Formas farmacéuticas para la liberación de compuestos activos.

Una forma farmacéutica, que es un gránulo o pella, que tiene un tamaño de partícula de al menos 0,

1 mm, quecomprende al menos un compuesto activo y una matriz polimérica, en la que:

a) el compuesto activo se selecciona del grupo que consiste en: insulinas, heparina no fraccionada, heparina de bajopeso molecular, heparinas de peso molecular ultrabajo y heparinoides;

b) la matriz polimérica comprende al menos un polímero de naturaleza catiónica seleccionado del grupo queconsiste en polímeros y copolímeros derivados de ácidos acrílico y metacrílico, colestiramina y polímeros naturales;yel compuesto activo no se acumula en la superficie de la forma farmacéutica, que puede obtenerse por unprocedimiento de granulación, extrusión, revestimiento o una combinación de los mismos.

Formas farmacéuticas para la liberación de compuestos activos Campo de la invención La presente invención se refiere a formas farmacéuticas para la liberación de compuestos activos para su absorción por la vía mucosa después de su administración, a formulaciones farmacéuticas que contienen dichas formas farmacéuticas y al uso de dichas formas farmacéuticas y dichas formulaciones para la fabricación de un medicamento aplicable a las mucosas.

Antecedentes de la invención Un problema que se ha planteado en los últimos años en el sector farmacéutico es la existencia de una gran variedad de compuestos activos que se caracterizan fundamentalmente, porque no pueden administrarse por vía oral.

Las causas principales por las que estos compuestos no pueden ser administrados por esta vía son:

-su rápida degradación enzimática y metabólica,

-su inestabilidad química y biológica,

-su baja solubilidad en medio acuoso o,

-su limitada permeabilidad en el tracto gastrointestinal.

Algunos de los ejemplos de este tipo de compuestos activos que presentan estos problemas son:

-macromoléculas de tipo peptídico como insulina, interferones o calcitoninas,

-macromoléculas de tipo sacárido como heparina o, heparinas y derivados tales como HBPM (Heparinas de

Bajo Peso Molecular) , pentasacáridos -otro tipo de moléculas hidrófilas más pequeñas como salbutamol o aciclovir.

Es necesario considerar que, aunque algunos de estos compuestos pueden ser administrados por vía oral, tienen una absorción gastrointestinal muy baja y/o muy errática, lo que plantea un grave problema para la comercialización de este tipo de fármacos, ya que los resultados obtenidos difieren enormemente de los esperados debido a este comportamiento en los procesos farmacocinéticos LADME (Liberación, Absorción, Distribución, Metabolización y Eliminación) . Adicionalmente, estas macromoléculas tienen un carácter hidrófilo y son permeables muy débilmente, lo que condiciona una baja absorción por vías mucosas que, en el caso de la vía oral, es todavía peor, dado que estas macromoléculas tienen que pasar a través del estómago.

Como cualquier estructura celular, la mucosa digestiva permite fácilmente que pequeñas moléculas lipófilas pasen a través de ella, pero es muy impermeable a macromoléculas hidrófilas cargadas. Adicionalmente, este aspecto se amplifica por el hecho de que el tubo digestivo está revestido con una mucosa cargada negativamente, que tiene una tendencia natural a repeler las moléculas de la misma carga.

Un claro ejemplo de un compuesto activo cuya absorción está limitada por vía oral es la heparina, dado que después de su administración por vía oral, la absorción a través de la mucosa digestiva no estará limitada por su solubilidad, sino por su baja permeabilidad con respecto a la membrana intestinal, debida principalmente a su carga negativa. La permeabilidad de las heparinas a través del epitelio digestivo es, por tanto, muy baja, lo que hace muy difícil la administración de heparina/formulaciones que contienen heparina por vía oral.

Por este motivo, la vía de administración elegida en la mayoría de las clases de compuestos mencionadas anteriormente es la vía de administración parenteral, principalmente por medio de inyecciones intramusculares o subcutáneas. En la actualidad, algunos de estos compuestos se administran incluso por medio de formulaciones nasales y pulmonares como en el caso de la insulina o la calcitonina de salmón [Alpar, H. J.; Somavarapu, S.; Atuah,

K. N.; Bramwell, V. W. Adv. Drug Deliv. Rev. 2005, 57, 411-430; Paltz, R. M.; Patton, J. S.; Foster, L.; Mohammed, E. Solicitud de EE.UU. N.º: 355578].

