La presente invención se refiere a una composición adecuada para formar un implante intramuscular que comprende un polímero termoplástico biodegradable de ácido poliláctico (PLA),

DMSO y un compuesto inhibidor de la aromatasa, un kit adecuado para la formación in situ la composición y a su uso como medicamento para tratamiento del cáncer de mama.

Composición inyectable

Campo y objeto de la invención

La presente solicitud se dirige a composiciones útiles en terapias oncológicas.

En particular, la presente invención se refiere a una composición adecuada para formar un implante intramuscular que comprende un polímero termoplástico biodegradable de ácido poliláctico (PLA) , dimetilsulfóxido (DMSO) y un compuesto inhibidor de la aromatasa, un kit adecuado para la formación in situ la composición y a su uso como medicamento para tratamiento del cáncer de mama.

Antecedentes

Sin duda alguna, las terapias oncológicas son ciertamente sensibles al desarrollo, no solo de nuevas entidades moleculares, sino de productos farmacológicos que mejoren la calidad de vida del paciente. En este sentido, el desarrollo de formulaciones de liberación prolongada supone un avance, ya que pueden permitir reducir la dosis total a administrar, alargando la duración de cada dosis así como el número de administraciones y con ello crear un impacto positivo sobre el estado emocional del paciente.

En este sentido, en la presente invención se han seleccionado los principios activos letrozol y anastrozol como fármacos candidatos para este tipo de formulaciones de liberación prolongada por ser unos principios activos de primera línea en el tratamiento adyuvante del carcinoma de mama avanzado en mujeres postmenopáusicas y receptores hormonales positivos, que carecen de una alternativa terapéutica más allá de la administración diaria de un comprimido.

El letrozol (4, 4'- (1, 2, 4-triazol-1-ilmetil) dibenzonitrilo) y el anastrozol (2, 2'-[5- (1H-1, 2, 4-triazol-1-ilmetil) -1, 3phenileno]bis (2-metilpropanonitrilo) pertenecen a una clase de medicamentos llamados inhibidores no esteroideos de la aromatasa cuyo mecanismo de acción consiste en disminuir la cantidad de estrógeno en el organismo. Este efecto puede desacelerar o detener el crecimiento de muchos tipos de células que producen cáncer de seno y que necesitan estrógeno para crecer.

Actualmente no existe en el mercado ninguna formulación de letrozol capaz de controlar la liberación del fármaco durante un periodo tan largo. En la actualidad el fármaco letrozol se encuentra disponible únicamente en forma de comprimidos para su administración diaria por vía oral. Las formulaciones de letrozol aquí descritas permiten obtener niveles terapéuticos de fármaco en sangre desde el inicio y de forma constante con una duración trimestral, evitando regímenes de dosificación diarios y favoreciendo así la calidad de vida del paciente.

En el tratamiento del cáncer de mama, como en el tratamiento del cáncer en general, el estado psicológico de la paciente tiene una gran relevancia, por lo que el desarrollo de una formulación trimestral de letrozol y/o anastrozol supondría una mejora sustancial en su calidad de vida, amortiguando el impacto que supone un tratamiento diario. A su vez, las exploraciones médicas a realizar durante el seguimiento de la enfermedad se realizan normalmente a los 3 y 6 meses durante los primeros años, pudiendo coincidir la administración de la formulación con las visitas a la consulta del médico.

Un razonamiento similar ha llevado a la aparición en el mercado de formulaciones como Zoladex®, un implante preformado de goserelina de aplicación subcutánea trimestral para el tratamiento del carcinoma de próstata, Implanon®, implante preformado de etonogestrel utilizado como anticonceptivo. Sin embargo, estos implantes preformados presentan una serie de desventajas, entre las que se encuentran:

de agujas de gran diámetro.

