Uso de materiales basados en sílice mesoporosa cristalina para la fijación y liberación controlada de fármacos y composición farmacéutica que comprende los mismos.

Uso de un material de sílice mesoporosa sustancialmente ordenado para la liberación inmediata de unfármaco escasamente soluble,

en el que dicho material de sílice mesoporosa sustancialmente ordenado esSBA-15 que tiene una mesoestructura en panal de abeja hexagonal en dos dimensiones (P6mm),altamente ordenada, tiene espacios d(100) de 7,45 - 45 nm, tiene un grosor de pared de 3,1 a 6,4 nm, quetras calcinación a 500ºC tiene un área superficial de BET de 690 a 1040 m2/g, volúmenes de poro de hasta2,5 cm3/g y tiene un tamaño de poro en el intervalo de 6 nm a 14 nm; dicho fármaco escasamente solublese clasifica como perteneciente a la clase II o la clase IV del sistema de clasificación biofarmacéutica, en elque el peso molecular de dicho fármaco escasamente soluble está entre aproximadamente 200 y 1.000,siempre que dicho material de sílice mesoporosa sustancialmente ordenado se obtenga en ausencia de unabiomolécula formadora de plantillas de éster de polietilenglicol de alfa-tocoferol; en el que la liberacióninmediata significa una liberación de al menos el 60% del fármaco en condiciones fisiológicas (pH,temperatura) en un plazo de como máximo 30 minutos para cargas de fármaco dentro de un intervalo dedesde aproximadamente el 5% hasta el 40% en peso de una composición farmacéutica que comprendedicho fármaco escasamente soluble cargado en dicho material de sílice mesoporosa sustancialmenteordenado.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E07011368.

Solicitante: K.U. LEUVEN RESEARCH & DEVELOPMENT.

Nacionalidad solicitante: Bélgica.

Dirección: GROOT BEGIJNHOF BENEDENSTRAAT 58 3000 LEUVEN BELGICA.

Inventor/es: MARTENS, JOHAN, ADRIAAN, VAN DEN MOOTER,GUY, KIRSCHHOCK,CHRISTINE,EVA,ANTONIA, KREMER,SEBASTIEN,PHILIPPE,BRIGITTE, AERTS,ALEXANDER,JAN,MARIA,HERMAN,EUGEEN, VAN HUMBEECK,JAN.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K9/14 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 9/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular. › en estado especial, p. ej. polvos (microcápsulas A61K 9/50).
  • A61K9/51 A61K 9/00 […] › Nanocápsulas.
  • C01B37/00 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C01 QUIMICA INORGANICA.C01B ELEMENTOS NO METALICOS; SUS COMPUESTOS (procesos de fermentación o procesos que utilizan enzimas para la preparación de elementos o de compuestos inorgánicos excepto anhídrido carbónico C12P 3/00; producción de elementos no metálicos o de compuestos inorgánicos por electrólisis o electroforesis C25B). › Compuestos que tienen propiedades de tamices moleculares pero que no tienen propiedades de cambiadores de base.
  • C01B37/02 C01B […] › C01B 37/00 Compuestos que tienen propiedades de tamices moleculares pero que no tienen propiedades de cambiadores de base. › Polimorfos de sílice cristalinos, p. ej. silicalitas.

PDF original: ES-2414959_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Uso de materiales basados en sílice mesoporosa cristalina para la fijación y liberación controlada de fármacos y composición farmacéutica que comprende los mismos Campo de la invención La presente invención se refiere al uso de determinadas sílices mesoporosas para la fijación y liberación de compuestos biológicos y químicos, por ejemplo fármacos.

Antecedentes de la invención Sólidos inorgánicos porosos han encontrado gran utilidad como catalizadores y medios de separación para aplicación industrial. Las aberturas de su microestructura permiten el acceso de moléculas a las áreas superficiales relativamente grandes de estos materiales que potencian su actividad catalítica y de sorción. Los materiales porosos en uso hoy en día pueden clasificarse en tres amplias categorías usando los detalles de su microestructura como base para clasificación. Estas categorías son los soportes amorfos y paracristalinos, los tamices moleculares cristalinos y materiales estratificados modificados. Las diferencias detalladas en las microestructuras de estos materiales se manifiestan como diferencias importantes en el comportamiento catalítico y de sorción de los materiales, así como en diferencias en diversas propiedades observables usadas para caracterizarlos, tales como su área superficial, los tamaños de poros y al variabilidad en esos tamaños, la presencia o ausencia de patrones de difracción de rayos X y los detalles en tales patrones, y el aspecto de los materiales cuando su microestructura se estudia mediante métodos de difracción electrónica y de microscopía electrónica de transmisión.

