Composición y actividad antivírica de derivados de piperazina con sustitución de azaindoloxoacético.

Un compuesto, incluyendo sus sales aceptables farmacéuticamente,**Fórmula**

Composición y actividad antivírica de derivados de piperazina con sustitución de azaindoloxoacético

Antecedentes de la invención

La presente invención proporciona compuestos de las presentes reivindicaciones 1 y 2 que tienen propiedades de fármaco y de efecto biológico, sus composiciones farmacéuticas y su uso en actividad antivírica. Más particularmente, la presente invención se refiere a compuestos de las presentes reivindicaciones 1 y 2 útiles en el tratamiento de VIH y SIDA.

Técnica anterior

La infección por VIH-1 (virus-1 de inmunodeficiencia en humanos) sigue constituyendo un problema médico, con estimaciones de población afectada de 42 millones de personas a nivel mundial en 2002. El número de casos de VIH y SIDA (síndrome de inmunodeficiencia adquirida) ha aumentado de forma rápida. En 2002, se detectaron alrededor de 5, 0 millones de nuevas infecciones, y 3, 1 millones de personas fallecieron debido a SIDA. Los fármacos actualmente disponibles para el tratamiento de VIH incluyen inhibidores de la transcriptasa inversa de nueve nucleotidos (RT) o combinaciones aprobadas de una sola píldora (zidovudina o AZT (o Retrovir®) , didanosina (o Videx®) , estavudina (o Zerit®) , lamivudina (o 3TC o Epivir®) , zalcitabina (o DDC o Hivid®) , succinato de abacavir (o Ziagen®) , sal de fumarato de disoproxil y Tenofovir (o Viread®) , Combivir® (contienen -3TC más AZT) , Trizivir® (contiene abacavir, lamivudina y zidovudina) ; inhibidores de transcriptasa inversa de tres especies que no son nucleosidos: nevirapina (o Viramune®) , delavirdina (o Rescriptor®) y efavirenz (o Sustiva®) y ocho inhibidores de proteasa peptidomimética o formulaciones aprobadas; saquinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir, Kaletra® (lopinavir y Ritonavir) y Atazanavir (Reyataz®) . Cada uno de estos fármacos únicamente puede impedir la replicación vírica de forma transitoria si se emplea solo. No obstante, cuando se usan en combinación, estos fármacos presentan un profundo efecto sobre el avance de la enfermedad y la viremia. De hecho, recientemente se han documentado reducciones importantes en las tasas de defunción entre pacientes con SIDA como consecuencia de la aplicación generalizada de la terapia de combinación. No obstante, a pesar de los presentes resultados impresionantes, la combinación de terapias de fármacos falló al final en 30 a 50 % de los pacientes. Potencia de fármaco insuficiente, falta de cumplimiento terapéutico, penetración tisular restringida y limitaciones específicas del fármaco en determinados tipos de células (por ejemplo, la mayoría de los análogos de nucleósidos no pueden ser fosforilados en las células en reposo) pueden suponer causas de la supresión incompleta de los virus sensibles. Además, la elevada tasa de replicación y la rápida renovación de VIH-1 combinado con la incorporación frecuente de mutaciones, conducen a la aparición de variantes resistentes a fármacos y fallos de tratamiento cuando están presentes concentraciones de fármaco sub-óptimas (Larder y Kemp; Gulick; Kuritzkes; Morris-Jones y col.; Schinazi y col.; Vacca y Condra; Flexner; Berkhout y Ren y col; (Ref. 6-14) ) . Por tanto, se necesitan nuevos agentes anti-VIH que muestren patrones de resistencia diferentes y farmacocinéticas favorables así como perfiles de seguridad con el fin de proporcionar más opciones de tratamiento.

Los fármacos de VIH-1 actualmente comercializados están dominados bien por cualesquiera inhibidores de transcriptasa inversa de nucleósido o por inhibidores de proteasa peptidomimética. Los inhibidores de transcriptasa inversa que no son de nucleósido (NNRTIs) han adquirido recientemente un papel cada vez más importante en la terapia de las infecciones de VIH (Pedersen & Pedersen, Ref. 15) . Se han descrito al menos 30 clases diferentes de NNRTI en la bibliografía (De Clercq, Ref. 16) y se han evaluado varios NNRTIs en ensayos clínicos. Dipiridodiazepinona (nevirapina) , benzoxazinona (efavirenz) y derivados de bis (heteroaril) piperazina (delavirdina) han sido aprobados para su uso clínico. No obstante, el principal inconveniente del desarrollo y aplicación de NNRTIs es la tendencia al surgimiento rápido de cepas resistentes al fármaco, tanto el cultivos de células de tejidos como en individuos tratados, en particular los sometidos a monoterapia. Como consecuencia de ello, existe un considerable interés en la identificación de NNRTIs que presente menos tendencia al desarrollo de resistencia (Pedersen & Pedersen, Ref. 15) .

Se han presentado varios derivados de indol que incluyen indol-3-sulfonas, piperazino indoles, pirazino indoles, y derivados de 5H-indolo[3, 2-b][1, 5]benzotiazepina como inhibidores de transcriptasa inversa de VIH-1 (Greenlee y col, Ref. 1, Williams y col., Ref. 2; Romero y col., Ref. 3; Front y col., Ref. 17; Romero y col., Ref. 18; Young y col., Ref. 19; Genin y col, Ref. 20; Silvestri y col., Ref. 21) . También se han descrito indol-2-carboxamidas como inhibidores de la adhesión celular e infección por VIH (Boschelli y col, documento de EE.UU. 5.424.329, Rev. 4) . Finalmente, se han descrito productos naturales de indol con sustitución 3 (Semicocliodinol A y B, didemetilasterriquinona y isococliodinol) como inhibidores de la proteasa de VIH-1 (Fredenhagen y col., Ref. 22) . Otros derivados de indol que exhiben actividad antivírica útiles para el tratamiento de VIH se describen en el documento PCT WO 00/76521 (Ref. 93) . También, los derivados de indol se describen en PCT WO 00/71535 (Ref. 94) .

