Un compuesto representado por la fórmula **Fórmula**

en la que

A es un grupo de enlace a cinc seleccionado entre los siguientes grupos:

cada uno de los mismos tiene un sustituyente o sustituyentes seleccionados entre: (i) un átomo de halógeno,

(ii) un grupo ciano,

(iii) un grupo hidroxi,

(iv) un grupo nitro,

(v) un grupo formilo,

(vi) un grupo amino,

(vii) un grupo mono- o di-alquilamino C1-6,

(viii) un grupo alquil C1-6-carbonilamino,

(ix) un grupo alcoxi C1-6-carbonilamino,

(x) un grupo alquilo C1-6,

(xi) un grupo cicloalquilo C3-8,

(xii) un grupo arilo C6-14,

(xiii) un grupo alcoxi C1-6,

(xiv) un grupo carboxilo,

(xv) un grupo alcoxi C1-6-carbonilo,

(xvi) un grupo aralquiloxi C7-16-carbonilo,

(xvii) un grupo ariloxi C6-14-carbonilo,

(xviii) un grupo cicloalquil C3-8-carbonilo,

(xix) un grupo aralquil C7-16-carbonilo,

(xx) un grupo carbamoílo,

(xxi) un grupo tiocarbamoílo,

(xxii) un grupo mono- o di-alquil C1-6-carbamoílo,

(xxiii) un grupo mono- o di-aralquil C7-16-carbamoílo,

(xxiv) un grupo tiol,

(xxv) un grupo alquiltio C1-6,

(xxvi) un grupo aralquiltio C7-16,

(xxviii) un grupo cicloalquilsulfonilo C3-8,

(xxix) un grupo arilsulfonilo C6-14,

(xxx) un grupo aralquilsulfonilo C7-15,

(xxxi) un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 8 miembros que contiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno, (xxxii) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 miembros que contiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno, (xxxiii) un grupo ureido,

(xxxiv) un grupo alquilureido C1-6,

(xxxv) un grupo arilureido C6-14,

(xxxvi) un grupo alcoxi C1-6-alquilo C1-6, y

(xxxvii) un grupo mono-, di- o tri-alquilo C1-6 halogenado,

X es CZ, en el que Z es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o N;

Y es un espaciador que tiene de 2 a 10 átomos y que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes

seleccionados entre (i) un átomo de halógeno, (ii) un grupo ciano, (iii) un grupo hidroxi, (iv) un grupo amino, (v) un grupo mono- o di-alquilamino C1-6, (vi) un grupo aralquilamino C7-16, (vii) un grupo alquil C1-6-carbonilamino, (viii) un grupo alquilsulfonilamino C1-6, (ix) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un sustituyente o sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo C1-6 y un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 8 miembros que contiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomo seleccionado entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y similares, (x) un grupo aralquiloxi C7-16, (xi) un grupo arilo C6-14, (xii) un grupo alcoxi C1-6, (xiii) un grupo tiol, (xiv) un grupo alquiltio C1-6, (xv) un grupo aralquilo C7-16, (xvi) un grupo heterociclil-tio aromático de 5 a 8 miembros que contiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, (xvii) un grupo alquilsulfonilo C1-6, (xviii) un grupo carbamoílo, (xix) un grupo mono- o di-alquilamino C1-6-tiocarboniloxi, (xx) un grupo mono- o di-alquilcarbamoil C1-6-tio, (xxi) un grupo nitro, (xxii) un grupo carboxilo, (xxiii) un grupo alcoxi C1-6carbonilo y (xxiv) un grupo alquil C1-6-carbonilo; y un grupo representado por la fórmula

es un grupo representado por la fórmula

en la que

cada uno de R1, R2, R3 y R4 es

(i) un átomo de hidrógeno,

(ii) un átomo de halógeno,

(iii) un grupo ciano,

(iv) un grupo hidroxi,

(v) un grupo nitro,

(vi) un grupo carboxilo,

(vii) un grupo alcoxicarbonilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,

(viii) un grupo amino que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,

(ix) un grupo alquilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes

, (x) un grupo alquenilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,

(xi) un grupo alquinilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,

(xii) un grupo arilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,

(xiii) un grupo alcoxi que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,

(xiv) un grupo aralquiloxi que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,

(xv) un grupo ariloxi que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,

(xvi) un grupo tiol,

(xvii) un grupo alquiltio opcionalmente que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,

