Material polimérico.

Un dispositivo implantable o insertable en un cuerpo humano o animal que comprende una estructura de cuerpo con una o más superficies,

en el que al menos una de las superficies comprende al menos una capa sensible al pH que comprende un polímero lineal sensible al pH, en el que la solubilidad en agua de la capa sensible al pH es mayor a un segundo pH desencadenante que a un primer pH fisiológico de 6,2, y en el que el polímero lineal sensible al pH sufre degradación o erosión en ambiente acuoso al segundo pH desencadenante, caracterizado porque la capa sensible al pH incorpora grupos tamponantes para reducir la velocidad de disolución o erosión.

detaiiada

Se mezclaron polímeros con plastlflcantes adecuados para permitir el procesado con una extrusora de husillo doble.

Entonces se mezclaron diferentes cargas de fármaco de diferentes agentes antibacterianos con las formulaciones de polímero/plastificante. Las formulaciones se almacenaron en un desecador durante 24 horas antes del procesado. Entonces las formulaciones se extruyeron con concentraciones variables de agentes antibacterianos. Las muestras se suspendieron en medio de liberación apropiado para las condiciones /n v/vo. Las muestras se filtraron entonces usando filtros de jeringa de 0,45 pm y se analizaron usando espectroscopia de UV para determinar sus propiedades de liberación de fármaco.

Se espera que las películas de EudragitO cargadas con un único fármaco sean elaboradas usando un sistema de extrusión de husillo doble que tenga la capacidad de suministrar el antimicrobiano, el EDTA y el ácido cítrico en cuatro puertos diferentes a lo largo del barril de la extrusora. Esto, combinado con el diseño modular del husillo, permitirá producir productos con una densidad y una homogeneidad extremadamente uniformes sin una degradación de los excipientes funcionales.

Una vez elaboradas las películas, subsiguientemente se realizará la caracterización y la selección de las capas de película optimizadas para la coextrusión con PVC. La extrusión en multicapa del PVC y las capas sensibles al pH optimizadas se realizará en instalaciones de extrusión de láminas en multicapas del estado de la técnica. Aunque los dispositivos urinarios típicos tienden a ser tubulares, las láminas en multicapas se extrusionarán para permitir su ensayo.

Antes de la coextrusión se prepararán pellas de Eudragit@ cargadas con fármaco usando una granuladora refrigerada por aire de caras troqueladas conectada a una amasadora de husillo doble. Estas pellas se usarán para investigar los efectos del tipo de plastificante, el contenido en plastificante y los efectos de la inclusión de otros excipientes funcionales (EDTA, ácido cítrico, clorhexidina y sus sales, ácido nalidíxico) sobre las propiedades reológicas de los polímeros de EudragitO; que deben ser cuidadosamente controladas para optimizar las temperaturas de operación del proceso de coextrusión y las propiedades finales de la película.

Una vez se han determinado las condiciones optimizadas de procesado usando el conocimiento adquirido a partir de mDSC y experimentos termorreológicos, se elaborarán sistemas con películas en multicapa de espesor de capa

variable.

En los ejemplos a continuación se muestran formulaciones generales de fondo:

Ejemplo 1

Según se ¡lustra en la figura 3, puede medirse el torque en el husillo, lo que proporciona una buena indicación de la viscosidad y la fluidez del material dentro de la extrusora y proporciona una aproximación de cómo afectará a los diferentes aditivos y agentes funcionales tanto a la facilidad de producción del material. Esto tiene también cierta relevancia en las propiedades mecánicas finales del material. Esta gráfica muestra un polímero que se disuelve a pH 7 con una carga del 5, 10 y 20% del antibiótico quinolónico ácido nalidíxico. Hubo poco efecto sobre el torque al incrementar el contenido en ácido nalidíxico. Sin embargo, uno de los otros agentes, levofloxacino, mostró un incremento en el torque observado, demostrando que hacía que el procesado fuera más difícil.

Cuando se añadieron niveles crecientes de ácido nalidíxico a un polímero disolvente a pH 6, se produjo una disminución en el torque observado en el husillo, lo que indicaba que con este polímero el fármaco estaba ayudando al procesado.

