Composición farmacéutica que puede formar una emulsión en contacto con un entorno acuoso,

que comprende un sistema de administración de fármacos autoemulsionante de reína o diacereína, o sales o ésteres o profármacos de las mismas en uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, que comprende uno o más emulsionantes seleccionados del grupo que consiste en ésteres de polioxietilenglicerol de ácidos grasos, aceite de ricino polioxilado, ésteres de etilenglicol, ésteres de propilenglicol, ésteres de glicerilo de ácidos grasos, ésteres de poliglicerilo, etoxilatos de alcoholes grasos, copolímeros de bloque propoxilados etoxilados, ésteres de polietilenglicol de ácidos grasos, aceite de ricino polietoxilado, monocaprilato o caprato de glicerol, y uno o más polímeros farmacéuticamente aceptables, en la que el polímero farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste en polímeros celulósicos o sus derivados incluyendo hidroxipropilmetilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa, copolímeros de poliacrilato/polialcohol, gomas, copolímeros de poliacrilato/poliacrilamida, polímeros de poli(alcohol vinílico), copolímeros acrílicos/metacrílicos, polímeros de carboxivinilo, galactomananos, polianhídridos, poliaminoácidos, polisacáridos

Composiciónes farmacéuticas autoemulsionantes de reína o diacereína.

5 Campo de la invención

La invención se refiere a composiciones basadas en un sistema de administración de fármacos autoemulsionante de reína o diacereína, o sales o ésteres o profármacos de las mismas que son bioequivalentes a una formulación de 50 mg de diacereína comercializada con el nombre comercial Art 50®. Las composiciones no presentan variabilidad en condiciones de estado de alimentación y de ayuno. Las composiciones también dan como resultado una reducción significativa de efectos secundarios tales como, efectos de heces blandas en comparación con Art 50®. La invención también se refiere a métodos para preparar tales composiciones.

Antecedentes de la invención

Químicamente, la reína es ácido 9, 10-dihidro-4, 5-dihidroxi-9, 10-dioxo-2-antraceno-carboxílico que tiene una estructura de fórmula I y la diacereína es ácido 4, 5-bis (acetiloxi) -9, 10-dihidro-4, 5-dihidroxi-9, 10-dioxo-2-antracenocarboxílico que tiene una estructura de fórmula II. La diacereína se usa ampliamente en el tratamiento de osteoartritis y tiene un modo de acción único que la diferencia de los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y otras formas convencionales de terapia farmacológica.

Fórmula I

Fórmula ll La diacereína es prácticamente insoluble en disolventes tales como agua, alcoholes, acetona, diclorometano y cloroformo, que se usan generalmente en preparaciones farmacéuticas. Aunque la diacereína puede administrarse por vía oral, sin embargo no puede absorberse completamente por el tracto digestivo, y esta absorción incompleta puede dar como resultado efectos secundarios indeseables tales como, heces blandas.

Con el fin de superar estos problemas, se han propuesto en la bibliografía diversos derivados, composiciones farmacéuticas y formas galénicas específicas. Por ejemplo, la patente europea EP 243.968 da a conocer una sal de potasio de diacereína, que es soluble en agua y puede usarse en la preparación de composiciones para administración parenteral.

La patente europea n.º EP904060 da a conocer composiciones farmacéuticas de reína o diacereína, en las que se micronizan conjuntamente reína o diacereína con laurilsulfato de sodio.

Las patentes europeas n.os EP263083; 264989 y 446753 dan a conocer composiciones de liberación controlada o liberación retardada como una multiplicidad de microgránulos recubiertos con fármaco y membrana de recubrimiento 45 o gránulos de fármaco recubiertos con polímeros o partículas poliméricas de carga de polímero reticulado hinchable en agua con fármaco.

Las patentes estadounidenses n.os 5.225.192 y 5.569.469 describen diferentes medicamentos escasamente solubles soportados sobre partículas poliméricas de polímero reticulado hinchable en agua con fármaco.