(xviii) un grupo aralquiltio que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,

(xix) un grupo heterociclil-tio aromático de 5 a 8 miembros que contiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre,

(xx) un grupo mono- o di-alquilcarbamoil-tio

(xxi) un grupo alquilsulfonilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,

(xxii) un grupo arilsulfonilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,

(xxiii) un grupo aralquilsulfonilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,

(xxiv) un grupo carbamoílo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,

(xxv) un grupo mono- o di-alquilanino-tiocarboniloxi,

(xxvi) un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 8 miembros que contiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno, o (xxvii) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 miembros que contiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno, un grupo representado por la fórmula

en la que

cada uno de R5 y R6 es

(i) un átomo de hidrógeno,

(ii) un átomo de halógeno,

(iii) un grupo ciano,

(iv) un grupo hidroxi,

(v) un grupo nitro,

(vi) un grupo carboxilo,

(vii) un grupo alcoxicarbonilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,

(viii) un grupo amino que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,

(ix) un grupo alquilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,

(x) un grupo alquenilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,

(xi) un grupo alquinilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,

(xii) un grupo arilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,

(xiii) un grupo alcoxi que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,

(xiv) un grupo aralquiloxi que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,

(xv) un grupo ariloxi que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,

(xvi) un grupo tiol,

(xvii) un grupo alquiltio que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,

(xviii) un grupo aralquiltio que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,

(xix) un grupo heterociclil-tio aromático de 5 a 8 miembros que contiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4

heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre,

(xx) un grupo mono- o di-alquilcarbamoil-tio,

(xxi) un grupo alquilsulfonilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,

(xxii) un grupo arilsulfonilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,

(xxiii) un grupo aralquilsulfonilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,

(xxiv) un grupo carbamoílo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,

(xxv) un grupo mono- o di-alquilamino-tiocarboniloxi,

(xxvi) un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 8 miembros que contiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno, o (xxvii) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 miembros que contiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno, o un grupo representado por la fórmula

en la que

cada uno de R7 y R9 es

(i) un átomo de hidrógeno,

(ii) un átomo de halógeno,

(iii) un grupo ciano,

(iv) un grupo hidroxi,

(v) un grupo nitro,

(vi) un grupo carboxilo,

(vii) un grupo alcoxicarbonilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,

(viii) un grupo amino que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,

(ix) un grupo alquilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,

(x) un grupo alquenilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,

(xi) un grupo alquinilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,

(xii) un grupo arilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes, (xiii) un grupo alcoxi que tiene

opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,

(xiv) un grupo aralquiloxi que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,

(xv) un grupo ariloxi que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,

(xvi) un grupo tiol,

(xvii) un grupo alquiltio que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,

(xviii) un grupo aralquiltio que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,

(xix) un grupo heterociclil-tio aromático de 5 a 8 miembros que contiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, (xx) un grupo mono- o di-alquilcarbamoil-tio,

(xxi) un grupo alquilsulfonilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,

(xxii) un grupo arilsulfonilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,

(xxiii) un grupo aralquilsulfonilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,

(xxiv) un grupo carbamoílo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,

(xxv) un grupo mono- o di-alquilamino-tiocarboniloxi,

(xxvi) un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 8 miembros que contiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno, o (xxvii) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 miembros que contiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno, cada sustituyente o sustituyentes en (vii) a (xv), (xvii) a (xviii) y (xxi) a (xxiv) para R1 a R8 se selecciona entre: (1) un átomo de halógeno,

(2) un grupo ciano,

(3) un grupo hidroxi,

(4) un grupo nitro,

(5) un grupo formilo,

(6) un grupo amino,

(7) un grupo mono- o di-alquilamino C1-6,

(8) un grupo mono- o di-cicloalquil C3-7-amino,

(9) un grupo mono- o di-aril C6-14-amino,

(10) un grupo mono- o di-aralquil C7-16-amino,

(11) un grupo alcoxi C1-6-carbonilamino,

(12) un grupo alquilo C1-6,

(13) un grupo alquinilo C2-6

, (14) un grupo alquenilo C2-6

, (15) un grupo cicloalquilo C3-8,

(16) un grupo arilo C6-14 que tiene opcionalmente (a) un grupo alcoxi C1-6-carbonilo o (b) un grupo carboxilo,

(17) un grupo aralquilo C7-16 que tiene opcionalmente (a) un grupo alcoxi1-6-carbonilo o (b) un grupo carboxilo

