Composición farmacéutica que comprende N-[3-cloro-4-[ (3-fluorofenil) metoxi]fenil]-6-[5[[[2- (metilsulfonil) etil] amino]metil]-2-furil]-4-quinazolinamina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma,

en la que una dosis unitaria de la composición contiene de 1.200 a 1.300 mg del ingrediente farmacéutico activo, calculado como base libre.

Composición farmacéutica que comprende Lapatinib.

Campo de la invención La presente invención se refiere a una composición farmacéutica, que comprende N-[3-cloro-4-[ (3-fluorofenil) metoxi] fenil]-6[5[[[2- (metilsulfonil) etil]amino]metil]-2-furil]-4-quinazolinamina como ingrediente farmacéutico activo, y a un procedimiento de preparación de dicha composición.

Antecedentes de la invención

El compuesto N-[3-cloro-4-[ (3-fluorofenil) metoxi]fenil]-6-[5[[[2- (metilsulfonil) etil]amino]metil]-2-furanil]-4-quinazolinamina (INN: Lapatinib) es un inhibidor de la tirosina quinasa, que inhibe, de manera dual, los receptores de factor de crecimiento ErbB1 (receptor de factor de crecimiento epidérmico, EGFR) y ErbB2 (HER2) . Lapatinib es un miembro de la clase 4anilinoquinazolina de inhibidores de quinasas, que se ha demostrado que se unen al sitio de unión del ATP de las proteínas quinasas y compiten con el sustrato de ATP. Esto bloquea la fosforilación y la activación del receptor, previniendo subsiguientes eventos de señalización aguas abajo.

Lapatinib, en combinación con Capecitabina, está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama avanzado o metastásico, cuyos tumores sobre-expresan ErbB2 (HER2) y que han recibido una terapia previa, que incluía trastuzumab.

Lapatinib y sus efectos farmacéuticos sobre trastornos, tales como cáncer, se describen en el documento WO 1999/035146. Además, los usos médicos de Lapatinib y sus sales son, entre otras cosas, conocidos a partir de los documentos WO 2005/120504, WO 2006/002422 y WO 2006/066267.

El documento WO 1999/035146 divulga un procedimiento de preparación de Lapatinib. Según este y otros procedimientos de fabricación conocidos, el Lapatinib se obtiene como un sólido. Una de las formas de Lapatinib es su sal de ditosilato cristalina, tal como se describe en el documento WO 2002/002552.

Las formulaciones farmacéuticas convencionales de Lapatinib, para su administración oral, se divulgan en el documento WO 2006/113649.

Típicamente, el Lapatinib es administrado a una dosis de 1.250 mg, una vez al día. Los comprimidos, que comprenden 250 mg de Lapatinib (como monohidrato de sal de ditosilato) , se comercializan bajo la marca Tyverb® (por Glaxo Smith Kline) . De esta manera, la dosis requerida está comprendida por 5 comprimidos Tyverb® que tienen que ser administrados, por vía oral, una vez al día. Esta situación es insatisfactoria e inconveniente para el paciente, especialmente debido a que los medicamentos de los pacientes de cáncer consisten, normalmente, en un régimen de múltiples medicamentos, que exige la administración de un gran número de comprimidos o cápsulas, cuando sea necesario, junto con una terapia intravenosa. Además, estos pacientes sufren, frecuentemente, de náuseas y lesiones de la mucosa oral. Por lo tanto, la aplicación de medicamentos, por vía oral, puede verse afectada por ataques de vómitos y problemas para tragar. De esta manera, sería conveniente facilitar la administración de la medicación diaria por parte de los pacientes de cáncer.

Por lo tanto, un objeto de la invención es proporcionar una forma de dosificación alternativa mejorada que sea conveniente administrar y que contiene la totalidad de la medicación diaria de Lapatinib en una dosis unitaria.

De esta manera, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende N-[3-cloro-4-[ (3fluorofenil) metoxi]fenil]-6-[5[[[2- (metilsulfonil) etil]amino]metil]-2-furil]-4-quinazolinamina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la que una dosis unitaria de la composición contiene de 1.200 a 1.300 mg del ingrediente farmacéutico activo, calculado como base libre.

Descripción de la invención

N-[3-cloro-4-[ (3-fluorofenil) metoxi]fenil]-6-[5[[[2- (metilsulfonil) etil]amino]metil]-2-furil]-4-quinazolinamina (INN: Lapatinib) tiene la estructura química siguiente:

El Lapatinib puede ser sintetizado fácilmente usando técnicas bien conocidas en la materia. Las síntesis de Lapatinib se divulgan, por ejemplo, en el documento WO 1999/035146.