No obstante, un problema planteado por estas vías de administración es que, en la mayoría de los casos, estos tratamientos requieren largos periodos de terapia como, por ejemplo, en algunos tipos de diabetes, para los que se necesita tratamiento de por vida, siendo la frecuencia de administración diaria. Esto conlleva una gran desventaja, principalmente para el paciente y por este motivo es importante buscar vías alternativas. Fundamentalmente, la vía oral, que es la más cómoda para el paciente y la más económica, debería corresponderse con la preferida. Sin embargo, para este tipo de moléculas (principalmente para oligosacáridos y proteínas) , el diseño de formulaciones preparadas para ser administradas por vía oral conlleva un problema e implica muchas complicaciones, dado que el tracto gastrointestinal degrada estos compuestos activos. Esto significa que deberían formularse para permitir, en primer lugar, que la forma farmacéutica pase por el estómago sin degradar el compuesto activo y que, una vez que alcanza la mucosa de absorción óptima, libere una gran cantidad de este compuesto activo selectivamente en la pared de la mucosa en un intervalo de tiempo relativamente breve, de manera que se obtenga la actividad terapéutica o preventiva deseada.

En las últimas décadas, se han desarrollado numerosos vehículos diseñados para aumentar la biodisponibilidad sistémica después de la administración mucosal de numerosos compuestos activos tradicionalmente poco absorbibles, entre los que los autores de la invención pueden resaltar compuestos proteínicos tales como insulina [Norovirus capsid protein expressed in yeast forms virus-like particles and stimulates systemic and mucosal immunity in mice following an oral administration of raw yeast extracts. Xia y cols. Journal of Medical Virology (2006) , fecha del volumen 2007, 79 (1) , 74-83; Deliver y systems and adjuvants for oral vaccines. Opinion on Drug Deliver y (2006) , 3 (6) , 747-762; Gastrointestinal absorption of heparin by lipidization or coadministration with penetration enhancers. Ross y cols. Current Drug Deliver y (2005) , 2 (3) , 277-287]; antígenos [Gastrointestinal absorption of heparin by lipidization or coadministration with penetration enhancers. Ross, Benjamin y cols. Current Drug Deliver y (2005) , 2 (3) , 277-28; Oral heparin: status review. Arbi y cols. Thrombosis Journal (2006) ] y anticuerpos, así como polisacáridos como heparinas no fraccionadas y heparinas de bajo peso molecular [Ximelagatran. Choudhur y y cols. Drugs of Today (2006) , 42 (1) , 3-19].

Dentro de las líneas de investigación desarrolladas con el fin de obtener vehículos diseñados para aumentar la biodisponibilidad sistémica después de la administración mucosal de numerosos compuestos activos que son tradicionalmente poco absorbibles, se incluyen las siguientes:

- Diseño de profármacos [Prodrug strategies to enhance the intestinal absorption of peptides. Gangwar y cols. Drug Discover y Today (1997) , 2 (4) , 148-155].

- Uso de inhibidores del metabolismo de enzimas [Pharmacokinetic enhancement of protease inhibitor therapy. King y cols. Clinical Pharmacokinetics (2004) , 43 (5) , 291-310].

- Desarrollo de promotores de absorción [patente EP1652836; patente IS-200602146].

- Desarrollo de dispositivos mucoadhesivos como sistemas bioadhesivos o parches intestinales [Oral deliver y of macromolecules using intestinal patches: applications for insulin deliver y . Journal of Controlled Release (2004) , 98 (1) , 37-45].

- Desarrollo de sistemas de partículas.

Los sistemas bioadhesivos son estructuras de tamaño relativamente grande que se adhieren a la mucosa intestinal después de su administración por vía oral, incrementando significativamente el tiempo de tránsito intestinal de la formulación. Análogamente, estos dispositivos evitan, en gran medida, la necesidad de que los compuestos activos se difundan a través del entorno luminal o incluso a través de la mucosa que reviste el epitelio de absorción.

Un ejemplo de estos sistemas es el desarrollo de parches bioadhesivos, desarrollados por primera vez para la absorción sistémica de compuestos activos en el intestino por Eaimtrakarn y cols. [Retention and transit of intestinal mucoadhesive films in the rat small intestine. Eaimtrakarn y cols. International Journal of Pharmaceutics (2001) , 224, 61-67] que consisten en un dispositivo de cuatro capas: (I) una película de revestimiento formada por un polímero insoluble en agua que protege los principios activos de las proteínas de la degradación luminal, (II) una superficie constituida por un polímero sensible al pH intestinal, (III) una película intermedia que lleva el compuesto activo y (IV) una película bioadhesiva colocada entre la película intermedia y los revestimientos superficiales diseñada para generar un alto gradiente de concentración entre el parche y los enterocitos intestinales.

Sin embargo, estos dispositivos se ven enormemente afectados por... [Seguir leyendo]

1. Una forma farmacéutica, que es un gránulo o pella, que tiene un tamaño de partícula de al menos 0, 1 mm, que comprende al menos un compuesto activo y una matriz polimérica, en la que:

a) el compuesto activo se selecciona del grupo que consiste en: insulinas, heparina no fraccionada, heparina de bajo peso molecular, heparinas de peso molecular ultrabajo y heparinoides; b) la matriz polimérica comprende al menos un polímero de naturaleza catiónica seleccionado del grupo que consiste en polímeros y copolímeros derivados de ácidos acrílico y metacrílico, colestiramina y polímeros naturales; yel compuesto activo no se acumula en la superficie de la forma farmacéutica, que puede obtenerse por un procedimiento de granulación, extrusión, revestimiento o una combinación de los mismos.