, (18) un grupo alcoxi C1-6,

(19) un grupo cicloalquiloxi C3-7,

(20) un grupo C6-14 que tiene opcionalmente (a) un grupo alcoxi C1-6-carbonilo o (b) un grupo carboxilo,

(21) un grupo C7-16 que tiene opcionalmente (a) un grupo alcoxi C1-6-carbonilo o (b) un grupo carboxilo,

(22) un grupo carboxilo,

(23) un grupo alcoxi C1-6-carbonilo,

(24) un grupo cicloalcoxi C3-7-carbonilo,

(25) un grupo aralquiloxi C7-16-carbonilo,

(26) un grupo ariloxi C6-14-carbonilo,

(27) un grupo alquil C1-6-carbonilo,

(28) un grupo cicloalquil C3-8-carbonilo,

(29) un grupo aril C6-14-carbonilo,

(30) un grupo aralquil C7-16-carbonilo,

(31) un grupo carbamoílo,

(32) un grupo tiocarbamoílo,

(33) un grupo mono- o di-alquil C1-6-carbamoílo,

(34) un grupo cicloalquil C3-7-carbamoílo,

(35) un grupo arilo C6-14-carbamoílo,

(36) un grupo mono- o di-aralquil C7-16-carbamoílo,

(37) un grupo tiol,

(38) un grupo alquiltio C1-6,

(39) un grupo cicloalquiltio C3-7,

(40) un grupo ariltio C6-14,

(41) un grupo aralquiltio C7-16,

(42) un grupo alquilsulfonilo C1-6

(43) un grupo cicloalquilsulfonilo C3-8,

(44) un grupo arilsulfonilo C6-14,

(45) un grupo aralquilsulfonilo C7-15,

(46) un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 8 miembros que contiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno,

(47) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 miembros que contiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno,

(48) un grupo ureido,

(49) un grupo alquilureido C1-6,

(50) un grupo cicloalquil C3-7-ureido,

(51) un grupo aril C6-14-ureido, y

(52) un grupo aralquil C7-16-ureido,

con la condición de que se excluyan

ácido {[3-({[4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)carbonil]amino}metil)fenil]oxi}acético,

ácido 5-{[3-({[4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il]carbonilamino}metil)fenil]oxi}pentanoico,

ácido 5-({3-[({(6-(metiloxi)-4-oxi-dihidroquina2olin-2-il]carbonil}amino)metil]fenil}oxi)pentanoico, y ácido 4-{(3-({[(4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)carbonil]amino}metil)fenil]oxi}butanoico, o una sal de los mismos.

Compuesto de amida heterocíclica y uso del mismo.

Campo técnico La presente invención se refiere a un compuesto amida heterocíclico que posee una actividad inhibidora superior de la metaloproteinasa de la matriz y que es útil como un fármaco para la profilaxis o el tratamiento de la osteoartritis, la artritis reumatoide y similares.

Antecedentes de la técnica

La metaloproteinasa de la matriz (MMP) es una endopeptidasa que fisiológicamente desempeña un papel clave en la remodelación de tejidos, en el que su actividad proteasa está estrictamente controlada. Sin embargo, en la patología, el control se altera y la alteración induce a un exceso de degradación de la matriz extracelular que, a su vez, está profundamente implicada en la etiología de muchas enfermedades incluyendo artropatías, tales como, osteoartritis, artritis reumatoide y similares, osteopatías, tales como, osteoporosis y similares, enfermedades periodontaesl, infiltración y metástasis tumoral, formación de úlcera corneal y similares (Expert Opinion on Therapeutic Patents, vol. 12, págs. 665-705 (2002) ) .

Hasta el momento, se sabe que la MMP incluye al menos 26 enzimas diferentes, que basándose en la variación en la estructura primaria y especificidad frente al sustrato, se dividen en cinco grupos: el grupo de colagenasas (MMP-1, 8, 13, 18) , el grupo de gelatinasas (MMP-2, 9) , el grupo de estromelisinas (MMP-3, 10, 11) , el grupo de MMP de membrana (MMP-14, 15, 16, 17) y otro grupo (MMP-7, 12) . De éstas, la MMP-13, que pertenece al grupo de coleganasas, se ha descrito que casi siempre se expresa en el tejido cartilaginoso y óseo y que presenta una cantidad de producción aumentada en artropatías y similares.