50 La patente estadounidense n.º 5.952.383 y patente europea n.º EP 862423B1 proporcionan composiciones farmacéuticas de diacereína, reína y sus sales junto con sistemas de soporte líquido como aceites, agentes de suspensión, agentes de homogeneización y otros excipientes. Se sabe que cuando se administra por vía oral una formulación de 50 mg de diacereína comercializada actualmente con el nombre comercial Art 50® en condiciones de ayuno, debido al rápido vaciado gástrico, la mayor parte de la diacereína permanece sin absorber y la diacereína sin absorber se convierte en reína antes de llegar al colon. En el sitio del colon, la reína se degrada a reína-9-antrona que provoca un efecto significativo de heces blandas. Este efecto de heces blandas se observa en aproximadamente el 50% de los pacientes después de las primeras dosis de Art 50®. De hecho, se espera que aproximadamente el 30-40% del efecto de heces blandas debido a la propiedad farmacocinética inherente de la diacereína, es decir, la diacereína experimenta circulación enterohepática, en la que la reína se conjuga en el hígado para formar glucurónido de reína, el que al llegar al colon se convierte en reína-9antrona y así provoca el efecto de heces blandas.

Por otro lado, cuando se administra Art 50® en condiciones de alimentación, se retarda el vaciado gástrico en presencia de alimentos. El tiempo de residencia más largo en la parte superior del tracto gastrointestinal acompañado de fluidos gástricos provoca un aumento de la absorción de diacereína. Este aumento en la absorción es de hasta el 25%, lo que conduce a que llegue una cantidad de diacereína sin absorber comparativamente menor al colon y así una reducción en las heces blandas. Sin embargo, esta reducción en las heces blandas no es significativa. Se observó también que cuando se administra la formulación de diacereína descrita en el documento EP 904060 que comprende diacereína micronizada conjuntamente con laurilsulfato de sodio, da como resultado una reducción de sólo aproximadamente el 18% en las heces blandas, lo que no es significativo. Esta reducción en las heces blandas no se debe a la reducción de la dosis sino que está relacionado con el aumento de absorción de la diacereína que conduce a que llegue una cantidad de diacereína sin absorber mucho menor al colon. La formulación de diacereína descrita en el documento EP 904060 también presenta una variación drástica tanto en condiciones de alimentación como de ayuno. Así, las formulaciones de la técnica anterior son discriminatorias con respecto tanto a las condiciones de ayuno como de alimentación. Adicionalmente, las formulaciones de la técnica anterior también se ven eclipsadas por un efecto indeseable de heces blandas.

Debido al efecto de heces blandas, las formulaciones de la técnica anterior (Art 50® y Art 40) se administran inicialmente una vez al día durante aproximadamente dos meses, de modo que el tracto gastrointestinal del paciente se aclimate al efecto secundario de la diacereína. Después de eso, el régimen de dosificación se programa para dos veces al día tanto para Art 50® como para Art 40. Aunque, este ajuste del régimen de dosificación mejora el cumplimiento del paciente en cierta medida, sin embargo no hay ninguna reducción de los efectos secundarios. Todavía existe la necesidad para desarrollar nuevas formulaciones o composiciones que sea probable que logren una elevada tasa y extensión de absorción de diacereína que conduce a una biodisponibilidad mejorada y al mismo tiempo muestra una reducción significativa de los efectos secundarios tales como, heces blandas.

A pesar de los intentos en la técnica anterior, descritos anteriormente, los inventores no son conscientes de intentos satisfactorios para mejorar la absorción de diacereína y una reducción significativa de las heces blandas. Tal como se describió anteriormente, los inventores han descubierto sorprendentemente que las composiciones de la invención dan como resultado una mayor tasa y extensión de absorción desde el tracto gastrointestinal y una reducción significativa (al menos del 25%) de las heces blandas. Los inventores también han descubierto sorprendentemente que las composiciones pueden administrarse con o sin alimentos sin afectar la tasa y extensión de absorción. Los inventores han observado adicionalmente que no hay necesidad de micronizar conjuntamente la diacereína con algún tensioactivo para obtener una formulación, que es bioequivalente a la forma de dosificación oral sólida de 50 mg de diacereína disponible comercialmente (Art 50®) .

