Formulación de implante de paliperidona.

Una composición inyectable intramuscular de liberación controlada apropiada para formar un implante sólido in situ en un cuerpo,

que comprende un fármaco que es paliperidona y/o sus sales farmacéuticas aceptables en cualquier combinación de los mismos; un copolímero biocompatible basado en ácido láctico y glicólico que tiene una relación monomérica de ácido láctico a ácido glicólico en el intervalo de 50:50 y DMSO como disolvente en la que la composición libera el fármaco con una acción inmediata y continua durante al menos 8 semanas y en la que la composición tiene un perfil farmacocinético in vivo adecuado para que la formulación sea administrada cada 8 semanas o un periodo más largo, caracterizada por que el copolímero biocompatible tiene un peso molecular en el intervalo de entre 31 y 40kDa y una viscosidad inherente en el intervalo de entre 0,27-0,31dl/g.

Formulacion de implante de paliperidona CAMPO TECNICO

La presente invencion se refiere a composiciones farmaceuticas para inyecciones intramusculares que comprenden el farmaco paliperidona y/o sus sales, donde la composicion libera el farmaco con accion inmediata y continuada durante al menos 8 semanas, y donde la composicion tiene un perfil farmacocinetico in vivo que la hace adecuada para ser administrada cada 8 semanas o incluso periodos de tiempo superiores. Especificamente, la presente invencion se refiere a composiciones para implantes inyectables biodegradables que se forman in situ que comprenden paliperidona.

TECNICA ANTERIOR

La paliperidona es un farmaco antipsicotico atipico con grupos funcionales benzisoxazol y piperidina, que actua como fuerte antagonista dopaminergico y antagonista selectivo del receptor de serotonina. Uno de los problemas intrinsecos a los que se enfrentan los pacientes a los que usualmente se destina la paliperidona es la desvinculacion de algunos pacientes esquizofrenicos del tratamiento, mas aun cuando consiste en una medicacion diaria, que lleva a tratamientos inconstantes o irregulares y favorece la aparicion de crisis psicoticas. Ademas, esta clase de terapia da origen a considerables diferencias en los niveles plasmaticos (medidos como la diferencia entre Cmax y Cmin) en los pacientes, afectando usualmente al humor del paciente.

Por tanto, la paliperidona es un buen farmaco candidato para la incorporacion en dispositivos de administracion sostenida, donde los pacientes estarian cubiertos o tratados durante largos periodos de tiempo con solo una dosis y

sin la necesidad de que los cuidadores presten atencion a una medicacion diaria, y cuando se desean niveles plasmaticos mas homogeneos en el paciente. Otras indicaciones pueden ser para mania bipolar y desorden esquizoafectivo, y su posible uso en autismo, sindrome de Asperger y el desorden de Tourette puede ser beneficioso para los pacientes.

Muchos de los pacientes que padecen estas enfermedades mentales muestran una estabilizacion de los sintomas con la medicacion oral antipsicotica disponible; sin embargo, se estima que hasta un 75% tiene dificultades en el cumplimiento del tratamiento con medicacion diaria, es decir, problemas de cumplimiento. Estos problemas en el cumplimiento del tratamiento con frecuencia resultan en un empeoramiento de los sintomas, disminuyen la respuesta optima de tratamiento, provocan recaidas frecuentes y re-ingresos en hospitales, y una imposibilidad de beneficiarse de terapias de rehabilitacion y psicosociales.

Recientemente la paliperidona ha sido aprobada para su comercializacion como primer antipsicotico oral atipico con liberacion prolongada, que se consigue mediante un sistema de liberacion oral por control osmotico. La paliperidona ER (WO/2006/17537) se comercializa como InvegaSusenna® y los derivados insaturados de los mismos se describen en la solicitud WO2008/128436. Otras formas de dosificacion oral de liberacion extendida para paliperidona estan en desarrollo.

Debido a la presencia de un grupo hidroxilo secundario, la paliperidona puede ser administrada como un profarmaco. La solicitud WO2009/15828 detalla profarmacos de bajo peso molecular acido-labiles de la paliperidona cuya intencion es que sufran la hidrolisis en el estomago.