Además, dado que, en comparación con otras colagenasas, la MMP-13 muestra una fuerte actividad de degradación de colágeno, se considera que está profundamente implicada en osteopatías y artropatías.

Hasta ahora se han descrito muchos inhibidores de la MMP (véase, por ejemplo, Chemical Reviews, vol. 99, págs. 2735-2776 (1999) , Current Medicinal Chemistr y , vol. 8, págs. 425-474 (2001) ) , y también se han documentado diversos informes sobre los compuestos que muestran una actividad inhibidora de MMP-13. Basándose en su contenido, se dividen principalmente en (i) derivados del ácido hidroxámico (véase, por ejemplo, Journal of

Medicinal Chemistr y , vol. 46, págs. 2361-2375 (2003) , Journal of Medicinal Chemistr y , vol. 46, págs. 2376-2396 (2003) , WO20O4/000811, WO03/091247, WO03/055851) , (ii) derivados del ácido carboxílico (véase, por ejemplo, Bioorganic & Medicinal Chemistr y , vol. 10, págs. 3529-3534 (2002) , WO03/35610) , (iii) derivados de tiol (véase, por ejemplo, Bioorganic & Medicinal Chemistr y Letters, vol. 9, págs. 1757-1760 (1999) , WO03/091242) y (iv) otros (véase, por ejemplo, Bioorganic & Medicinal Chemistr y Letters, vol. 11, págs. 969-972 (2001) , WO98/17643, WO2004/014909) .

Por el momento, como compuesto que tiene un esqueleto de amida heterocíclica, Bulletin of The Chemical Society of Japan, 1990, pp. 72-83 se describe un compuesto representado por la fórmula Además, el documento WO03/091224 describe un compuesto representado por en la que R1 es un átomo de hidrógeno o alquilo; el anillo Q es un grupo ciclohexileno o un grupo fenilo; A1 y A2 son iguales o diferentes y cada uno es un enlace sencillo o un grupo alquileno; E es -NHCO- o -CQN (R2) - en el que R7 es un átomo de hidrógeno o alquilo; A3 es A31-A32-A33, A31 y A33 son iguales o diferentes y cada uno es un enlace sencillo, o 1 ó 2 grupos de hidrocarburo alifático saturados o insaturados iguales o diferentes en cada posición o posiciones sustituibles, que, cuando un átomo de carbono tiene dos cadenas ramificadas, puede formar un cicloalquilo divalente junto con el átomo de carbono, A32 es un enlace sencillo, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o -N (R3a) - en el que R32 es un átomo de hidrógeno o alquilo; R3 es un grupo hidrocarburo alifático acíclico opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo hidrocarburo alifático mono-, bi- o tricíclico opcionalmente sustituido que tiene de 3 a 10 átomos de carbono, un grupo hidrocarburo aromático mono- o bicíclico opcionalmente sustituido que tiene de 6 a 12 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico de mono- a tricíclico opcionalmente sustituido; cuando E es -CON (R2) -, estos -N (R2) - y -A3-R3 pueden formar un grupo amino cíclico; y R4 y R5 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, alquilo, alcoxi o halógeno.

El documento WO98/39329 describe compuestos de sulfonamida del ácido hidroxámico de anillo amido aromático como inhibidores de MPP de fórmula general:

en la que:

n es un número entero, cero, 1 ó 2;

W se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -NR5COR6, -NR5S (o) zR7 en el que z es cero, 1 ó 2, -NR5COOR8, -NR5CONR8R9 y -NR11R12 ;

R1 es cicloalquileno, arileno o heteroarileno;

R2 se selecciona entre el grupo que consiste en un grupo hidrógeno (hibrido) , alquilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alcoxialquilo, alquiltioalquilo, hidroxicarbonilalquilo, aroilalquilo y heteroaroilalquilo, - (CH2) x-NR11R12 o - (CH2) x-C (O) NR11R12, en el que x es un número entero de cero a 6;