Ejemplo 2

Las propiedades mecánicas de las formulaciones pueden examinarse usando DMTA: o un análisis térmico mecánico dinámico en modo de tensión. Esto implica calentar el producto a lo largo de un gradiente de temperatura mientras oscila constantemente alrededor de un punto establecido. A partir de estos datos es posible determinar la temperatura de transición vitrea, que es la temperatura por debajo de la cual el material existe en un estado vitreo y por encima del cual existe en un estado más flexible y elástico. Esto proporciona una comprensión sobre las propiedades de relajación del polímero, que tendrán implicaciones sobre la flexibilidad del producto final.

La Figura 4 ¡lustra unos valores que reflejan los observados durante el procesado, causando el ácido nalidíxico una disminución en la temperatura de transición vitrea con el polímero a pH 6. Como antes, el agente que había aumentado el torque durante el procesado también aumentó la temperatura de transición vitrea.

Usando tiras de formulaciones extruídas y examinándolas usando DMTA en modo de tensión y cumplimentando los valores del torque, se observó que el levofloxacino aumentaba la temperatura de transición vitrea observada, teniendo quizás un efecto antiplastificante.

Ejemplo 3

Se ensayó una formulación particular para determinar las características de elución de fármaco a pH 6,2. Usando la formulación podría proporcionarse una capa que eluyera constantemente un fármaco a un nivel bajo cuando el dispositivo está en su lugar, pero como un dispositivo a prueba de fallo, tendría la capacidad de cambiar a una

respuesta más rápida cuando se detecta infección, esto es, cuando aumenta el pH. Típicamente, el pH 6,2 es el pH de la orina sana no Infectada, mientras que el pH 7,8 es el pH de la orina Infectada. Según se ¡lustra en la figura 5, se realizaron estudios de liberación del fármaco ácido nalldíxico al 10% usando un aparato de disolución con una disolución de PBS a pH 6,2, para representar la orina sana, y a pH 7,8 para representar la orina Infectada.

Las formulaciones usadas en este ensayo Incluyen una primera formulación que comprende EudragltO S100 y un 10% de PEG 8000, y una segunda formulación que comprende Eudrag¡t@ L100 y gllcerol 20 y un 20% de PEG 8000.

Ejemplo 4

Se ensayaron formulaciones particulares en un medio a pH 7,8, que representaba la orina Infectada. Las formulaciones usadas en este ensayo Incluían una primera formulación que comprende EudragltO S100 y un 10% de PEG 8000, y una segunda formulación que comprende Eudrag¡t@ L100 y gllcerol 20 y un 20% de PEG 8000.

En comparación con la formulación con polímero el disolvente a pH 6 discutida en el Ejemplo 3, el polímero disolvente a pH 7 libera su fármaco durante un periodo de tiempo más largo.

El polímero el disolvente a pH 6 muestra un perfil de liberación muy diferente al del polímero a pH 7, permitiendo una rápida respuesta ante la presencia de Infección, mientras que el polímero disolvente a pH 7 crea una barrera protectora en los valores bajos de pH.

Ejemplo 5

Se formó un primer dispositivo que comprende una capa sensible al pH que incluía EudragìKÈ) L100, y un segundo dispositivo que comprende una capa sensible al a pH que Incluía EudragìKÈ) 4155F. Estos dispositivos permitían la liberación controlada de los agentes antlmlcroblanos levofloxacino y ácido nalidíxico a pH fisiológico (aproximadamente 6,2), y un Incremento en la velocidad de liberación de estos agentes activos a niveles elevados de pH asociados generalmente con una Infección urinaria (aproximadamente 7,8).

Además de proporcionar una descarga del antlmlcroblano, las películas en multlcapa también proporcionan una nueva superficie limpia que estará exenta de adherencia bacteriana.

Las Figuras 7 y 8 evidencian que la liberación del antimicroblano desde los dispositivos puede modificarse variando el pH del medio de liberación, y adicionalmente mediante la variación de la carga antimicrobiana.