Por tanto, teniendo en cuenta el estado de la tecnica, es interesante desarrollar depositos inyectables de paliperidona de muy larga duracion. Existe una necesidad importante de mejorar el factor del cumplimiento, en especial en el tratamiento de la esquizofrenia. El desarrollo de dosis inyectables de formulaciones de liberacion controlada estos farmacos de aplicacion semanal, o incluso mas, marcara un paso adelante muy significativo de cara a asegurar un tratamiento continuo y mantenido de la medicacion efectiva.

El documento EP2234617 describe profarmacos de paliperidona con uniones ester que proporcionan unas concentraciones de paliperidona estables en plasma al ser administradas una vez a al mes, que permitiria en gran 45 medida que aumentara el cumplimiento de la dosificacion. La sustancia palmitato de paliperidona esta aprobada como antipsicotico atipico en inyeccion intramuscular de aplicacion mensual para el tratamiento de la esquizofrenia y la prevencion de recaida de los sintomas. El palmitato de paliperidona se formula en forma submicrocristalina. Debido a su indice limitado de disolucion-absorcion, el palmitato de paliperidona describe una cinetica de tipo flipflop, en la que la vida media aparente esta controlada por la constante de velocidad de absorcion. Ademas el 50 volumen del farmaco inyectado tambien tiene un impacto en la constante de velocidad aparente. Tambien se ha descrito que las inyecciones en el deltoides favorecen un aumento mas rapido de las concentraciones iniciales en plasma, alcanzando una concentracion terapeutica potencial mas rapidamente. Por tanto, para conseguir concentraciones terapeuticas de paliperidona de forma rapida en pacientes se prefiere que la primera dosis de palmitato de paliperidona sea administrada en el deltoides. La dosis cargada debe estar entre aproximadamente 100

mg-eq. y aproximadamente 150 mg-eq. de paliperidona administrada en forma de palmitato de paliperidona. Despues de la primera o, mas preferiblemente, despues de la segunda inyeccion, los pacientes se aproximaron a una concentracion de paliperidona en plasma casi constante por lo que las sucesivas inyecciones se podrian hacer bien en el deltoides o bien en el gluteo. Sin embargo, es preferible que se inyecte las dosis posteriores en el musculo gluteal. El documento US2009/163519 describe el regimen de dosificacion correspondiente para esteres de paliperidona inyectables de accion prolongada de tipo palmitato.

Otra formulacion de liberacion controlada se describe en la solicitud internacional WO2011/42453. Esta memoria descriptiva describe una composicion farmaceutica para inyeccion subcutanea que comprende un compuesto de paliperidona. En concreto, la composicion libera la paliperidona de forma prolongada y con accion inmediata. Ademas, esta memoria descriptiva hace referencia a una composicion farmaceutica para inyeccion subcutanea que comprende un compuesto de paliperidona a una concentracion determinada.

El documento 2008/153611A2 describe formulaciones de liberacion sostenida para tratar ciertas afecciones psiquiatricas que comprenden risperidona.

Por ultimo, en la solicitud internacional con numero WO2011/151355 se describe otra composicion antipsicotica inyectable de liberacion controlada. Esta solicitud describe una composicion que se puede utilizar para liberar un profarmaco antipsicotico de risperidona, como la paliperidona, como una inyeccion in-situ que da lugar a un implante biodegradable con liberacion prolongada que proporciona concentraciones terapeuticas en plasma desde el primer dia. La composicion se presenta con el farmaco en suspension en un copolimero biodegradable y biocompatible o disolucion de copolimeros usando disolventes acuosos, que se administra en forma liquida. Una vez que la composicion entra en contacto con los fluidos corporales, la matriz polimerica se endurece reteniendo el farmaco, formando un implante solido o semi-solido que libera el farmaco de manera continua.

En el documento WO2011/151355 la paliperidona se formula como un implante. Sin embargo, despues de analizar la informacion obtenida de los ensayos clinicos de esta formulacion se observo que la absorcion de paliperidona de estas inyecciones era mucho mas compleja de lo que se habia previsto en un primer momento para conseguir una liberacion del farmaco con accion inmediata y continua durante al menos 8 semanas. Ademas, se descubrio que para conseguir un nivel en plasma potencialmente terapeutico de paliperidona en pacientes, esta era dependiente del peso molecular del polimero biocompatible basado en acido lactico y acido glicolico que tiene una relacion monomerica de acido lactico a glicolico. Debido a este reto de asegurar un perfil de concentracion en plasma en el tiempo, para tratar pacientes con paliperidona, es deseable desarrollar un regimen de dosificacion que cubra esta necesidad en pacientes que requieran tratamiento.