R3 se selecciona entre el grupo que consiste en un grupo hidrógeno (hibrido) , alquilo, arilo, aralquilo, tioalquilo, heteroaralquilo, hetaroarilo, alcoxialcoxialquilo, trifluorometilalquilo, alcoxicarbonilalquilo, aralcoxicarbonilalquilo, hidroxicarbonilalquilo, alcoxialquilo, heterocicloalquilalquilo, ariloxialquilo, alquiltioalquilo, ariltioalquilo, heteroariltioalquilo, o un sulfóxido o sulfona de dichos grupos que contienen tio-, un grupo - (CH2) x-C (O) NR11R12, en el que x es un número entero de cero a 6 y un grupo - (CH2) y-W, en el que y es un número entero de 1 a 6 y W es como se ha definido anteriormente;

o R2 y R3 junto con la cadena a la que están unidos forman un anillo de 3-8 miembros;

45 R4 es un grupo hidrógeno (hibrido) o alquilo C1-C4; R5 es un grupo hidrógeno (hibrido) o alquilo C1-C4;

R6 se selecciona entre el grupo que consiste en un grupo hidrógeno (hibrido) , cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alcoxialquilo, alquiltioalquilo y un grupo - (CH2) x-NR11R12 en el que x es un número entero de cero a 6. Los grupos arilo o heteroarilo de R6 están opcionalmente sustituidos (sin sustituir o sustituidos) con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un halo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, nitro, ciano, hidroxi, carboxi, hidroxicarbonilalquilo, - (CH2) x-NR11R12, en el que x es un número entero de cero a 6, trifluorometilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, tio, alquilsulfonilo, carbonilamino, aminosulfonilo, alquilsulfonamino, alcoxialquilo, cicloalquiloxi, alquiltioalquilo o alquiltio;

a) o R5 y R6 junto con la cadena de átomos a la que están unidos forman una imida o amida cíclica de 5 a 7 miembros que están sustituida o sin sustituir;

b) o R5 y R7 junto con la cadena de átomos a la que están unidos forman una sulfonamida cíclica de 5 a 7 miembros que está sin sustituir o sustituida;

R7 se selecciona entre el grupo que consiste en R6 y alquilo;

R8 y R9 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en R6 y alquilo, o R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno representado forman un anillo de 5 a 7 miembros que contiene de cero a un heteroátomo que es oxígeno, nitrógeno o azufre;

R11 y R12 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en un grupo hidrógeno (hibrido) , alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroalquilo, cicloalquilo, alcanoílo, aralcanoílo y heteroaralcanoílo, o R11 y R12 tomados juntos forman un anillo heterociclo o heteroarilo de 5 a 8 miembros; y R13 es un grupo hidrógeno (hibrido) o alquilo C1-C6.

Descripción de la invención

Existe una demanda para el desarrollo de un nuevo compuesto que sea superior en cuanto a efecto de acción, durabilidad, seguridad, capacidad de absorción oral, selectividad y similar en comparación con los inhibidores de la MMP convencionales y similares, y que sea útil como un fármaco para la profilaxis o tratamiento de artropatías (osteoartritis, artritis reumatoide y similares) , osteoporosis, enfermedades... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto representado por la fórmula en la que A es un grupo de enlace a cinc seleccionado entre los siguientes grupos:

cada uno de los mismos tiene un sustituyente o sustituyentes seleccionados entre:

(i) un átomo de halógeno, (ii) un grupo ciano, (iii) un grupo hidroxi, (iv) un grupo nitro,

(v) un grupo formilo, 10 (vi) un grupo amino,

(vii) un grupo mono- o di-alquilamino C1-6,

(viii) un grupo alquil C1-6-carbonilamino,

(ix) un grupo alcoxi C1-6-carbonilamino,

(x) un grupo alquilo C1-6, 15 (xi) un grupo cicloalquilo C3-8,

(xii) un grupo arilo C6-14, (xiii) un grupo alcoxi C1-6, (xiv) un grupo carboxilo, (xv) un grupo alcoxi C1-6-carbonilo, (xvi) un grupo aralquiloxi C7-16-carbonilo, (xvii) un grupo ariloxi C6-14-carbonilo, (xviii) un grupo cicloalquil C3-8-carbonilo, (xix) un grupo aralquil C7-16-carbonilo, (xx) un grupo carbamoílo, (xxi) un grupo tiocarbamoílo, (xxii) un grupo mono- o di-alquil C1-6-carbamoílo, (xxiii) un grupo mono- o di-aralquil C7-16-carbamoílo, (xxiv) un grupo tiol, (xxv) un grupo alquiltio C1-6, (xxvi) un grupo aralquiltio C7-16, (xxviii) un grupo cicloalquilsulfonilo C3-8, (xxix) un grupo arilsulfonilo C6-14, (xxx) un grupo aralquilsulfonilo C7-15, (xxxi) un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 8 miembros que contiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno, (xxxii) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 miembros que contiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno, (xxxiii) un grupo ureido, (xxxiv) un grupo alquilureido C1-6, (xxxv) un grupo arilureido C6-14, (xxxvi) un grupo alcoxi C1-6-alquilo C1-6, y (xxxvii) un grupo mono-, di- o tri-alquilo C1-6 halogenado, X es CZ, en el que Z es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o N;