La matriz polimèrica consistente en 4155F y levofloxacino tiene una liberación mucho más controlada de antlmlcroblano a pFI 6,2 que L100. Esto es debido al hecho de que este polímero no se vuelve soluble hasta que el pH supera 7. Esto es muy interesante, ya que permitirá una elución continua del antimicrobiano en condiciones 'normales'. Esto debería evitar la adherencia bacteriana como quiera que se produzca ureasa (por P. m/raM/s) y se rompa subsiguientemente la urea en amoniaco, el elevado aumento del pH dará como resultado una erosión superficial y un aumento en la velocidad de liberación del fármaco. Esto está ¡lustrado en las Figuras 9 a 12.

Ejemplo 6

Se produjeron los dispositivos del Ejemplo 5. Las condiciones de pH que rodean a los dispositivos se mantuvieron a pH 6,2 durante 2 horas, y después se ajustaron pH 7,8 durante 2 horas antes de ajustarse de nuevo a pH 6,2 durante 2 horas. Las Figuras 13 y 14 ilustran el perfil de detención e inicio de los... [Seguir leyendo]

1. Un dispositivo ¡mplantable o insertable en un cuerpo humano o animal que comprende una estructura de cuerpo con una o más superficies, en el que al menos una de las superficies comprende al menos una capa sensible al pH que comprende un polímero lineal sensible al pH, en el que la solubilidad en agua de la capa sensible al pH es mayor a un segundo pH desencadenante que a un primer pH fisiológico de 6,2, y en el que el polímero lineal sensible al pH sufre degradación o erosión en ambiente acuoso al segundo pH desencadenante, caracterizado porque la capa sensible al pH incorpora grupos tamponantes para reducir la velocidad de disolución o erosión.

2. El dispositivo según se reivindica en la reivindicación 1, en el que los grupos tamponantes se seleccionan de ácido cítrico, ácido tartárico, ácido succínlco y ácido fumárico.

3. El dispositivo según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el polímero lineal se selecciona de polímeros de metacrilato o polímeros de celulosa tales como ásteres de celulosa o éteres de celulosa.

4. El dispositivo según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que el pH desencadenante es o bien 7 o superior, o 5,5 o inferior.

5. El dispositivo según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el dispositivo comprende tres capas, de las que dos capas sensibles al pH forman las capas interior y exterior del dispositivo.

6. El dispositivo según una cualquiera de las reivindicaciones 1-13 anteriores, en el que el dispositivo comprende más de tres capas sensibles al pH.

7. El dispositivo según la reivindicación 6, en el que cada capa sensible al pH tiene el mismo pH desencadenante.

8. El dispositivo según la reivindicación 6, en el que cada capa sensible al pH tiene un pH desencadenante diferente.

9. El dispositivo según una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, en el que cada capa sensible al pH tiene la misma solubilidad en agua al segundo pH.

10. El dispositivo según una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, en el que cada capa sensible al pH tiene un solubilidad en agua diferente al segundo pH.

11. El dispositivo según una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10, en el que capas sensibles al pH adyacentes tienen diferentes velocidades de Ionización, o diferentes velocidades de disolución o erosión.

12. El dispositivo según una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 11, en el que diferentes capas sensibles al pH comprenden diferentes compuestos funcionales a ser liberados tras la disolución o erosión de las capas sensibles al pH.

13. El dispositivo de acuerdo con la reivindicación 12, en el que los compuestos funcionales son o bien absorbidos directamente al polímero lineal o bien dispuestos dentro del dispositivo o asociados de otra manera con él a través del uso de una o más moléculas enlazantes u otros medios de unión, incluyendo enlaces covalentes, iónicos y de van der Waals.

14. El dispositivo de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en el que los compuestos funcionales se seleccionan de compuestos antimicrobianos, compuestos antibióticos, levofloxacino, ácido nalidíxico, clorhexidina, povidina yodada, triclosan, inhibidores de ureasa, EDTA y agentes plastificantes.

10 15. El dispositivo de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en la forma de un catéter, un stent, un tubo

implantable o insertable, aparatos dentales o dentaduras.

16. El dispositivo de la reivindicación 16 en forma de catéter urinario, stent urinario, stent biliar, tubo nasogàstrico, o tubo CAPD.