Las formas de sal de ditosilato de Lapatinib, así como los procedimientos para su fabricación, se divulgan en el documento WO 2002/002552.

La expresión "ingrediente farmacéutico activo" (IFA) se refiere a Lapatinib y a sus sales farmacéuticamente aceptables. El IFA puede estar presente en cualquier forma polimórfica, incluyendo solvatos e hidratos. La forma ditosilato de Lapatinib monohidrato es especialmente preferente.

El ingrediente farmacéutico activo puede estar presente en la composición farmacéutica en una cantidad del 10 al 70% en peso, en base al peso total de la composición.

Se consiguen propiedades ventajosas con respecto a la solubilidad, homogeneidad, estabilidad, fluidez, compresibilidad y la prevención de las tendencias de segregación si el ingrediente farmacéutico activo usado en la preparación de la composición farmacéutica de la presente invención tiene un tamaño medio de partícula de 1 a 30 μm, preferentemente de 1 a 20 μm, más preferentemente de 1 a 15 μm. En una realización, el ingrediente farmacéutico activo tiene un área superficial específica de 5 a 10 m2/g. Esta última se mide según el procedimiento de adsorción de gases (procedimiento BET) , y la distribución de tamaños de partícula se determina mediante una dispersión láser realizada en el IFA dispersado en un medio de suspensión. El intervalo de tamaños de partícula anterior y/o el intervalo de áreas superficiales específicas anterior son también ventajosos con respecto a una rápida disolución de una composición farmacéutica que contiene una alta carga de fármaco superior al 60% en peso.

Debido a que el ingrediente farmacéutico activo, tal como se obtiene del procedimiento de fabricación, puede presentar variaciones en su tamaño de partícula, podría tener que ser molido o triturado para obtener el tamaño medio de partícula deseado. Los presentes inventores han encontrado problemas con la trituración de ditosilato de Lapatinib monohidrato, debido a su forma de aguja alargada. Se encontró que estos problemas pueden ser superados, por ejemplo, mediante la adición de uno o más excipientes al procedimiento de molido o de trituración.

Una densidad aparente de la composición farmacéutica en el intervalo del 0, 3 al 0, 9 g/ml, preferentemente del 0, 4 al 0, 8 g/ml, es ventajosa.

Preferentemente, la composición farmacéutica de la invención tiene un índice de Hausner en el intervalo de 1, 05 a 1, 65, más preferentemente, de 1, 1 a 1, 5. El índice de Hausner es la relación entre la densidad aparente y la densidad compactada.

La composición farmacéutica de la presente invención puede comprender además uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como cargas, agentes aglutinantes, lubricantes, potenciadores de flujo, agentes antiadherentes, agentes de desintegración, agentes efervescentes, agente potenciador de viscosidad y solubilizantes. Como excipientes farmacéuticamente aceptables, pueden usarse excipientes convencionales conocidos por las personas con conocimientos en la materia. Véase, por ejemplo "Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete", editado por HP Fiedler, 4 ª Edición, Editorial Cantor, Aulendorf y ediciones anteriores, y "Handbook of Pharmaceutical Excipients", Tercera Edición, editado por Arthur H. Kibbe, American Pharmaceutical Association, Washington, EE.UU., y Farmaceutical Press, Londres.

Los ejemplos preferentes de cargas son lactosa, manitol, sorbitol o celulosa microcristalina. La carga está presente, de manera adecuada, en una cantidad del 0 al 80% en peso, preferentemente del 10 al 50% en peso del peso total de la composición.

El agente aglutinante puede ser, por ejemplo, celulosa microcristalina (MCC) o hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) . Preferentemente, el agente aglutinante está presente en una cantidad del 1 al 25% en peso, más preferentemente, del 5 al 15% en peso del peso total de la composición.

El lubricante puede ser, por ejemplo, un estearato (por ejemplo, estearato de zinc, estearato de metal alcalino térreo o estearil fumarato sódico) , talco, politetrafluoroetileno, benzoato de sodio, polietilenglicol 8000, oleato de sodio, ácido succínico, ácido adípico o ácido fumárico. El lubricante está presente, de manera adecuada, en una cantidad del 0, 1 al 2% en peso,... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica que comprende N-[3-cloro-4-[ (3-fluorofenil) metoxi]fenil]-6-[5[[[2- (metilsulfonil) etil] amino]metil]-2-furil]-4-quinazolinamina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la que una dosis unitaria de la composición contiene de 1.200 a 1.300 mg del ingrediente farmacéutico activo, calculado como base libre.

5 2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el ingrediente farmacéutico activo es la sal de ditosilato de N-[3-cloro-4-