Y es un espaciador que tiene de 2 a 10 átomos y que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes seleccionados entre (i) un átomo de halógeno, (ii) un grupo ciano, (iii) un grupo hidroxi, (iv) un grupo amino, (v) un grupo mono- o di-alquilamino C1-6, (vi) un grupo aralquilamino C7-16, (vii) un grupo alquil C1-6-carbonilamino, (viii) un grupo alquilsulfonilamino C1-6, (ix) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un sustituyente o sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo C1-6 y un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 8 miembros que contiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomo seleccionado entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y similares, (x) un grupo aralquiloxi C7-16, (xi) un grupo arilo C6-14, (xii) un grupo alcoxi C1-6, (xiii) un grupo tiol, (xiv) un grupo alquiltio C1-6, (xv) un grupo aralquilo C7-16, (xvi) un grupo heterociclil-tio aromático de 5 a 8 miembros que contiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, (xvii) un grupo alquilsulfonilo C1-6, (xviii) un grupo carbamoílo, (xix) un grupo mono- o di-alquilamino C1-6-tiocarboniloxi, (xx) un grupo mono- o di-alquilcarbamoil C1-6-tio, (xxi) un grupo nitro, (xxii) un grupo carboxilo, (xxiii) un grupo alcoxi C1-6carbonilo y (xxiv) un grupo alquil C1-6-carbonilo; y un grupo representado por la fórmula es un grupo representado por la fórmula en la que cada uno de R1, R2, R3 y R4 es

(i) un átomo de hidrógeno,

(ii) un átomo de halógeno,

(iii) un grupo ciano, (iv) un grupo hidroxi,

(v) un grupo nitro,

(vi) un grupo carboxilo,

(vii) un grupo alcoxicarbonilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes, (viii) un grupo amino que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,

(ix) un grupo alquilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,

(x) un grupo alquenilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,

(xi) un grupo alquinilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,

(xii) un grupo arilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes, (xiii) un grupo alcoxi que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes, (xiv) un grupo aralquiloxi que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes, (xv) un grupo ariloxi que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes, (xvi) un grupo tiol, (xvii) un grupo alquiltio opcionalmente que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes, (xviii) un grupo aralquiltio que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes, (xix) un grupo heterociclil-tio aromático de 5 a 8 miembros que contiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, (xx) un grupo mono- o di-alquilcarbamoil-tio (xxi) un grupo alquilsulfonilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes, (xxii) un grupo arilsulfonilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes, (xxiii) un grupo aralquilsulfonilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes, (xxiv) un grupo carbamoílo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes, (xxv) un grupo mono- o di-alquilanino-tiocarboniloxi, (xxvi) un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 8 miembros que contiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno, o (xxvii) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 miembros que contiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno, un grupo representado por la fórmula en la que cada uno de R5 y R6 es

(i) un átomo de hidrógeno,

(ii) un átomo de halógeno,

(iii) un grupo ciano,

(iv) un grupo hidroxi,

(v) un grupo nitro,

(vi) un grupo carboxilo,

(vii) un grupo alcoxicarbonilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes, (viii) un grupo amino que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,

(ix) un grupo alquilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,

(x) un grupo alquenilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,

(xi) un grupo alquinilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,

(xii) un grupo arilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes, (xiii) un grupo alcoxi que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes, (xiv) un grupo aralquiloxi que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes, (xv) un grupo ariloxi que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes, (xvi) un grupo tiol, (xvii) un grupo alquiltio que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes, (xviii) un grupo aralquiltio que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes, (xix) un grupo heterociclil-tio aromático de 5 a 8 miembros que contiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, (xx) un grupo mono- o di-alquilcarbamoil-tio, (xxi) un grupo alquilsulfonilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes, (xxii) un grupo arilsulfonilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes, (xxiii) un grupo aralquilsulfonilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes, (xxiv) un grupo carbamoílo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes, (xxv) un grupo mono- o di-alquilamino-tiocarboniloxi, (xxvi) un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 8 miembros que contiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno, o (xxvii) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 miembros que contiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno, o un grupo representado por la fórmula en la que cada uno de R7 y R9 es

