Una dosis unitaria farmacéutica consistente esencialmente en entre 250 y 450 mg de modafinilo,

en la que entre el 70 y el 90% del peso total de la dosis unitaria es modafinilo, y en la que la dosis unitaria es un comprimido.

Comprimidos que contienen entre 250 y 450 mg de modafinilo.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a composiciones de modafinilo, y en particular, las reivindicadas dosis unitarias. También concierne al tratamiento de estados relacionados neurológicamente con la administración de modafinilo. La presente invención también se refiere a composiciones que incluyen modafinilo y uno o más excipientes tales como diluyentes, disgregantes, aglutinantes y lubricantes.

Antecedentes de la invención

El modafinilo, C15H15NO2S, también conocido como 2- (bencidrilsulfinil) acetamida, o 2-[ (difenilmetil) sulfinil]acetamida, es un derivado sintético de la acetamida con una actividad estimulante de la vigilia, cuya estructura se ha descrito en la Patente francesa nº 78 05 510 y en la Patente de EE.UU. nº 4.177.290 (’290) , y que ha sido aprobado por la Food and Drug Administration de los Estados Unidos para su uso en el tratamiento de una excesiva somnolencia diurna asociada a la narcolepsia. El modafinilo se ha probado para el tratamiento de trastornos del comportamiento en combinación con varios agentes que incluyen apomorfina, anfetamina, reserpina, oxotremorina, hipnóticos, yohimbina, 5-hidroxitriptófano e inhibidores de la monoaminooxidasa, según se describe en las patentes mencionadas. Un procedimiento de preparación de una mezcla racémica se describe en la patente ’290 y un procedimiento de preparación de un isómero levorrotatorio se describe en la Patente de EE.UU. nº 4.927.855. Se informa de que el isómero levorrotatorio es útil para el tratamiento de hipersomnio, depresión, enfermedad de Alzheimer y de que tiene actividad frente a los síntomas de la demencia y la pérdida de memoria, especialmente en ancianos. También se ha encontrado que el modafinilo tiene aplicación en el tratamiento de la fatiga, y en particular, en el tratamiento de la fatiga asociada con la esclerosis múltiple, así como somnolencia, enfermedad de Parkinson, isquemia cerebral, infarto, apnea del sueño, trastornos alimentarios, trastorno por déficit de atención e hiperactividad (descrito adicionalmente a continuación) , para la estimulación del apetito o el incremento de peso, para estimular la vigilia o para mejorar la disfunción cognitiva.

La actividad farmacológica primaria del modafinilo es estimular la vigilia. El modafinilo promueve la vigilia en ratas (Touret y col., 1995; Edgar y Seidel, 1997) , en gatos (Lin y col., 1992) , en cánidos (Shelton y col., 1995) y en primates no humanos (Hernant y col., 1991) , así como en modelos que mimetizan situaciones clínicas, tales como apnea del sueño (modelo de respiración alterada durante el sueño del bulldog inglés) (Panckeri y col., 1996) y narcolepsia (cánido narcoléptico) (Shelton y col., 1995) .

El modafinilo también se ha descrito como un agente con actividad en el sistema nervioso central, y es un agente útil en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson (Patente de EE.UU. nº 5.180.745) ; en la protección del tejido cerebral frente a la isquemia (Patente de EE.UU. nº 5.391.576) ; en el tratamiento de la incontinencia urinaria y fecal (Patente de EE.UU. nº 5.401.776) ; y en el tratamiento de apneas del sueño y de alteraciones de origen central (Patente de EE.UU. nº 5.612.379) . La Patente de EE.UU. nº 5.618.845 describe preparaciones de modafinilo con un tamaño de partícula definida menor de aproximadamente 200 micrómetros. Además, el modafinilo puede usarse en el tratamiento de trastornos alimentarios, o para promover el incremento de peso o estimular el apetito en seres humanos o en animales (Solicitud de Patente Provisional de EE.UU. nº 60/150, 071) , o en el tratamiento del trastorno por déficit de atención e hiperactividad (ADHD) según se describe en la Patente de EE.UU. nº 6.346.548, o de la fatiga, especialmente de la fatiga asociada a la esclerosis múltiple (Solicitud de Patente Provisional de EE.UU. nº 60/149.612) . El ADHD es un trastorno neuropsiquiátrico crónico en niños que está caracterizado por un inapropiado desarrollo con hiperactividad, impulsividad y déficit de atención. Se estima que el ADHD afecta al 3% - 5% de los niños en edad escolar. Los principales síntomas del ADHD en adultos incluyen un patrón frecuente y persistente de déficit de atención/distracción y/o hiperactividad-impulsividad. Los síntomas más habituales mostrados por los adultos con ADHD son un notable déficit de atención, poca concentración, fácil distracción, ensoñación diurna, pérdida de memoria y un frecuente cambio en sus actividades. Los adultos con ADHD también refieren una notable impulsividad, intrusismo, baja tolerancia a la frustración/estrés, berrinches, irritabilidad e impaciencia extrema. Los síntomas menos habitualmente referidos en adultos incluyen hiperactividad, que puede estar limitada a inquietud, o un sentimiento interior de nerviosismo o agitación. Además de los síntomas principales del ADHD, los adultos con ADHD a menudo muestran unas características clínicas asociadas tales como hastío, impropiedad social y conflictos crónicos en situaciones sociales.