Los materiales amorfos y paracristalinos representan una clase importante de sólidos inorgánicos porosos que se han usado durante muchos años en aplicaciones industriales. Ejemplos típicos de estos materiales son las sílices amorías usadas comúnmente en formulaciones de catalizadores y las alúminas de transición paracristalinas usadas como catalizadores ácidos sólidos y soportes de catalizador de reformado de petróleo. El término “amorfo” se usa en el presente documento para indicar un material sin ordenación a larga distancia, aunque casi todos los materiales son cristalinos hasta cierto grado, grado, al menos a escala local. Un término alternativo que se ha usado para describir estos materiales es “indiferentes a rayos X”. La microestructura de sílices consiste en partículas de 10 25 nm de sílice amoría densa, con porosidad resultante de huecos entre los artículos. Puesto que no existe ordenación a larga distancia en estos materiales, los tamaños de poro tienden a distribuirse a lo largo de un intervalo más bien grande. Esta falta de ordenación también se manifiesta en el patrón de difracción de rayos X, que habitualmente no tiene rasgos distintivos.

Los materiales paracristalinos tales como las alúminas de transición también tienen una distribución amplia de tamaños de poro, pero patrones de difracción de rayos X mejor definidos que habitualmente consisten en unos pocos picos anchos. La microestructura de estos materiales consiste en pequeñas regiones cristalinas de fases de alúmina condensada y la porosidad de los materiales resulta de huecos irregulares entre estas regiones. Puesto que, en el caso de cada material, no existe ordenación a larga distancia que controle los tamaños de los poros en el material, la variabilidad en el tamaño de poro es normalmente bastante alta. Los tamaños de los poros en estos materiales se encuentran en un régimen denominado el intervalo mesoporoso que es de desde aproximadamente 1, 3 nm hasta aproximadamente 20 nm.

En marcado contraste con estos sólidos estructuralmente mal definidos existen materiales cuya distribución de tamaño de poro es muy estrecha ya que está controlada por la naturaleza cristalina que se repite con precisión de los materiales, microestructura. Estos materiales se denominan “tamices moleculares”, cuyo ejemplo más importante son las zeolitas.

En el pasado se ha demostrado que las zeolitas, tanto naturales como sintéticas, tienen propiedades catalíticas para diversos tipos de conversiones de hidrocarburos. Determinados materiales zeolíticos son aluminosilicatos cristalinos porosos ordenados que tienen una estructura cristalina definida tal como se determina mediante difracción de rayos X, dentro de los que hay un gran número de cavidades más pequeñas que pueden interconectarse por varios poros o canales aún más pequeños. Estas cavidades y poros son de tamaño uniforme dentro de un material de zeolita específico. Puesto que las dimensiones de estos poros son tales como aceptar moléculas de adsorción de determinadas dimensiones mientras que rechazan las de dimensiones más grandes, estos materiales se conocen como “tamices moleculares” y se utilizan de una variedad de maneras para aprovechar estas propiedades.

Tales tamices moleculares, tanto naturales como sintéticos, incluyen una amplia variedad de silicatos cristalinos que contienen iones positivos. Estos silicatos pueden describirse como un entramado tridimensional rígido de SiO4 y óxido de elemento del grupo IIIB de la tabla periódica, por ejemplo AlO4, en la que los tetraedros están reticulados compartiendo los átomos de oxígeno mediante lo cual la razón de átomos del elemento del grupo IIIB total, por ejemplo aluminio, y del elemento del grupo IVB, por ejemplo silicio, con respecto a átomos de oxígeno es de 1:2.

Generalmente, las sustancias porosas se dividen por tamaño de poro, por ejemplo, tamaños de poro más pequeños que 2 nm se clasifican como sustancias microporosas, entre 2 y 50 nm se clasifican como sustancias mesoporosas y más grandes que 50 nm se clasifican como sustancias macroporosas. De las sustancias porosas, se definen las que

tienen canal uniforme, tal como zeolita, como tamices moleculares y se han encontrado y sintetizado hasta cientos de tipos de especies hasta la fecha. Las zeolitas desempeñan un papel importante como catalizadores o portadores en las industrias químicas modernas en virtud de sus características incluyendo adsorción selectiva, acidez e intercambiabilidad iónica. Sin embargo, el tamaño molecular de un reactivo que puede utilizarse en reacciones de conversión catalítica, etc. está limitado por el tamaño de poro de zeolita debido a que la zeolita es un tamiz molecular microporoso. Por ejemplo, cuando se aplica la zeolita ZSM-5 en una reacción de craqueo catalítica, su reactividad se vuelve significativamente inferior a medida que el reactivo cambia de n-alcano a cicloalcano y adicionalmente a alcano ramificado. Por tanto, se ha realizado un enorme esfuerzo en todo el mundo para sintetizar tamices moleculares que tengan poros más grandes que los de la zeolita. Como resultado, se desarrollaron AlPO4, VPI-5, Cloverlite y JDF-20 que tienen tamaño de poro más grande que el de las zeolitas. Sin embargo, estos tamices moleculares no pueden superar el límite microporoso.