(i) un átomo de hidrógeno,

(ii) un átomo de halógeno,

(iii) un grupo ciano,

(iv) un grupo hidroxi,

(v) un grupo nitro,

(vi) un grupo carboxilo,

(vii) un grupo alcoxicarbonilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes, (viii) un grupo amino que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,

(ix) un grupo alquilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,

(x) un grupo alquenilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,

(xi) un grupo alquinilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,

(xii) un grupo arilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes, (xiii) un grupo alcoxi que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes, (xiv) un grupo aralquiloxi que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes, (xv) un grupo ariloxi que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes, (xvi) un grupo tiol, (xvii) un grupo alquiltio que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes, (xviii) un grupo aralquiltio que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes, (xix) un grupo heterociclil-tio aromático de 5 a 8 miembros que contiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, (xx) un grupo mono- o di-alquilcarbamoil-tio, (xxi) un grupo alquilsulfonilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes, (xxii) un grupo arilsulfonilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes, (xxiii) un grupo aralquilsulfonilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes, (xxiv) un grupo carbamoílo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes, (xxv) un grupo mono- o di-alquilamino-tiocarboniloxi, (xxvi) un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 8 miembros que contiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno, o (xxvii) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 miembros que contiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno, cada sustituyente o sustituyentes en (vii) a (xv) , (xvii) a (xviii) y (xxi) a (xxiv) para R1 a R8 se selecciona entre:

(1) un átomo de halógeno,

(2) un grupo ciano,

(3) un grupo hidroxi,

(4) un grupo nitro,

(5) un grupo formilo,

(6) un grupo amino,

(7) un grupo mono- o di-alquilamino C1-6,

(8) un grupo mono- o di-cicloalquil C3-7-amino,

(9) un grupo mono- o di-aril C6-14-amino,

(10) un grupo mono- o di-aralquil C7-16-amino,

(11) un grupo alcoxi C1-6-carbonilamino,

(12) un grupo alquilo C1-6,

(13) un grupo alquinilo C2-6,

(14) un grupo alquenilo C2-6,

(15) un grupo cicloalquilo C3-8,

(16) un grupo arilo C6-14 que tiene opcionalmente (a) un grupo alcoxi C1-6-carbonilo o (b) un grupo carboxilo,

(17) un grupo aralquilo C7-16 que tiene opcionalmente (a) un grupo alcoxi1-6-carbonilo o (b) un grupo carboxilo,

(18) un grupo alcoxi C1-6,

(19) un grupo cicloalquiloxi C3-7,

(20) un grupo C6-14 que tiene opcionalmente (a) un grupo alcoxi C1-6-carbonilo o (b) un grupo carboxilo,

(21) un grupo C7-16 que tiene opcionalmente (a) un grupo alcoxi C1-6-carbonilo o (b) un grupo carboxilo,

(22) un grupo carboxilo,

(23) un grupo alcoxi C1-6-carbonilo,

(24) un grupo cicloalcoxi C3-7-carbonilo,

(25) un grupo aralquiloxi C7-16-carbonilo,

(26) un grupo ariloxi C6-14-carbonilo,

(27) un grupo alquil C1-6-carbonilo,

(28) un grupo cicloalquil C3-8-carbonilo,

(29) un grupo aril C6-14-carbonilo,

(30) un grupo aralquil C7-16-carbonilo,

(31) un grupo carbamoílo,

(32) un grupo tiocarbamoílo,

(33) un grupo mono- o di-alquil C1-6-carbamoílo,

(34) un grupo cicloalquil C3-7-carbamoílo,

(35) un grupo arilo C6-14-carbamoílo,

(36) un grupo mono- o di-aralquil C7-16-carbamoílo,

(37) un grupo tiol,

(38) un grupo alquiltio C1-6,

(39) un grupo cicloalquiltio C3-7,

(40) un grupo ariltio C6-14,

(41) un grupo aralquiltio C7-16,

(42) un grupo alquilsulfonilo C1-6

(43) un grupo cicloalquilsulfonilo C3-8,

(44) un grupo arilsulfonilo C6-14,

(45) un grupo aralquilsulfonilo C7-15,

(46) un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 8 miembros que contiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno,