El modafinilo era conocido en la materia en forma de un envase terapéutico comercializado con el nombre de Provigil®. Provigi® es un producto farmacéutico vendido por Cephalon, Inc. of West Chester, PA. Provigil® se suministra como comprimidos que contienen 100 mg o 200 mg de modafinilo, con diversos excipientes que incluyen silicato magnésico y talco. En su uso comercial, los envases terapéuticos que contienen modafinilo se etiquetan para su uso en el tratamiento de una excesiva somnolencia diurna asociada con la narcolepsia.

Ruginno y col., J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatr y , 40: 2, febrero de 2001 desvelan ensayo abierto que implica la valoración del modafinilo en niños con ADHD. De los quince niños con ADHD incluidos, se informa de que uno ha tomado 300 mg y otro 400 mg en un día.

Broughtan y col., Neurology, 1997; 49, 444 - 541 informan de efectos adversos en pacientes que toman diariamente 400 mg de modafinilo. El estudio incluyó a 75 adultos con narcolepsia.

Resumen de la invención

La invención y las subformas de realización de la misma se establecen en las reivindicaciones

La presente invención está dirigida a una dosis unitaria de modafinilo con un tamaño y/o volumen de dosis unitaria global reducido, teniendo simultáneamente un mayor porcentaje, en peso, de modafinilo. La dosis unitaria puede estar exenta de silicato magnésico o talco, y contiene entre 250 y 450 mg de modafinilo, en los que el 70 - 90% del peso total de la dosis unitaria es modafinilo.

Breve descripción de los dibujos

La Fig. 1 representa una curva de concentración plasmática en sangre humana de modafinilo tras una dosis inicial de 100 mg de modafinilo seguido 4 horas después por una dosis de 200 mg de modafinilo.

La Fig. 2 representa una curva de concentración plasmática en sangre humana de modafinilo tras una dosis inicial de 200 mg de modafinilo seguido 4 horas después por una dosis de 100 mg de modafinilo.

La Fig. 3 representa una curva de concentración plasmática en sangre humana de modafinilo tras una única dosis de 300 mg de modafinilo.

La Fig. 4 representa una curva de concentración plasmática en sangre humana de modafinilo tras una única dosis de 100 mg de modafinilo.

La Fig. 5 representa un gráfico que describe los resultados de un estudio clínico que muestra la eficacia de unas dosis de 340 mg y 425 mg de modafinilo en pacientes con ADHD.

Descripción detallada de la invención

Según se usa en este documento, "aproximadamente" se refiere a un intervalo de valores de ±10% de un valor especificado. Por ejemplo, "aproximadamente 20" incluye ±10% de 20, o desde 18 hasta 22, ambos inclusive.

Según se usa en este documento, "modafinilo" se refiere a modafinilo, a sus mezclas racémicas, a sus isómeros individuales (por ejemplo, el isómero (-) o el isómero "R" de modafinilo) , a sus sales de adición ácida, tales como un ácido metabólico de modafinilo, a ácidos benzhidrilsulfinilacéticos y sus formas de sulfona, a formas hidroxiladas y a formas polimorías.

Según se usa en este documento, el término "farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o dosis unitarias que son, en el ámbito de un juicio médico razonable, adecuados para su administración a seres humanos, por ejemplo,... [Seguir leyendo]

1. Una dosis unitaria farmacéutica consistente esencialmente en entre 250 y 450 mg de modafinilo, en la que entre el 70 y el 90% del peso total de la dosis unitaria es modafinilo, y en la que la dosis unitaria es un comprimido.

2. La dosis unitaria de la reivindicación 1, en la que la dosis unitaria consiste esencialmente en entre 250 y 350 mg de modafinilo.

3. La dosis unitaria de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que entre el 70 y el 75% del peso total de la dosis unitaria es modafinilo.

4. La dosis unitaria de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que el 80% del peso total de la dosis unitaria es modafinilo.

5. La dosis unitaria de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que el 90% del peso total de la dosis unitaria es modafinilo.

6. La dosis unitaria de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 que está exenta de silicato magnésico o talco.

7. La dosis unitaria de la reivindicación 6 que comprende uno o más diluyentes, elegido cada uno independientemente de entre un almidón, una lactosa monohidratada o una celulosa microcristalina; uno o más disgregantes, elegido cada uno independientemente de entre un almidón pregelatinizado o una carboximetil celulosa sódica reticulada; un aglutinante; y un lubricante.

8. La dosis unitaria de la reivindicación 7, en la que el aglutinante es una polivinilpirrolidona, y el lubricante es estearato magnésico.

9. La dosis unitaria de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que el modafinilo es R- (-) 2