COMPENDIO DE LA INVENCION

Por ello, las composiciones ya descritas en el estado de la tecnica no cubren las necesidades existentes de composiciones, kits y tratamientos de paliperidona para trastornos psiquiatricos, y aun existe la necesidad de composiciones y dispositivos que permitan una liberacion controlada y constante del farmaco durante periodos prolongados de tiempo, durante al menos 8 semanas sin un tratamiento simultaneo o dosis inicial de risperidona y/o paliperidona.

La solucion a esta necesidad se basa en una composicion intramuscular inyectable de accion prolongada... [Seguir leyendo]

1. Una composicion inyectable intramuscular de liberacion controlada apropiada para formar un implante solido in situ en un cuerpo, que comprende un farmaco que es paliperidona y/o sus sales farmaceuticas aceptables en cualquier combinacion de los mismos; un copolimero biocompatible basado en acido lactico y glicolico que tiene una relacion monomerica de acido lactico a acido glicolico en el intervalo de 50:50 y DMSO como disolvente en la que la composicion libera el farmaco con una accion inmediata y continua durante al menos 8 semanas y en la que la composicion tiene un perfil farmacocinetico in vivo adecuado para que la formulacion sea administrada cada 8 semanas o un periodo mas largo, caracterizada por que el copolimero biocompatible tiene un peso molecular en el intervalo de entre 31 y 40kDa y una viscosidad inherente en el intervalo de entre 0, 27-0, 31dl/g.

2. La composicion de la reivindicacion 1, en la que el copolimero biocompatible es irradiado con una dosis de 10-30 KGy de radiacion gamma o beta medida a una temperatura entre -40°C y +35°C para ajustar su peso molecular a un intervalo entre 31 y 40kDa y su viscosidad inherente a un intervalo de entre 0, 27-0, 31dl/g.

3. La composicion de las reivindicaciones 1 o 2, en la que la distribucion del tamafo de particula del farmaco es:

-menos del 10% de particulas mas pequefas que 10 micrometros;

-menos del 10% de particulas mas grandes que 225 micrometros, y

-un valor d0, 5 en el intervalo d.

4. 130 micrometros.

4. La composicion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que la relacion en masa farmaco/ (farmaco+polimero) es aproximadamente 33%.

5. La composicion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el contenido del farmaco es aproximadamente 13% peso/peso de la formulacion total y la viscosidad de la disolucion que comprende el polimero y el DMSO esta en el intervalo de 1, 7-1, 8 P.a.s.

6. La composicion de cualquiera de las reivindicaciones anteriores para el tratamiento de la esquizofrenia o trastornos bipolares en el cuerpo humano.

7. Un kit farmaceutico apropiado para la formacion in situ de un implante biodegradable en un cuerpo, que comprende la composicion de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que el farmaco y el polimero biocompatible estan contenidos en un primer recipiente, y el disolvente esta contenido en un segundo recipiente separado.

8. El kit farmaceutico de acuerdo con la reivindicacion 7, en el que al menos uno del primero y segundo recipientes es una jeringa, un vial, un dispositivo o un cartucho, desechable o no.

9. Un metodo para la fabricacion de una composicion segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1-6, que comprende la etapa de proporcionar un copolimero biocompatible con un peso molecular inicial mas alto de lo necesario para la composicion intramuscular de liberacion controlada y despues ajustar su peso molecular entre 31 y 40 kDa y su viscosidad a un intervalo de 0, 27-0, 31 dl/g irradiando con radiacion gamma o beta del intervalo de dosificacion de 10-30 KGy medido a una temperatura entre -40° y +35°C.

10. Metodo segun la reivindicacion 9, en el que la dosis irradiada al polimero esta en el intervalo de 16-25 KGy medido a la temperatura de 8°C.

11. Metodo segun las reivindicaciones 9 o 10 en el que, cuando el polimero biocompatible tiene un peso molecular inicial de aproximadamente 50 kDa, es irradiado con una dosis de radiacion de aproximadamente 16 KGy para reducir su peso molecular a entre 35 y 38 kDa.

12. Metodo segun las reivindicaciones 9 o 10 en el que, cuando el polimero biocompatible tiene un peso molecular inicial de aproximadamente 63 kDa, es irradiado con una dosis de radiacion de aproximadamente 30 KGy para reducir su peso molecular a entre 30 y 36 kDa.