2. La forma farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la matriz polimérica comprende además al menos un polímero de naturaleza aniónica o neutra.

3. La forma farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en la que el compuesto activo es heparina de bajo peso molecular.

4. La forma farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 3, en la que al menos un polímero de naturaleza aniónica o neutra y al menos un polímero de naturaleza catiónica están presentes en una proporción de al menos el 10 % cada uno en relación con el peso de la matriz polimérica.

5. La forma farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, en la que el polímero de naturaleza aniónica o neutra en la matriz polimérica se selecciona del grupo que consiste en poliésteres, policaprolactonas, polímeros y copolímeros derivados de ácido acrílico, óxidos de polietileno, óxidos de polipropileno, copolímeros de óxidos de polietileno y de polipropileno, polianhídridos, poliamidas, poliuretanos, policarbonatos, poliacetales, poliortoésteres, policianoacrilatos, polidioxanonas, poli (a-hidroxiácidos) , poli (º-hidroxiácidos) , polifosfacenos, polímeros naturales; mezclas, copolímeros y terc-polímeros de los mismos.

6. La forma farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5, en la que entre los polímeros de naturaleza aniónica

o neutra, los poliésteres se seleccionan del grupo que consiste en polímeros de ácido láctico, polímeros de ácido glicólico, copolímeros de ácidos láctico y glicólico; la policaprolactona es poli-£-caprolactona; los polímeros derivados de ácido acrílico se seleccionan del grupo que consiste en polimetilmetacrilatos; y los polímeros naturales se seleccionan del grupo que consiste en derivados de celulosa formados por celulosa microcristalina, hidroxipropilmetilcelulosa y etilcelulosa; mezclas, copolímeros y terc-polímeros de los mismos.

7. La forma farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, en la que los polímeros de naturaleza aniónica y neutra en la matriz polimérica son biodegradables.

8. La forma farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, en la que la matriz polimérica comprende poliésteres y polímeros naturales biodegradables como polímeros de naturaleza aniónica o neutra y derivados del ácido metacrílico con grupos de amonio cuaternario como polímeros de naturaleza catiónica.

9. La forma farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, en la que la matriz polimérica comprende poli-£-caprolactona como un polímero de naturaleza aniónica o neutra y un polímero derivado de ácido metacrílico con grupos de amonio cuaternario como un polímero de naturaleza catiónica.

10. La forma farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9, en la que el polímero derivado de ácido metacrílico con grupos de amonio cuaternario es un copolímero de cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo.

11. La forma farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, en la que la matriz polimérica comprende un copolímero de polietileno y de óxido de polipropileno como polímero de naturaleza neutra y un polímero derivado de ácido metacrílico con grupos de amonio cuaternario como polímero de naturaleza catiónica.

12. La forma farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, que es un gránulo en el que la matriz polimérica forma una capa de revestimiento en o sobre el núcleo.

13. La forma farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, que contiene además una capa intermedia entre el núcleo y la capa de revestimiento.

14. La forma farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 13, en la que el núcleo comprende una semilla inerte y una capa de revestimiento que comprende el compuesto activo.

15. La forma farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 14, que comprende además una capa intermedia entre la semilla inerte y la capa que comprende el compuesto activo.

16. Un procedimiento para la preparación de una forma farmacéutica según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, que comprende las etapas de a) combinación de al menos un compuesto activo y al menos un polímero de naturaleza catiónica; y b) envío de la mezcla obtenida a una etapa de granulación o extrusión.

17. Un procedimiento para la preparación de una forma farmacéutica según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 que comprende las etapas de a) revestimiento de una semilla inerte con una composición que comprende al menos un compuesto activo para obtener un núcleo; y b) revestimiento del núcleo preparado en la etapa a) con una composición que comprende al menos un polímero de naturaleza catiónica.

18. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 17, que comprende además antes de la etapa b) el revestimiento de la semilla inerte revestido con el compuesto activo, con una composición para formar una capa de revestimiento intermedia.

19. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 18, en el que en la etapa b) se usa un procedimiento de pulverización.

20. Un procedimiento para la preparación de una forma farmacéutica según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, que comprende las etapas de a) mezclado de al menos un compuesto activo con al menos un polímero de naturaleza catiónica y b) extrusión de la mezcla homogeneizada.

21. Una formulación farmacéutica que comprende una forma farmacéutica según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para administración por vía oral.

22. Una forma farmacéutica de acuerdo según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para su uso como un medicamento.