(47) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 miembros que contiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno,

(48) un grupo ureido,

(49) un grupo alquilureido C1-6,

(50) un grupo cicloalquil C3-7-ureido,

(51) un grupo aril C6-14-ureido, y

(52) un grupo aralquil C7-16-ureido,

con la condición de que se excluyan ácido {[3- ({[4-oxo-3, 4-dihidroquinazolin-2-il) carbonil]amino}metil) fenil]oxi}acético, ácido 5-{[3- ({[4-oxo-3, 4-dihidroquinazolin-2-il]carbonilamino}metil) fenil]oxi}pentanoico, ácido 5- ({3-[ ({ (6- (metiloxi) -4-oxi-dihidroquina2ºlin-2-il]carbonil}amino) metil]fenil}oxi) pentanoico, y ácido 4-{ (3- ({[ (4-oxo-3, 4-dihidroquinazolin-2-il) carbonil]amino}metil) fenil]oxi}butanoico, o una sal de los mismos.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que A es un grupo pirrolilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes como se han definido en la reivindicación 1 para A, un grupo imidazolilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes como se han definido en le reivindicación 1 para A, un grupo pirazolilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes como se han definido en le reivindicación 1 para A, un grupo triazolilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes como se han definido en le reivindicación 1 para A, un grupo tetrazolilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes como se han definido en le reivindicación 1 para A o un grupo representado por la fórmula -C (O) NHOH o una sal del mismo.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Y es un espaciador que tiene de 2 a 7 átomos y que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes como se han definido en le reivindicación 1 para Y, o una sal del mismo.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el grupo representado por la fórmula

es un grupo representado por la fórmula en la que cada uno de R3a y R4a es

(i) un átomo de hidrógeno,

(ii) un átomo de halógeno,

(iii) un grupo ciano,

(iv) un grupo amino que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes

(v) un grupo alquilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes, o

(vi) un grupo alcoxi que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,

un grupo representado por la fórmula en la que cada uno de R5d y R6a es

(i) un átomo de hidrógeno,

(ii) un grupo alquilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,

(iii) un grupo ciano,

(iv) un átomo de halógeno,

(v) un grupo arilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes, o

(vi) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 miembros que contiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno, o

un grupo representado por la fórmula en la que R8a es

(i) un grupo alquilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes, o

(ii) un grupo arilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,

o una sal del mismo, cada sustituyente o sustituyentes en (iv) a (vi) para R3a y R4a, sustituyente o sustituyentes en (ii) y (v) para R5a y R6a y sustituyente o sustituyentes en (i) y (ii) para R8a es como se ha definido en la reivindicación 1 para los sustituyentes en (vii) - (xv) , (xvii) - (xviii) y (xxi) - (xxiv) para R1 a R8.

5. Un compuesto que se selecciona entre el grupo que consiste en los siguientes, o una sal del mismo: 4-oxo-5-fenil-N-{3-[2- (1H-1, 2, 4-triazol-3-iloxi) etoxi]bencil) -3, 4-dihidrotieno[2, 3-d]pirimidin-2-carboxamida, 5- (2-fluorofenil) -4-oxo-N-{3-[2- (1H-1, 2, 4-triazol-3-iloxi) etoxi]bencil}-3, 4-dihidrotieno12, 3-d]pirimidin-2-carboxamida, 5-{2-clorofenil) -4-oxo-N-{3-[2- (1H-1, 2, 4-triazol-3-iloxi) etoxi]bencil}-3, 4-dihidrotieno[2, 3-d]pirimidin-2-carboxamida, 5- (3-fluorofenil) -4-oxo-N-{3-[2- (1H-1, 2, 4-triazol-3-iloxi) etoxi]bencil}-3, 4-dihidrotieno[2, 3-d]pirimidin-2-carboxamida, 5- (3-metilfenil) -4-oxo-N-{3-[2- (1H-1, 2, 4-triazol-3-iloxi) etoxi]bencil}-3, 4-dihidrotieno[2, 3-d]pirimidin-2-carboxamida, 5- (3-fluorofenil) -4-oxo-N-[ (3-{[3- (1H-1, 2, 4-triazol-3-iIoxi) propil]oxi}fenil) metil]-3, 4-dihidrotieno[2, 3-d]pirimidin-2

carboxamida, y 5- (2-fluorofenil) -4-oxo-N-