Los derivados de aza-indol amida relacionados estructuralmente han sido divulgados previamente (Kato y col. Ref. 23; Levacher y col., Ref. 24; Dompe Spa, documento WO-09504742, Ref. 5 (a) ; SmithKline Beecham PLC, documento WO-09611929, Ref. 5 (b) ; Schering Corp., documento de EE.UU. 05023265, Ref. 5 (cc) ) . No obstante, estas estructuras difieren de las que se reivindican en el presente documento en que son aza-indol mono-amida en lugar de derivados de aza-indol piperazina diamida asimétricos, y no se hace mención alguna del uso de los presentes compuestos para el tratamiento de las infecciones víricas, en particular VIH. También se han descrito otros azaindazoles por parte de Wang y col, Ref. 95. Los derivados que contienen indol y azaindol piperazina han sido descrito en cuatro PCT diferentes y solicitudes de patente de EE.UU. expedidas (Referencia 93-95, 106) . El documento de EE.UU. 2002/0061892 divulga compuestos de 1H-pirrolo[2, 3-c]piridina para el tratamiento de infecciones de VIH y SIDA. De manera adicional, los compuestos pueden comprender una cantidad antivírica eficaz de un agente de tratamiento de SIDA escogido entre el grupo que consiste en un agente antivírico de SIDA, un agente anti-infeccioso, un inmuno-modulador e inhibidores de la entrada de VIH. Los presentes compuestos difieren de los compuestos del documento de EE.UU. 2002/0061892 en 1, 2, 3-triazol o 3-metil-1, 2, 4-triazol en lugar de la sustitución de Cl. Ninguna de las presentes referencia debe entenderse que divulga o sugiere los nuevos compuestos de la presente invención y su uso para inhibir la infección por VIH.

Referencias citadas

Documentos de patente

1. Greenlee, W.J.; Srinivasan, P.C. Indole reverse transcriptase inhibitors. U.S. Patent 5, 124, 327.

2. Williams, T.M.; Ciccarone, T.M.; Saari, W. S.; Wai, J.S.; Greenlee, W.J.; Balani, S.K.; Goldman, M.E.; Theohrides, A.D. Indoles as inhibitors of HIV reverse transcriptase. European Patent 530907.

3. Romero, D.L.; Thomas, R.C.;Preparationofsubstitutedindolesasanti-AIDS pharmaceuticals. PCTWO93/01181.

4. Boschelli, D.H.; Connor, D.T.; Unangst, P.C. Indole-2-carboxamides as inhibitors of cell adhesion. U.S. Patent 5, 424, 329.

5. (a) Mantovanini, M.; Melillo, G.; Daffonchio, L. Tropyl 7-azaindol-3-ylcarboxyamides as antitussive agents. PCT WO 95/04742 (Dompe Spa) . (b) Cassidy, F.; Hughes, I.; Rahman, S.; Hunter, D. J. Bisheteroar y lcarbonyl and carboxamide derivatives with 5HT 2C/2B antagonists activity. PCT WO 96/11929. (c) Scherlock,

M. H.; Tom, W. C. Substituted 1H-pyrrolopyridine-3-carboxamides. U. S. Patent 5, 023, 265.

Otras publicaciones

6. Larder, B.A.; Kemp, S.D. Multiple mutations in the HIV-1 reverse transcriptase confer high-level resistance to zidovudine (AZT) . Science, 1989, 246, 1155-1158.

7. Gulick, R.M. Current antiretroviral therapy: An overview. Quality of Life Research, 1997, 6, 471-474. ... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto, incluyendo sus sales aceptables farmacéuticamente,

2. Un compuesto, incluyendo sus sales aceptables farmacéuticamente,

3. Una formulación farmacéutica que comprende una cantidad eficaz antivírica del compuesto de la reivindicación 1, y un vehículo aceptable farmacéuticamente.

4. Una formulación farmacéutica que comprende una cantidad eficaz antivírica del compuesto de la reivindicación 2, y una vehículo aceptable farmacéuticamente.

10 5. La formulación farmacéutica de la reivindicación 3 ó 4, que comprende de manera adicional una cantidad eficaz antivírica de un agente de tratamiento de SIDA seleccionado entre el grupo que consiste en:

(a) un agente antivírico de SIDA;

(b) un agente anti-infeccioso;

(c) un inmuno-modulador; e 15 (d) inhibidores de entrada de VIH.

6. El compuesto de la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento de mamíferos infectados por el virus VIH.

7. El compuesto de la reivindicación 2, para su uso en el tratamiento de mamíferos infectados por el virus VIH.

8. El compuesto de la reivindicación 6 ó 7 para su uso en el tratamiento de mamíferos infectados por el virus VIH

que, de manera adicional, comprende el uso de una cantidad eficaz antivírica de un agente de tratamiento de SIDA 20 escogido entre el grupo que consiste en:

(a) un agente antivírico de SIDA;

(b) un agente anti-infeccioso;

(c) un inmuno-modulador; e

(d) inhibidores de entrada de VIH.