En la literatura también es posible encontrar algunas publicaciones sobre composiciones implantables de letrozol y/o anastrozol, tales como las siguientes:

Por ejemplo, WO 2008/041245 describe composiciones implantables que comprenden una amplia variedad de principios activos tales como algunos inhibidores de aromatasa, entre los cuales se encuentran el anastrozol, en una no menos amplia variedad de formas de administración que va desde micropartículas preformadas que se suspenden en un vehículo acuoso hasta formulaciones que gelifican in situ. Si bien, es dudoso que este documento pueda soportar suficientemente todas las combinaciones de principios activos y formas de administración que sugiere, sin embargo, en cualquier caso, los ejemplos se refieren en todos los casos a micropartículas preformadas, es decir, en ningún caso se trata de sistemas que forman directamente implantes “in situ”. Por último, hay que señalar que ninguno de los ejemplos exhibe una duración superior a los 60 días. En WO 2010/065358 A1 se describen composiciones para la administración de medicamentos que contienen testosterona y un inhibidor de aromatasa para la administración continua de la testosterona y prevenir su conversión en estradiol. Aunque la descripción contempla la posibilidad de que la forma de administración sea como implante, sin embargo en el único ejemplo incluido la forma de administración son pellets.

También, en WO 2012/074883 A1 se describen composiciones biodegradables para la administración de fármacos. Estas composiciones necesitan el uso de solventes insolubles en agua tales como benzoato de bencilo o alcohol bencílico, de modo que mantienen el implante en estado líquido o semisólido. Estos solventes han demostrado anteriormente proporcionar liberaciones bruscas y por tanto no son adecuadas para las composiciones de liberación prolongada de la presente invención.

Finalmente, en US 2008/0206303 A1 se describen formulaciones de anastrozol de liberación prolongada que comprenden un polímero PLA o PLGA que puede estar acompañado por una amplia variedad de solventes; sin embargo, en las realizaciones de la invención los solventes utilizados son el alcohol bencílico y la n-metil-2pirrolidona (NMP) , solventes que dan lugar a un burst muy grande seguido de una liberación prácticamente nula después. De hecho, el burst aceptable para los inventores de este documento es de un 25-30% en un día, valor que es extremadamente elevado, y a consecuencia de ello ningún ejemplo dura más de 60 días; en particular, en perro, que se supone es el animal más parecido al ser humano, no llegar a liberar más de 35 días. Finalmente, en este documento no se hace mención alguna al tamaño de partícula del letrozol ni a la importancia de este factor sobre el comportamiento de la formulación.

Por lo tanto, sería deseable obtener una formulación trimestral o semestral de letrozol y/o anastrozol para el tratamiento adyuvante en primera línea del cáncer de mama en mujeres postmenopáusicas con receptores hormonales positivos. Por esta razón, la tecnología de implantes que se forman in situ de acuerdo con la invención supera la mayoría de los inconvenientes que presentan actualmente las formulaciones basadas en implantes preformados, ofreciendo una alternativa terapéutica práctica y efectiva para el paciente, ya que consigue perfiles terapéuticos durante al menos 60 días.

Descripción de las figuras

De forma no limitativa se aportan las siguientes figuras para que ayuden a interpretar el objeto de la presente invención:

FIGURA 1: La figura 1, representa los niveles plasmáticos de letrozol (en ng/ml) obtenidos tras la administración intramuscular a conejos blancos de Nueva Zelanda de las formulaciones descritas en el ejemplo 1. Los valores representados corresponden a la media de los niveles plasmáticos obtenidos por los tres animales de cada grupo.

FIGURA 2: La figura 2, representa los niveles plasmáticos de letrozol (en ng/ml) obtenidos tras la administración intramuscular a conejos blancos de Nueva Zelanda de las formulaciones descritas en el ejemplo 2. Los valores representados corresponden a la media de los niveles plasmáticos obtenidos por los tres animales de cada grupo.

FIGURA 3: La figura 3, representa los niveles plasmáticos de letrozol (en ng/ml) obtenidos tras la administración intramuscular a conejos blancos de Nueva Zelanda de las formulaciones...

1. Una composición adecuada para formar un implante intramuscular que comprende un polímero termoplástico biodegradable de ácido poliláctico (PLA) , DMSO y un compuesto inhibidor de la aromatasa de formula general (1) :

R2

R3

R1 R2 N

(1) en donde:

Cuando R1 es H; R2 es C CN y R3 es H

Cuando R1 es

CN R2 es H y R3 es CN

caracterizado porque el compuesto inhibidor de la aromatasa se encuentra en suspensión en una solución formada

por el DMSO y el PLA y representa entre un 15-50% en peso sobre el peso de la composición total, siendo la composición capaz de solidificarse, para formar un implante sólido o de tipo gel a su contacto con un fluido acuoso o del organismo, con valores terapéuticos tras su administración in vivo de al menos 100 nmoles/mL durante más de 60 días.