Por tanto, las composiciones de la invención, superan todos los problemas encontrados comúnmente ejemplificados en la técnica anterior. Cuando las composiciones de la invención se administran por vía oral, la diacereína se absorbe completamente en la parte superior del intestino y sigue habiendo diacereína sin absorber que llega al colon, dando como resultado una reducción significativa del efecto de heces blandas de desde aproximadamente el 60-70%. Además, las composiciones de la invención son bioequivalentes a la formulación de 50 mg de diacereína comercializada con actualmente el nombre comercial Art 50® mostrando que no hay variabilidad ya se administre en condiciones de alimentación o de ayuno.

Sumario de la invención

La invención se refiere a una composición farmacéutica que puede formar una emulsión en contacto con un entorno acuoso, que comprende un sistema de administración de fármacos autoemulsionante de reína o diacereína, o sales

o ésteres o profármacos de las mismas en uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, que comprende uno

o más... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica que puede formar una emulsión en contacto con un entorno acuoso, que comprende un sistema de administración de fármacos autoemulsionante de reína o diacereína, o sales o ésteres o profármacos de las mismas en uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, que comprende uno o más emulsionantes seleccionados del grupo que consiste en ésteres de polioxietilenglicerol de ácidos grasos, aceite de ricino polioxilado, ésteres de etilenglicol, ésteres de propilenglicol, ésteres de glicerilo de ácidos grasos, ésteres de poliglicerilo, etoxilatos de alcoholes grasos, copolímeros de bloque propoxilados etoxilados, ésteres de polietilenglicol de ácidos grasos, aceite de ricino polietoxilado, monocaprilato o caprato de glicerol, y uno o más polímeros farmacéuticamente aceptables, en la que el polímero farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste en polímeros celulósicos o sus derivados incluyendo hidroxipropilmetilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa, copolímeros de poliacrilato/polialcohol, gomas, copolímeros de poliacrilato/poliacrilamida, polímeros de poli (alcohol vinílico) , copolímeros acrílicos/metacrílicos, polímeros de carboxivinilo, galactomananos, polianhídridos, poliaminoácidos, polisacáridos.

2. Procedimiento para preparar una composición farmacéutica según la reivindicación 1, comprendiendo el procedimiento mezclar reína o diacereína o sales o ésteres o profármacos de las mismas con uno o más emulsionantes, polímeros y/o aceites adecuados, opcionalmente con otros excipientes farmacéuticamente aceptables y convertir la mezcla en una forma de dosificación adecuada.

3. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

4. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, que comprende desde 20 mg hasta 45 mg de reína o diacereína, o sales de las mismas.

5. Composición según las reivindicaciones 1 ó 4, en la que el vehículo farmacéuticamente aceptable comprende además uno o más aceites.

6. Composición según la reivindicación 1, en la que los emulsionantes son, ésteres de polietilenglicol de ácidos grasos o aceite de ricino polioxilado.

7. Composición según la reivindicación 5, en la que los aceites comprenden uno o más de aceite de soja, aceite de almendras, aceite de oliva, aceite de cacahuete, otros ésteres de ácido graso de gliceroles y triglicéridos de cadena media.

8. Composición según las reivindicaciones 1 ó 4, comprendiendo además la composición uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables que comprenden cargas, aglutinantes, lubricantes, edulcorantes, deslizantes y disgregantes.

9. Composición según las reivindicaciones 1 ó 4, en las que la composición se llena además en cápsulas de gelatina dura, cápsulas de gelatina blanda o cápsulas de hidroxipropiImetilcelulosa.

10. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el polímero farmacéuticamente aceptable es hidroxipropilmetilcelulosa o hidroxipropilcelulosa.