NR20R21, -O-alquil-OC (=O) R18, -C (=S) R18, SH, -C (=O) N (alquil C1-6) , -N (H) S (O) (O) (alquil C1-6) , arilo, heterociclo, alquilsulfona C1-18, arilsulfóxido, arilsulfonamida, aril-alquiloxi (C1-18) , ariloxi, aril (alquil C1-18) oxi, ariltio, aril-alquiltio (C1-18) o aril-alquilo (C1-18) , en los que cada uno está opcionalmente sustituido con 1 o más =O, NR20R21, CN, alcoxi C1-18, heterociclo, haloalquilo C1-18, heterociclo alquilo, heterociclo conectado a R17 por medio de alquilo, alcoxialcoxi o halógeno; R20

y R21 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-18, alquenilo C2-18, alquinilo C2-18, arilo, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, -C (=O) R12, o -C (=S) R12;

en los que heterociclo significa un sistema de anillo simple o de anillos fusionados de 4, 5, 6, 7, 8, o 9 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N o S;

en los que arilo significa un hidrocarburo aromático que contiene 1 o más anillos con 4 a 6 átomos de carbono en cada uno; y las sales, tautómeros, estereoisómeros y solvatos de los mismos.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que YR1 es halofenilo.

3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que halofenilo es orto-fluorofenilo.

4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R3 es isoxazolilo sustituido con 1 R17.

5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R19 es trihalometilo, trihalometoxi, alcoxi C118 o halógeno.

6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R1 es fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 halógenos.

7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que X es alquileno C1-C10.

8. El compuesto de la reivindicación 7, en el que X es metileno.

9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el heterociclo aromático R3 contiene 1, 2 ó 3 átomos de N, S o O en el anillo, está unido a X por medio de un átomo de carbono del anillo y contiene 4 a 6 átomos en el anillo en total.

10. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R5 es H.

11. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que R7, R8, R15, R16, R20, y R21 son independientemente H o alquilo C1-18.

12. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que R12 es alquilo C1-18.

13. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R19 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, N (R20R21) , alcoxi C1-18, haloalquilo C1-18 y haloalcoxi C1-18.

14. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que haloalquilo o haloalquiloxi es -CF3 o -OCF3.

15. Una composición que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.

16. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para el uso en el tratamiento o la profilaxis de una infección viral.

17. El compuesto de la reivindicación 16, en el que la infección viral es una infección por un virus de la hepatitis C.

18. El compuesto de la reivindicación 17, en combinación con una o más terapias antivirales adicionales.

19. El compuesto de la reivindicación 18, en el que la terapia adicional se selecciona del grupo que consiste en un interferón alfa y ribavirina.