2. Una composición adecuada para formar un implante intramuscular según la reivindicación 1 caracterizada

porque el compuesto inhibidor de la aromatasa se encuentra en suspensión en una solución formada por el DMSO y el PLA y representa entre u.

2. 30% en peso sobre el peso de la composición total.

3. Una composición adecuada para formar un implante intramuscular según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2 caracterizada porque el compuesto inhibidor de la aromatasa se encuentra en suspensión en una solución formada por el DMSO y el PLA y representa un 25% en peso sobre el peso de la composición total.

4. Una composición adecuada para formar un implante intramuscular según la reivindicación 1 caracterizada porque el compuesto inhibidor de la aromatasa de fórmula general (1) tiene la siguiente distribución de tamaño de partícula dentro de la formulación:

• < del 10% de las partículas menores de 20 micras,

• < del 10% de las partículas mayores de 350 micras, y 25 • valor de d0.5 entr.

7. 200 micras,

5. Una composición adecuada para formar un implante intramuscular según cualquiera de la reivindicación 1 caracterizada porque el compuesto inhibidor de la aromatasa es letrozol o anastrozol, solos o en combinación.

6. Una composición adecuada para formar un implante intramuscular según cualquiera de reivindicación 1 caracterizada porque la solución formada por DMSO y PLA tien.

4. 43% en peso/peso de PLA (100% láctico) y un

57-60% peso/peso de DMSO.

7. Una composición adecuada para formar un implante intramuscular según la reivindicación 1 caracterizada porque la terminación del PLA es como éster.

8. Una composición adecuada para formar un implante intramuscular según cualquiera de las reivindicaciones anteriores caracterizada porque la formulación es irradiada a un valor máximo de 35 KGy.

9. Una composición adecuada para formar un implante intramuscular según la reivindicación 1 caracterizada porque el ratio entre el DMSO y el un compuesto inhibidor de la aromatasa de formula general (1) está en el intervalo de 0, 5 a 3, 7.

10. Una composición adecuada para formar un implante intramuscular según la reivindicación 1 caracterizada porque el ratio entre el DMSO y el un compuesto inhibidor de la aromatasa de formula general (1) está en el intervalo de 1, 7 a 1, 8.

11. Una composición adecuada para formar un implante intramuscular según la reivindicación 1 caracterizada porque el valor de viscosidad de la solución formada por el DMSO y el PLA está en el intervalo entre 0, 8 y 1, 3 Pa.s.

12. Una composición adecuada para formar un implante intramuscular según la reivindicación 1 caracterizada porque el volumen máximo de la composición es de 2 mL con una cantidad de 500 mg de letrozol por inyección intramuscular.

13. Una composición adecuada para formar un implante intramuscular según la reivindicación 1 caracterizada porque el AUC del burst del compuesto de formula general (1) debe ser inferior al 10% del AUC total y no más del 50% del AUC total durante los primeros 30 días tras la inyección.

14. Uso de la composición de las reivindicaciones 1 a 13 como medicamento para tratamiento de cáncer de mama.

15. Un kit adecuado para la formación in situ de la composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde el compuesto inhibidor de la aromatasa de formula general (1) y el polímero están contenidos en un primer recipiente en forma sólida y el DMSO está en un segundo recipiente separado.

16. Un kit adecuado para la formación in situ de un implante según la reivindicación 15, en donde polímero está liofilizado.

17. Un kit adecuado para la formación in situ la composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde el compuesto inhibidor de la aromatasa de formula general (1) está en un primer recipiente en forma sólida y el DMSO y el polímero están contenidos en un segundo recipiente en solución.

18. Un kit adecuado para la formación in situ de la composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde el compuesto inhibidor de la aromatasa de formula general (1) , el polímero y el DMSO están contenidos en un único recipiente en forma de suspensión.

DIBUJOS

FIGURA 1