Entre las sustancias sólidas conocidas hasta la fecha, las que tienen canales uniformes, tales como zeolitas de silicato de aluminio cristalino poroso y de fosfatos de aluminio cristalinos porosos (AlPO4) se definen como tamices moleculares, debido a que adsorben selectivamente moléculas más pequeñas que el tamaño de la entrada de canal

o permiten que las moléculas pasen a través del canal. En vista de la cristalografía, la zeolita y AlPO4 son sustancias totalmente cristalinas, en las que los átomos y canales se disponen en completa regularidad. Estos tamices moleculares totalmente cristalinos se obtienen naturalmente o se sintetizan a través de reacciones hidrotérmicas. El número de tamices moleculares totalmente cristalinos obtenidos o sintetizados hasta la fecha asciende a varios cientos de especies. Desempeñan un papel importante como catalizadores o soportes en las industrias químicas modernas en virtud de sus características incluyendo adsorción selectiva, acidez e intercambiabilidad iónica. Los ejemplos de los procedimientos catalíticos actuales que utilizan las características de zeolita incluyen la reacción de craqueo de petróleo usando ZSM-5 y la reacción de conversión aromática de parafina usando zeolita KL impregnada con platino. Un problema significativo del tamiz molecular totalmente cristalino es que no puede usarse en reacciones de moléculas más grandes que aproximadamente 1, 3 nm de tamaño.

Se notificó una serie de tamices moleculares mesoporosos, incluyendo MCM-41 y MCM-48, en las patentes estadounidenses n.os 5.057.296 y 5.102.643. Estos tamices moleculares muestran una estructura en la que los mesoporos de tamaño uniforme se disponen regularmente. MCM-41, tiene una estructura uniforme que muestra disposición hexagonal de mesoporos rectos,... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Uso de un material de sílice mesoporosa sustancialmente ordenado para la liberación inmediata de un fármaco escasamente soluble, en el que dicho material de sílice mesoporosa sustancialmente ordenado es SBA-15 que tiene una mesoestructura en panal de abeja hexagonal en dos dimensiones (P6mm) ,

altamente ordenada, tiene espacios d (100) de 7, 45 -45 nm, tiene un grosor de pared de 3, 1 a 6, 4 nm, que tras calcinación a 500ºC tiene un área superficial de BET de 690 a 1040 m2/g, volúmenes de poro de hasta 2, 5 cm3/g y tiene un tamaño de poro en el intervalo de 6 nm a 14 nm; dicho fármaco escasamente soluble se clasifica como perteneciente a la clase II o la clase IV del sistema de clasificación biofarmacéutica, en el que el peso molecular de dicho fármaco escasamente soluble está entre aproximadamente 200 y 1.000,

siempre que dicho material de sílice mesoporosa sustancialmente ordenado se obtenga en ausencia de una biomolécula formadora de plantillas de éster de polietilenglicol de alfa-tocoferol; en el que la liberación inmediata significa una liberación de al menos el 60% del fármaco en condiciones fisiológicas (pH, temperatura) en un plazo de como máximo 30 minutos para cargas de fármaco dentro de un intervalo de desde aproximadamente el 5% hasta el 40% en peso de una composición farmacéutica que comprende dicho fármaco escasamente soluble cargado en dicho material de sílice mesoporosa sustancialmente ordenado.

2. Uso según la reivindicación 1, en el que el material de sílice mesoporosa sustancialmente ordenado tiene un tamaño de poro en el intervalo de 6 nm a 10 nm.

3. Uso según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que la solubilidad en agua de dicho fármaco 20 escasamente soluble está por debajo de 2, 5 mg/ml.

4. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que dicho fármaco escasamente soluble se selecciona del grupo que consiste en clorotiazida, hidroclorotiazida, nimodipino, ácido flufenámico, furosemida, ácido mefenámico, bendroflumetiazida, benzotiazida, ácido etacrínico, nitrendipino, itraconazol, saperconazol, troglitazona, prazosina, atovacuona, danazol, glibenclamida, griseofulvina, ketoconazol,

carbamazepina, sulfadiazina, florfenicol, acetohexamida, ajmalina, benzobromarona, benzoato de bencilo, betametasona, cloranfenicol, clorpropamida, clortalidona, clofibrato, diazepam, dicumarol, digitoxina, etotoína, glutetimida, hidrocortisona, hidroflumetiazida, hidroquinina, indometacina, ibuprofeno, ketoprofeno, naproxeno, kelina, nitrazepam, nitrofurantoína, Novalgin, oxazepam, papaverina, fenilbutazona, fenitoína, prednisolona, prednisona, reserpina, espironolactona, sulfabenzamida, sulfadimetoxina, sulfamerazina,

sulfametazina, sulfametoxipiridazina, succinilsulfatiazol; sulfametizol, sulfametoxazol, sulfafenazol, sulfatiazol, sulfisoxazol, sulpirida, testosterona, diaminopirimidinas, trimetoprima, diaveridina, ormetoprima y pirimetamina.

5. Composición farmacéutica de liberación inmediata que comprende un fármaco escasamente soluble cargado en un material de sílice mesoporosa sustancialmente ordenado, en la que dicho material de sílice 35 mesoporosa sustancialmente ordenado es Spa-15 que tiene una mesoestructura en panal de abeja hexagonal en dos dimensiones (P6mm) , altamente ordenada, tiene espacios d (100) de 7, 45 -45 nm, tiene un grosor de pared de 3, 1 a 6, 4 nm, que tras calcinación a 500ºC tiene una área superficial de BET de 690 a 1040 m2/g, volúmenes de poro de hasta 2, 5 cm3/g y tiene un tamaño de poro en el intervalo de 6 nm a 14 nm; y dicho fármaco escasamente soluble se clasifica como perteneciente a la clase II o clase IV del 40 sistema de clasificación biofarmacéutica, y en la que el peso molecular de dicho fármaco escasamente soluble está entre aproximadamente 200 y 1.000; siempre que dicho material de sílice mesoporosa sustancialmente ordenado se obtenga en ausencia de una biomolécula formadora de plantillas de éster de polietilenglicol de alfa-tocoferol, en la que la liberación inmediata significa una liberación de al menos el 60% del fármaco en condiciones fisiológicas (pH, temperatura) en un plazo de como máximo 30 minutos de 45 cargas de fármaco dentro de un intervalo de desde aproximadamente el 5% hasta el 40% en peso de dicha composición farmacéutica.

6. Composición farmacéutica según la reivindicación 5, en la que dicho material de sílice mesoporosa sustancialmente ordenado tiene un tamaño de poro en el intervalo de 6 nm a 10 nm.

7. Composición farmacéutica según la reivindicación 5 o la reivindicación 6, en la que la solubilidad en agua 50 de dicho fármaco escasamente soluble está por debajo de 2, 5 mg/ml.

8. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, en la que dicho fármaco escasamente soluble se selecciona del grupo que consiste en clorotiazida, hidroclorotiazida, nimodipino, ácido flufenámico, furosemida, ácido mefenámico, bendroflumetiazida, benzotiazida, ácido etacrínico, nitrendipino, itraconazol, saperconazol, troglitazona, prazosina, atovacuona, danazol, glibenclamida,

griseofulvina, ketoconazol, carbamazepina, sulfadiazina, florfenicol, acetohexamida, ajmalina, benzobromarona, benzoato de bencilo, betametasona, cloranfenicol, clorpropamida, clortalidona, clofibrato, diazepam, dicumarol, digitoxina, etotoína, glutetimida, hidrocortisona, hidroflumetiazida, hidroquinina, indometacina, ibuprofeno, ketoprofeno, naproxeno, kelina, nitrazepam, nitrofurantoína, Novalgin, oxazepam, papaverina, fenilbutazona, fenitoína, prednisolona, prednisona, reserpina, espironolactona, sulfabenzamida,

sulfadimetoxina, sulfamerazina, sulfametazina, sulfametoxipiridazina, succinilsulfatiazol, sulfametizol,

sulfametoxazol, sulfafenazol, sulfatiazol, sulfisoxazol, sulpirida, testosterona, diaminopirimidinas,

trimetoprima, diaveridina, ormetoprima y pirimetamina.

9. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8, en la que dicho fármaco

5 escasamente soluble está presente en una cantidad de desde el 0, 5% hasta el 50% en peso de la

composición.

10. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8, en la que dicho fármaco

escasamente soluble está presente en una cantidad de desde el 5% hasta el 30% en peso de la

composición.

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